Psychopharmacologie: Bases et Systèmes

Neurobiologie du Comportement : Psychopharmacologie

La psychopharmacologie est une discipline carrefour qui étudie les mécanismes par lesquels les substances chimiques modifient le fonctionnement cérébral, et par conséquent, les états mentaux et les comportements. Ces substances, appelées psychotropes, sont au cœur des neurosciences, des sciences du comportement et de la pharmacologie. Pour appréhender leur action, il est essentiel de comprendre les bases de la pharmacologie générale, puis celles des systèmes de neurotransmission.

Partie I : Bases en Pharmacologie

La pharmacologie est l'étude des interactions entre les substances biologiquement actives et les organismes vivants. Un médicament, selon le code de la Santé publique, est toute substance ou composition ayant des propriétés curatives ou préventives, ou pouvant modifier des fonctions physiologiques. On distingue l'effet pharmacologique, immédiat et cellulaire (ex: diminution de l'agrégation plaquettaire), de l'effet thérapeutique, observé à plus grande échelle et après un certain temps (ex: prévention des thromboses). La compréhension de l'action d'un médicament repose sur deux branches principales : la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.

I. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique décrit le devenir du médicament dans l'organisme.

I.1. L'Absorption

L'absorption est le processus par lequel une substance passe de son site d'administration à la circulation générale. Il existe plusieurs voies d'administration :

• Voies directes : comme la voie intraveineuse, qui est rapide et ne nécessite pas d'absorption, mais est plus contraignante.
• Voies nécessitant une absorption :
  • Voie orale : L'absorption se fait principalement par les muqueuses digestives (intestin grêle), subissant un "premier passage hépatique" via la veine porte. Le foie dégrade partiellement le médicament avant sa distribution. Certains médicaments sensibles à cette dégradation ne peuvent être administrés par cette voie. L'absorption sublinguale évite ce premier passage.
  • Voie transdermique : Le médicament traverse la peau.
  • Voies parentérales (non-intraveineuses) :
    • Sous-cutanée
    • Intramusculaire
    • Intrapéritonéale : Utilisée chez le rongeur, rapide grâce à une riche vascularisation, mais implique aussi un premier passage hépatique.

Le choix de la posologie et de la voie dépend de la résistance du médicament à la dégradation et des objectifs thérapeutiques (rapidité d'action, limitation des effets secondaires).

I.2. Du Sang aux Cibles

Une fois dans le sang, le médicament est distribué dans tout l'organisme.

I.2.1. Répartition

La distribution est influencée par :

• La capacité du médicament à franchir les membranes plasmiques.
• La liaison aux protéines plasmatiques : Seule la forme libre du médicament peut quitter les capillaires sanguins pour atteindre les tissus. Une forte liaison aux protéines prolonge l'action mais réduit la quantité disponible à un instant T.
• Le débit sanguin local : Les organes mieux irrigués (ex: cœur) reçoivent plus de médicament que les tissus moins irrigués (ex: tissu adipeux).
• Les barrières biologiques : comme la barrière hématoencéphalique (BHE), qui restreint l'accès de nombreuses molécules au cerveau. Sa prise en compte est cruciale pour les médicaments ciblant le SNC.
• Le phénomène de redistribution : Le médicament peut retourner dans le sang à partir d'un tissu où sa concentration est devenue plus élevée, impactant la distribution générale.
• Le stockage tissulaire : Certains tissus (ex: adipeux) peuvent stocker temporairement le médicament, qui sera ensuite remis en circulation par redistribution.

Ces facteurs expliquent pourquoi les effets d'une même dose peuvent varier selon les individus.

I.2.2. Biotransformations (Métabolisme)

La biotransformation est la transformation d'un médicament par des réactions enzymatiques en un ou plusieurs métabolites, qui peuvent être actifs ou inactifs.

• L'organe principal de métabolisation est le foie, notamment via le premier passage hépatique.
• Les métabolites actifs peuvent avoir des effets secondaires importants.
• Les biotransformations peuvent atténuer les effets pharmacologiques ou faciliter l'élimination.
• Les "prodrogues" sont des molécules inactives qui nécessitent une biotransformation pour devenir actives.
• Les études pharmacocinétiques évaluent la présence, la localisation et la quantité du médicament et de ses métabolites.

I.2.3. Élimination

L'élimination peut se faire sous forme inchangée ou après biotransformation (les métabolites étant souvent plus faciles à éliminer).

• Voie principale : rénale (urine).
• Autres voies : excrétion hépatique (fèces), respiratoire, salivaire, sudoripare.

II. Pharmacodynamie

La pharmacodynamie étudie ce que le médicament fait à l'organisme. Sa caractérisation comprend trois phases : l'étude de l'affinité pour son site d'action (liaison ligand-récepteur), l'étude qualitative et quantitative de l'effet pharmacologique (courbe dose-réponse), et l'étude de la sélectivité.

II.1. Liaison Ligand-Récepteur

Un récepteur est une protéine avec un site de fixation spécifique pour un ligand (molécule). Un médicament agissant sur un récepteur est donc un ligand.

II.1.1. Différents types de récepteurs

Les récepteurs peuvent être :

• Membranaires : situés sur la membrane cellulaire, avec un site de fixation extracellulaire.
  • Récepteurs ionotropes : Canaux ioniques dont l'ouverture est directe et rapide après fixation du ligand. Ils régulent le flux d'ions, créant des PPSE ou PPSI.
  • Récepteurs métabotropes (couplés aux protéines G) : La fixation du ligand active une protéine G, déclenchant une cascade de réactions métaboliques intracellulaires. Cette activation peut entraîner :
    • L'ouverture d'un canal ionique voisin.
    • La modification de l'activité d'une enzyme produisant un "second messager" qui, à son tour, ouvre des canaux ioniques ou modifie d'autres fonctions cellulaires. Ce mécanisme est plus lent mais amplifié.
  • Récepteurs enzymes : Possèdent un site de réception et un site catalytique. La liaison du ligand active la fonction enzymatique.
• Intracellulaires : situés dans le cytoplasme ou le noyau. Ils modulent l'expression génique après liaison à un ligand.

II.1.2. Caractéristiques de la liaison ligand-récepteur

La liaison est :

• Spécifique : reconnaissance mutuelle entre ligand et récepteur.
• Saturable : le nombre de récepteurs est fini, donc la liaison atteint une limite maximale (Bmax).
• Réversible : le ligand peut se lier et se détacher.

Ces caractéristiques sont modélisées par la loi d'action de masse : , avec des constantes de vitesse d'association () et de dissociation (). La constante de dissociation à l'équilibre, , correspond à la concentration de ligand nécessaire pour occuper 50% des récepteurs. Une petite indique une meilleure affinité.

II.1.3. Approche expérimentale : technique de liaison

Permet de vérifier si un ligand se lie à un récepteur spécifique, souvent avec des ligands radioactifs.

• Méthode de saturation : Détermine et d'un ligand radioactif (). Elle mesure la liaison totale (spécifique + non spécifique) et la liaison non spécifique (en présence d'un ligand froid non radioactif saturant les récepteurs), puis calcule la liaison spécifique par soustraction.
• Méthode de déplacement : Compare les affinités de différents ligands pour le même récepteur. Un ligand de référence radioactif () est saturé sur la préparation membranaire. L'ajout d'un ligand étudié (L, non radioactif) induit une compétition, et la diminution de la liaison de est mesurée. La CI₅₀ (concentration inhibitrice 50) est la concentration de ligand étudié qui inhibe 50% de la liaison de . Une CI₅₀ faible indique une forte affinité. Ces méthodes sont cruciales pour la prédiction du profil pharmacologique des médicaments.

II.2. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse

La courbe dose-réponse mesure l'effet pharmacologique en fonction de la concentration croissante d'une substance. Elle permet de caractériser la nature du ligand (agoniste, antagoniste, inverse).

• Dose seuil : concentration à partir de laquelle un effet significatif est observé.
• Dose maximale : concentration pour laquelle l'effet maximal est atteint.
• DE₅₀ (Dose Efficace 50) : dose nécessaire pour obtenir 50% de l'effet maximal.

II.2.1. Ligand agoniste

Un agoniste se lie au récepteur et provoque un effet comparable à celui du ligand endogène. Il est caractérisé par :

• Efficacité () : l'effet maximal produit.
  • Agoniste entier : , même efficacité que le ligand endogène.
  • Agoniste partiel : , efficacité moindre.
• Puissance () : plus la est petite, plus la puissance est grande. Un agoniste partiel peut agir comme agoniste en l'absence de ligand endogène, ou comme antagoniste en présence de fortes concentrations de ligand endogène, en diminuant l'efficacité globale.

II.2.2. Ligand antagoniste

Un antagoniste se lie à un récepteur sans provoquer d'effet, mais bloque l'effet de l'agoniste.

• Antagoniste compétitif : Se lie sur le même site de fixation que l'agoniste. La compétition dépend de l'affinité et de la concentration. Il augmente la de l'agoniste (diminue sa puissance) mais l'effet maximal () peut toujours être atteint en augmentant la dose d'agoniste (antagonisme surmontable).
• Antagoniste non-compétitif : Se lie sur un site allostérique (différent de celui de l'agoniste) du récepteur. Il diminue l'efficacité () de l'agoniste, indépendamment de la concentration d'agoniste (antagonisme insurmontable).

II.2.3. Ligand inverse

Un agoniste inverse s'oppose aux effets d'un agoniste ET provoque une réponse inverse à celle de l'agoniste (ex: diminue l'ouverture d'un canal si l'agoniste l'augmente). Il a une activité intrinsèque même en l'absence de ligand endogène. Il est important de distinguer les données des études de liaison (qui donnent et ) et celles des courbes dose-réponse (qui donnent et ). L'idée que = est dépassée ; l'effet maximal peut être atteint avant l'occupation maximale des récepteurs.

II.3. Sélectivité d'un ligand

La spécificité absolue n'existe pas. La sélectivité mesure la préférence d'un ligand pour un récepteur ou un effet donné.

• Sélectivité de liaison : Pour un récepteur R1 par rapport à R2, . On considère sélectif si (affinité pour R1 est 100 fois supérieure).
• Sélectivité d'effet : Pour un effet E1 par rapport à E2, . On considère sélectif si (puissance pour E1 est 100 fois supérieure). C'est crucial pour séparer les effets thérapeutiques des effets secondaires.

II.4. Variabilité de la réponse pharmacodynamique

La réponse n'est pas universelle et varie entre et au sein des individus, en raison de facteurs génétiques et environnementaux.

• État physiologique ou pathologique : Âge, maladies, grossesse peuvent modifier la quantité de ligand endogène ou le nombre de récepteurs.
• Sensibilité réceptorielle : Différences génétiques (polymorphismes des gènes des récepteurs) ou environnementales (exposition à d'autres substances) peuvent modifier la sensibilité des récepteurs.
• Interaction médicamenteuse : Un médicament peut modifier l'effet d'un autre via des interactions pharmacocinétiques (compétition pour le même site ou dégradation) ou pharmacodynamiques (l'un modifie l'effet de l'autre). L'effet peut être une synergie (potentialisation des effets, non additifs), par exemple entre benzodiazépines et alcool.
• Effet propre des médicaments :
  • Tolérance : Diminution de l'effet avec l'administration répétée. Causes : désensibilisation des récepteurs (down-regulation, découplage récepteur-système effecteur). Peut mener à une dépendance.
  • Sensibilisation : Augmentation de l'effet avec l'administration répétée. Cause : up-regulation des récepteurs (augmentation du nombre de récepteurs).

Partie II : De la Naissance à la Mort d'un Médicament

Le développement d'un médicament est un processus long et réglementé, encadré par des consensus mondiaux (OMS).

I. Naissance d'un Médicament : R&D

I.1. Recherche

La phase de recherche identifie les substances candidates à devenir des médicaments, souvent via des criblages de nombreuses molécules.

• Recherche fondamentale : Compréhension des mécanismes biologiques (souvent publique).
• Recherche appliquée : Développement d'un médicament ou outil thérapeutique (souvent privée, mais partenariats public-privé fréquents).

I.2. Développement

Le développement transforme la substance candidate en médicament, ce qui peut prendre une dizaine d'années.

I.2.1. Développement préclinique

Effectué sur des animaux, comprend :

• Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur au moins deux espèces animales.
• Toxicologie :
  • Toxicité aiguë : Dose unique. Détermine :
    • DL₅₀ (Dose Létale 50) : dose tuant 50% des individus. L'index thérapeutique () est crucial.
    • Dose maximale tolérée.
    • Dose maximale sans effet toxique.
  • Toxicité subaiguë ou chronique : Administration prolongée. Détermine :
    • Dose NOEL (No Observed Effect Level) : dose maximale sans effet toxique.
    • Nature et site des effets toxiques.
• Mutagenèse : Impact sur le matériel génétique.
• Cancérogenèse : Apparition de tumeurs.
• Fonctions de reproduction : Impact sur la fertilité, tératogenèse (malformations fœtales), pathologies du fœtus ou de l'accouchement.
• Évaluation du risque environnemental : Conséquences de l'excrétion du médicament et de ses métabolites dans l'environnement (depuis 2006, EMA).

Ces études compilent un dossier pharmaco-toxicologique pour l'AMM.

I.2.2. Développement clinique

Réalisé chez l'homme, nécessite l'avis favorable d'un Comité de Protection des Personnes (CPP) et l'autorisation de l'Agence Nationale de Sureté du Médicament et des produits de santé (ANSM).

• Phase 1 : Premières administrations à l'homme (volontaires sains). Évalue la pharmacocinétique, la toxicité et la dose maximale tolérée.
• Phase 2 : Volontaires malades (nombre restreint). Évalue les effets pharmacodynamiques (tolérance, efficacité) et la posologie clinique.
• Phase 3 : Volontaires malades (grand nombre, études multicentriques). Évalue l'efficacité thérapeutique en double aveugle contre placebo ou référence.
• Phase 4 : Après commercialisation (pharmacovigilance).

II. Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

L'AMM est obligatoire et délivrée pour 5 ans, renouvelable. Elle peut être modifiée, suspendue ou supprimée. Les critères incluent la qualité pharmaceutique, l'efficacité et la sécurité (rapport bénéfice/risque). Les agences responsables sont l'ANSM (nationale) et l'EMA (européenne). Il existe différentes procédures d'AMM (centralisée, reconnaissance mutuelle, décentralisée, nationale). Un refus peut survenir si le rapport bénéfice/risque est défavorable, l'effet thérapeutique non démontré, ou en cas de défaut de composition ou non-conformité réglementaire. Les génériques ont la même substance active mais des excipients différents.

III. Mort du Médicament

La disparition d'un médicament peut être due à :

• Obsolescence scientifique : développement d'un nouveau traitement plus efficace.
• Pharmacovigilance : découverte de nouveaux effets indésirables rendant le rapport bénéfice/risque défavorable.
• Raisons économiques.

Partie III : Systèmes de Neurotransmission

Les psychotropes agissent en modifiant une ou plusieurs étapes des systèmes de neurotransmission.

I. Rappels

I.1. Les différentes cellules du système nerveux central

• Neurones : Transmettent les messages nerveux. Constitués d'un soma (corps cellulaire avec dendrites réceptrices), un axone (prolongement transmettant le message) et des terminaisons axonales. La synapse est le point de contact entre deux neurones.
• Cellules gliales :
  • Astrocytes : Soutien mécanique et nutritif, équilibre du milieu extracellulaire, élimination des débris.
  • Microglie : Cellules immunitaires (macrophages du cerveau).
  • Oligodendrocytes : Forment la gaine de myéline autour des axones, accélérant la conduction nerveuse.

I.2. Le message nerveux

Le neurone intègre les messages reçus via les dendrites (potentiels post-synaptiques, PPS : excitateurs PPSE ou inhibiteurs PPSI). Si la sommation spatiale et temporelle des PPS dépasse un seuil, un potentiel d'action (PA) est généré et se propage le long de l'axone. Les synapses peuvent être électriques (rares, transmission directe) ou chimiques (les plus courantes, transmission via neurotransmetteurs).

I.3. La synapse chimique

• Le PA arrive à la terminaison axonale, activant les canaux voltage-dépendants.
• L'entrée de provoque la fusion des vésicules contenant les neurotransmetteurs avec la membrane présynaptique (exocytose), libérant les neurotransmetteurs dans la fente synaptique.
• Les neurotransmetteurs se lient aux récepteurs postsynaptiques (ionotropes ou métabotropes), déclenchant un PPSE ou un PPSI.
• Pour une transmission précise, les neurotransmetteurs sont rapidement éliminés de la fente synaptique :
  • Recaptage : Par des transporteurs sur le neurone présynaptique, puis dégradation enzymatique et recyclage.
  • Dégradation enzymatique : Par des enzymes spécifiques dans la fente synaptique.
• Des récepteurs présynaptiques (autorécepteurs et hétérorécepteurs) modulent la libération des neurotransmetteurs.

I.4. Les neuromédiateurs

Le terme de neuromédiateur inclut :

• Neurotransmetteurs : Transmettent une information et produisent un effet direct sur l'élément postsynaptique.
• Neuromodulateurs : Ne transmettent pas d'information seuls, mais modifient l'effet des neurotransmetteurs. Leur libération est conditionnée par le PA reçu.

Un neurone peut synthétiser plusieurs neuromédiateurs. Caractéristiques d'un neuromédiateur : synthétisé par le neurone présynaptique, stocké en vésicules, libéré par exocytose, se fixe sur des récepteurs postsynaptiques spécifiques, et est inactivé (dégradé ou recapté).

II. Les Principaux Systèmes de Neurotransmission

II.1. Les neuromédiateurs peptidiques (Neuropeptides)

Ce sont des protéines synthétisées dans le corps cellulaire et acheminées aux terminaisons. Exemple : Opioïdes endogènes (endorphines, enképhalines, dynorphines) qui agissent sur les récepteurs mu (), kappa () et delta (). Impliqués dans la douleur, le stress et les émotions. Éliminés par dégradation enzymatique (peptidases).

II.2. Les neuromédiateurs non peptidiques

II.2.1. Les acides aminés

II.2.1.1. Le Glutamate

Le glutamate est le neuromédiateur excitateur majoritaire du SNC.

• Synthèse et Recyclage : La glutamine est transformée en glutamate par la glutaminase. Le glutamate est ensuite conditionné en vésicules. Après libération, une partie est recaptée par le neurone présynaptique et dégradée en glutamine, l'autre partie est captée par les astrocytes (via le transporteur glial), transformée en glutamine, puis rendue au neurone présynaptique (boucle astrocytaire).
• Récepteurs : Leur activation provoque un PPSE.
  • Ionotropes : NMDA (perméables aux , ), AMPA (perméables aux , ) et Kainate (perméables aux , ). Les récepteurs NMDA sont particuliers : ils sont bloqués par le à potentiel membranaire de repos et ne s'ouvrent qu'après une première dépolarisation (souvent par des récepteurs AMPA).
  • Métabotropes : 8 familles (mGluR1 à mGluR8), couplés aux protéines G.
• Localisation : Neurones glutamatergiques sont largement distribués (cortex, projections thalamo-corticales). La détection de la glutaminase ou des transporteurs vésiculaires permet de les cibler.
• Neurotoxicité : Un excès de glutamate est neurotoxique, entraînant la mort cellulaire par apoptose (excès de intracellulaire). Exemples : crises d'épilepsie, accidents cérébro-vasculaires (mort primaire par ischémie, mort secondaire par libération de glutamate), traumatismes crâniens. L'hypothèse glutamatergique est évoquée dans la schizophrénie.

II.2.1.2. Le GABA

L'acide -aminobutyrique, ou GABA, est le neuromédiateur inhibiteur majoritaire du SNC.

• Synthèse et Recyclage : La glutamine est transformée en glutamate par la glutaminase, puis en GABA par l'enzyme GAD (glutamic acid decarboxylase). Le GABA est libéré, puis recapté par le neurone présynaptique ou par les astrocytes. Dans l'astrocyte, une partie est dégradée, l'autre conservée. La glutamine recyclée est renvoyée au neurone présynaptique.
• Récepteurs : Leur activation provoque une hyperpolarisation (PPSI).
  • Ionotropes : et . Canaux perméables aux ions chlorure (). Le récepteur possède de multiples sites allostériques pour l'alcool, les barbituriques, les benzodiazépines (modulateurs allostériques positifs) et la picrotoxine (antagoniste non-compétitif).
  • Métabotropes : .
• Localisation : Abondant dans les interneurones locaux. Voies de projection importantes : striato-pallido-thalamique, striato-nigro-thalamique, striato-nigro-tectale.
• Implications cliniques : Dysfonctionnements GABAergiques sont liés à l'épilepsie (suractivation neuronale), à l'anxiété généralisée (les anxiolytiques augmentent la transmission GABAergique) et à la Chorée de Huntington (dégénérescence des neurones GABAergiques striato-nigraux).

II.2.2. L'Acétylcholine (ACh)

Premier neurotransmetteur découvert, l'acétylcholine (ACh) est synthétisée à partir de choline et d'acétylcoenzyme A par la choline acétyltransférase (ChAT).

• Synthèse, Libération et Élimination : L'ACh est synthétisée dans le cytosol, stockée en vésicules, libérée par exocytose. Dans la fente synaptique, elle est rapidement dégradée par l'acétylcholinestérase (AChE) en choline, qui est recaptée par le neurone présynaptique.
• Récepteurs :
  • Ionotropes : Nicotiniques, perméables aux et (dépolarisants). Agoniste exogène : nicotine.
  • Métabotropes : Muscariniques (M1-M5). Agoniste exogène : muscarine. Certains sont inhibiteurs (M2, M4), d'autres excitateurs (M1, M3, M5).
• Localisation : Interneurones locaux et neurones de projection. Classification de Mesulam (Ch1-Ch8). Des voies importantes sont la voie septo-hippocampique (Ch1, Ch2) et celle du noyau basal de Meynert (Ch4) vers le cortex. Impliquée dans la régulation veille/sommeil (Ch5, Ch6).
• Implications cliniques : La maladie d'Alzheimer est associée à une dégradation cognitive corrélée à l'atteinte de l'innervation cholinergique du cortex et de l'hippocampe. Les traitements visent à augmenter la transmission cholinergique en inhibant l'AChE.

II.2.3. Les Monoamines

Les monoamines sont des neuromédiateurs dérivés d'acides aminés (essentiels ou non).

II.2.3.1. Les Indolamines : Sérotonine (5-HT)

La sérotonine (5-HT, 5-hydroxytryptamine) est une indolamine.

• Synthèse, Libération et Élimination : Le tryptophane (acide aminé essentiel) est transformé en 5-hydroxytryptophane, puis en sérotonine. Elle est acheminée en vésicules via un transporteur vésiculaire commun, libérée par exocytose. Le recaptage se fait par le transporteur neuronal de la sérotonine. Elle est dégradée par la (monoamine oxydase A) et l'aldéhyde déshydrogénase en 5-HIAA (5-hydroxyindole acétique), un métabolite servant de marqueur.
• Récepteurs : 14 types différents, un seul ionotrope (5-), les autres métabotropes. Leur distribution variée implique des effets complexes de la sérotonine.
• Localisation : Système diffus originant des noyaux du Raphé, projetant à l'ensemble de l'encéphale.
• Implications cliniques : L'hypothèse sérotoninergique de la dépression est importante, car tous les antidépresseurs agissent sur ce système. Le délai d'action suggère une action indirecte sur la plasticité cérébrale.

II.2.3.2. Les Catécholamines : Dopamine (DA) et Noradrénaline (NA)

La dopamine (DA) et la noradrénaline (NA) sont des catécholamines dérivées de la tyrosine. La dopamine est un précurseur de la noradrénaline.

• Synthèse : Tyrosine L-DOPA Dopamine Noradrénaline. Un neurone dopaminergique s'arrête à la dopamine, un neurone noradrénergique la synthétise jusqu'à la noradrénaline.
• Libération et Élimination : Acheminées en vésicules via un transporteur vésiculaire commun. Libérées par exocytose. Élimination par dégradation via COMT (catéchol-O-méthyltransférase) ou recaptage via transporteurs neuronaux spécifiques. La dopamine est dégradée par la , la noradrénaline par la .
• Récepteurs : Tous métabotropes.
  • Dopamine : D1 à D5 (D2 est particulièrement étudié).
  • Noradrénaline : Alpha (, 6 sous-classes) et Bêta (, 3 sous-classes, ciblées par les bêta-bloquants).
• Localisation :
  • Dopaminergiques :
    • Voie nigro-striée : De la substance noire vers le striatum (mouvement).
    • Voie mésocorticolimbique : De l'aire tegmentale ventrale (ATV) vers le système limbique (voie mésolimbique, récompense) et le cortex frontal (voie mésocorticale, cognition).
  • Noradrénergiques : Système diffus à partir du locus coeruleus (tronc cérébral), projetant à tout l'encéphale.
• Implications cliniques :
  • Dopamine : La maladie de Parkinson est liée à la dégénérescence des neurones nigro-striataux (traitement par L-DOPA). L'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie. La voie mésolimbique est impliquée dans la dépendance et l'addiction (système de récompense).
  • Noradrénaline : L'hypothèse noradrénergique de la dépression.

Tableau récapitulatif des neuromédiateurs non peptidiques :

NT	Synthèse	Récepteurs	Élimination de la fente synaptique	Localisation	Implication dans des pathologies
Glutamate (excitateur)	Glutamine Glutamate	Ionotropes: NMDA, AMPA, Kainate Métabotropes: mGluR1-8	Recaptage neuronal et glial (astrocyte)	Projections efférentes et intrinsèques du cortex, thalamo-corticales	Neurotoxicité (épilepsie, AVC, traumatisme crânien), Schizophrénie (hypothèse glutamatergique)
GABA (inhibiteur)	Glutamine Glutamate GABA	Ionotropes: (, sites allostériques), Métabotropes:	Recaptage neuronal et glial (astrocyte)	Interneurones, voies de projection striato-pallido-thalamique, striato-nigro-thalamique, striato-nigro-tectale	Épilepsie, anxiété généralisée, Chorée de Huntington
Acétylcholine	Choline + Acétylcoenzyme A ACh	Ionotropes: Nicotiniques (, ) Métabotropes: Muscariniques (M1-M5)	Dégradation par AChE (recaptage de la choline)	Interneurones, projections de Mesulam (septum médian, noyau basal de Meynert, tronc cérébral)	Maladie d'Alzheimer
Sérotonine (5-HT)	Tryptophane 5-HTP 5-HT	Ionotropes: 5- Métabotropes: 13 autres types	Recaptage neuronal (dégradation par en 5-HIAA)	Noyaux du Raphé, projections diffuses à l'encéphale	Dépression (hypothèse sérotoninergique)
Dopamine	Tyrosine L-DOPA DA	Métabotropes: D1-D5	Dégradation par COMT ou , recaptage neuronal	Voie nigro-striée, voie mésocorticolimbique	Maladie de Parkinson, Schizophrénie (hypothèse dopaminergique), Addiction
Noradrénaline	Tyrosine L-DOPA DA NA	Métabotropes: (6 s/classes), (3 s/classes)	Dégradation par COMT ou , recaptage neuronal	Locus coeruleus, projections diffuses à l'encéphale	Dépression (hypothèse noradrénergique)

Partie IV : Classification et Mécanismes d'Action des Psychotropes

Les psychotropes agissent sur différentes étapes des systèmes de neurotransmission.

I. Nomenclature

La classification de Delay (1957) repose sur l'effet du psychotrope sur le tonus psychologique (vigilance et humeur). Il s'agit d'une classification par effet, et non par substance (une substance peut appartenir à plusieurs classes).

Sens : Effet sur :	Diminution -lépique	Augmentation -analeptique	Perturbation -dyslépique
Le niveau de vigilance Noo-	Nooleptique (Hypnotiques, sédatifs, anxiolytiques (BZD), tranquillisants)	Nooanaleptique (Psychostimulants (amphétamine, MDMA, cocaïne, caféine))	Noodyslépique
L'état de l'humeur Thymo-	Thymoleptique (Neuroleptiques = antipsychotiques)	Thymoanaleptique (Antidépresseurs)	Thymodyslépique

Les psycholeptiques regroupent les nooleptiques et thymoleptiques. Les psychoanaleptiques regroupent les nooanaleptiques et thymoanaleptiques. D'autres catégories existent :

• Psychodysleptiques : Hallucinogènes (LSD, cannabis, ecstasy), euphorisants (morphine, héroïne, cocaïne), enivrants (alcool, éther).
• Thymorégulateurs : Régulateurs de l'humeur, comme les sels de lithium pour les troubles bipolaires.

II. Modes d'action

Le mode d'action d'un psychotrope correspond aux mécanismes neurobiologiques expliquant ses effets cliniques.

II.1. Les Psycholeptiques

II.1.1. Les Anxiolytiques

De nombreuses substances ont un effet anxiolytique.

• Benzodiazépines (BZD) : Modulateurs allostériques positifs des récepteurs . Elles augmentent la transmission GABAergique.
  • Effets dépendants de la dose : Anxiolytique (faible dose), anticonvulsivant (dose plus élevée), sédatif (au-delà de 60% d'occupation), coma/mort (très forte dose).
  • Interactions : Potentialisation des effets sédatifs avec l'alcool et les barbituriques.
  • Effets secondaires : Dépendance, symptômes de sevrage, amnésie antérograde.
• L'anxiété généralisée est liée à une suractivation de l'amygdale. Les anxiolytiques augmentent l'inhibition GABAergique pour calmer cette suractivation.

II.1.2. Les Neuroleptiques (Antipsychotiques)

Thymoleptiques diminuant l'état d'humeur.

• Neuroleptiques classiques : Antagonistes D2, bloquent la transmission dopaminergique dans toutes les voies.
  • Traitement de la schizophrénie :
    • Symptômes positifs (hyperactivité mésolimbique) : Diminution par blocage D2.
    • Symptômes négatifs (hypoactivité mésocorticale) : Aggravation due au blocage D2.
    • Symptômes extrapyramidaux (SEP) : Apparition de troubles moteurs (parkinsonisme iatrogène) dus au blocage D2 dans la voie nigro-striée.
• Neuroleptiques atypiques : Répondent aux problèmes des classiques. Ils ont un double antagonisme : antagonistes D2 et antagonistes 5-.
  • Le récepteur 5- est un hétérorécepteur sérotoninergique sur les neurones dopaminergiques qui inhibe la libération de dopamine.
  • L'antagonisme 5- lève cette inhibition, augmentant la dopamine dans certaines voies.
  • Effets :
    • Voie mésocorticale (symptômes négatifs) : L'augmentation de dopamine par l'antagonisme 5- réduit l'hypoactivité, diminuant les symptômes négatifs.
    • Voie mésolimbique (symptômes positifs) : Le blocage D2 l'emporte, diminuant les symptômes positifs.
    • Voie nigro-striée (SEP) : L'antagonisme 5- réduit l'occupation des récepteurs D2 ( au lieu de ), évitant les SEP.
  • Les agonistes D2 partiels sont une alternative prometteuse, agissant comme un juste milieu entre l'agoniste entier (schizophrénie) et l'antagoniste (effets secondaires).

II.2. Les Psychoanaleptiques

II.2.1. Les Psychostimulants

Nooanaleptiques, augmentent la vigilance. Activateurs des systèmes monoaminergiques (surtout dopaminergique).

• Amphétamines : Bloquent le recaptage des monoamines (DA, NA, 5-HT) et augmentent leur libération. Elles agissent sur les transporteurs neuronaux et vésiculaires, entraînant une inversion du sens de transporteur. Utilisées parfois pour le TDAH.
• Ecstasy (MDMA) : Dérivé des amphétamines, bloque le recaptage de la sérotonine.
• Méthylphénidate (Ritaline®) : Bloque le recaptage de la dopamine et de la noradrénaline via les transporteurs neuronaux. Prescrit pour le TDAH.
• Cocaïne : Bloque le recaptage de DA, NA et 5-HT via les transporteurs neuronaux.
• Nicotine : Agoniste des récepteurs nicotiniques (cholinergiques). Augmente indirectement la libération de dopamine via hétérorécepteurs.
• Méthylxanthines (ex: caféine) : Antagonistes des récepteurs adénosinergiques. L'adénosine inhibant les neurones dopaminergiques, les méthylxanthines lèvent ce frein, augmentant indirectement la transmission dopaminergique (et sérotoninergique).

II.2.2. Les Antidépresseurs

Augmentent la concentration synaptique de monoamines (sérotonine, noradrénaline, dopamine).

• Inhibiteurs des Monoamines Oxydases (IMAO) : Inhibent les enzymes de dégradation des monoamines ( et ). L'inhibition de la est liée aux effets antidépresseurs. Effets secondaires : l'inhibition de la peut empêcher la dégradation de la tyramine alimentaire, risquant une crise hypertensive. Prototype : iproniazide.
• Antidépresseurs Tricycliques : Bloquent le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine (cibles : transporteurs). Prototype : imipramine. Nombreux effets secondaires : antagonistes alpha1 adrénergiques (hypotension), H1 histaminergiques (somnolence, prise de poids), muscariniques cholinergiques (sécheresse buccale, constipation).
• Inhibiteurs Sélectifs du Recaptage de la Sérotonine (IRSS) : Bloquent sélectivement le recaptage de la sérotonine (cibles : transporteurs de la sérotonine). Ex : fluoxétine (Prozac®). Moins d'effets secondaires que les tricycliques, mais peuvent causer nausées, troubles digestifs, insomnies, troubles sexuels. Nécessitent plusieurs semaines pour un effet thérapeutique.
• D'autres inhibiteurs de recaptage ciblent spécifiquement NA ou DA, ou des combinaisons.
• Les dépressions résistantes aux monoamines peuvent bénéficier de traitements alternatifs comme la kétamine (action rapide) ou les stimulations corticales.

II.3. Les Psychodysleptiques

Substances qui perturbent le fonctionnement cérébral. Aucune n'a été développée initialement pour un usage thérapeutique, mais un intérêt croissant existe.

II.3.1. Les Hallucinogènes

Induisent des hallucinations.

• Délirants : Provoquent de "vraies" hallucinations. Antagonistes muscariniques (bloquent la transmission cholinergique). Ex : scopolamine (datura), atropine (belladone). Effets : hallucinations, amnésie antérograde, confusion.
• Dissociatifs : Provoquent de "fausses" hallucinations (mauvais traitement des stimuli perceptifs). Antagonistes non-compétitifs des récepteurs NMDA (bloquent la transmission glutamatergique). Ex : kétamine (anesthésique vétérinaire, traitement de la dépression à dose subanesthésique), phencyclidine (PCP).
• Psychédéliques : Distorsion de la réalité, augmentation de la sensibilité.
  • LSD : Agoniste des récepteurs 5- et 5-, augmente la transmission sérotoninergique.
  • Psilocybine/Psilocine (champignons hallucinogènes) : Agonistes sérotoninergiques, en essais cliniques pour la dépression.
  • Ecstasy : Inhibiteur du recaptage de 5-HT, aussi psychostimulant.
  • Cannabis (THC) : Agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes (CB1, CB2). Le système endocannabinoïde, avec des ligands comme l'anandamide, agit comme un modulateur rétrograde de la libération de neurotransmetteurs (ex: inhibition de la libération de glutamate via hétérorécepteurs CB1).

II.3.2. Les Euphorisants

Ex : Opiacés (morphine, héroïne), agonistes des récepteurs aux opiacés (, , ). Les effets euphorisants sont liés à l'activation des récepteurs et à la modulation de l'activité dopaminergique mésolimbique. Forte action analgésique. La cocaïne est aussi euphorisante.

II.3.3. Les Enivrants

Ex : Alcool. Ses effets dépendent de la dose (désinhibition à faible dose, sédatif à forte dose).

• Effet sur le système GABAergique : Modulateur allostérique positif des récepteurs , augmentant l'inhibition.
• Effet sur le système glutamatergique : Bloqueur des récepteurs NMDA, inhibant la transmission excitatrice.

Tableau Récapitulatif des Psychotropes

Classe	Sous-classe	Exemple	Mode d'action	Effets / Cibles / Pathologies
Psycholeptiques	Anxiolytiques	Benzodiazépines (Diazépam)	Modulateurs allostériques positifs des récepteurs Augmentation transmission GABAergique	Anxiolytique, anticonvulsivant, sédatif. Dépendance, amnésie. Interactions avec alcool/barbituriques.
	Neuroleptiques (Antipsychotiques)	Classiques	Antagonistes D2 Diminution transmission dopaminergique	Schizophrénie: Diminution symptômes positifs, aggravation négatifs, SEP (parkinsonisme iatrogène).
		Atypiques	Antagonistes D2 + 5- Modulation transmission dopaminergique via hétérorécepteurs sérotoninergiques	Diminution symptômes positifs et négatifs, sans SEP importants.
Psychoanaleptiques	Psychostimulants	Amphétamines (Ecstasy/MDMA)	Blocage recaptage monoamines (DA, NA, 5-HT) et augmentation libération (Cibles: transporteurs neuronaux et vésiculaires)	Augmentation transmissions monoaminergiques. TDAH (hors France pour amphétamines).
		Méthylphénidate (Ritaline®)	Blocage recaptage DA et NA (Cibles: transporteurs neuronaux)	Augmentation transmissions dopaminergique et noradrénergique. TDAH.
		Cocaïne (Crack)	Blocage recaptage monoamines (Cibles: transporteurs neuronaux)	Augmentation transmissions dopaminergique, sérotoninergique et noradrénergique.
		Nicotine	Agoniste récepteurs nicotiniques, hétérorécepteurs sur neurones dopaminergiques	Augmentation libération DA, augmentation fréquence de décharge neurones dopaminergiques.
	Antidépresseurs	IMAO (Iproniazide)	Inhibition dégradation monoamines (Cibles: et )	Augmentation transmissions monoaminergiques. Effets antidépresseurs (), risques hypertensifs (tyramine).
		Tricycliques (Imipramine), IRSS (Fluoxétine)	Blocage recaptage NA et 5-HT (tricycliques), sélectif 5-HT (IRSS) (Cibles: transporteurs neuronaux)	Augmentation NA/5-HT. Effets secondaires multiples pour tricycliques. Moins pour IRSS (nausées, troubles sexuels).
Psychodysleptiques	Délirants	Scopolamine, Atropine	Antagonistes muscariniques (ACh) Diminution transmission cholinergique	Hallucinations "vraies", amnésie, confusion.
	Dissociatifs	Kétamine, PCP	Antagonistes non-compétitifs récepteurs NMDA Diminution transmission glutamatergique	Hallucinations "fausses". Anesthésique (kétamine), traitement dépression.
	Psychédéliques	LSD, Champignons hallucinogènes	Agonistes récepteurs 5- et 5- (LSD), Agonistes sérotoninergiques (champis)	Augmentation transmission sérotoninergique. Distorsion de la réalité.
		Ecstasy	Inhibition recaptage 5-HT (cible: transporteur)	Effet psychostimulant et psychédélique.
		Cannabis (THC)	Agoniste récepteurs cannabinoïdes (CB1, CB2). Cible: hétérorécepteur sur neurones glutamatergiques.	Modulateur important du SNC, effets rétrogrades sur la libération de neurotransmetteurs.
Euphorisants	Opiacés	Morphine, Héroïne	Agonistes récepteurs aux opiacés (, , )	Euphorie ( modulation dopaminergique mésolimbique), analgésie.
Enivrants	Alcool		Modulateur allostérique positif récepteurs et bloqueur récepteurs NMDA	Désinhibition (faible dose), sédatif (dose élevée). Augmentation inhibition GABAergique, inhibition glutamatergique.