Principes de pharmacocinétique et pharmacodynamie

Principes de Pharmacologie

La pharmacologie est l'étude des médicaments et de leurs interactions avec les systèmes biologiques. Elle se divise principalement en deux branches : la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. Comprendre ces concepts est essentiel pour administrer les médicaments de manière efficace et sûre.

Base publique du médicament OMEDIT

Pour des informations fiables sur les médicaments, on peut consulter la Base publique du médicament OMEDIT.

I. Pharmacocinétique (PK)

La pharmacocinétique est l'étude du devenir d'un médicament dans l'organisme, depuis son administration jusqu'à son élimination complète. Elle décrit l'évolution des concentrations plasmatiques du médicament au cours du temps et inclut quatre phases principales, souvent résumées par l'acronyme ADME.

La pharmacocinétique est l'étude descriptive et quantitative du devenir d'un médicament dans l'organisme.

A. Absorption

L'absorption est la première étape de la pharmacocinétique, correspondant au passage du médicament de son site d'administration à la circulation générale. Cette étape est cruciale car elle détermine la quantité de substance active qui atteindra sa cible.

1. Mécanismes de Passage des Membranes Biologiques

• Passage simple (diffusion passive) : Le plus courant pour les médicaments liposolubles à travers la matrice lipidique des membranes.

• Pores aqueux : Concerne l'eau, l'alcool et de petites molécules hydrosolubles, mais peu de médicaments.

• Transporteurs membranaires :

  • Diffusion facilitée : Sans dépense d'énergie, pour les médicaments de structure similaire aux substances endogènes.

  • Transport actif : Avec dépense d'énergie, pour les ions et certains médicaments. Peut être saturé, augmentant le risque de surdosage.

2. Transporteurs d'Influx et d'Efflux

• Influx : Favorisent la pénétration des médicaments dans la cellule.

• Efflux : Favorisent la sortie des médicaments hors de la cellule. Exemple : la P-glycoprotéine (Pgp), située dans les entérocytes, hépatocytes, tubules rénaux et la barrière hémato-encéphalique, limite l'absorption et favorise l'élimination.

L'activité de ces transporteurs est génétiquement déterminée et peut être influencée (induite ou inhibée) par d'autres médicaments, entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses.

3. Voies d'Administration et Absorption

• Voie intraveineuse (IV) :

  • Absorption immédiate et complète (100% de biodisponibilité).

  • Voie de référence en clinique pour les urgences.

  • Inconvénients : nécessite une voie veineuse, invasive, coûteuse, risque d'infection.

  • Pas d'effet de premier passage hépatique.

• Voie orale :

  • Absorption via la muqueuse gastrique/intestinale, plus tardive et variablement complète.

  • Dépend de : transit, débit sanguin intestinal, autres médicaments, âge, surface d'absorption, aliments.

  • Soumise à l'effet de premier passage hépatique.

• Voie sous-cutanée (SC) et transdermique :

  • Facile d'administration.

  • Absorption lente et prolongée, cinétique difficile à contrôler.

  • Pas d'effet de premier passage hépatique.

  • Exemples : héparines de bas poids moléculaire (HBPM), insuline, patchs (nitroglycérine, nicotine, fentanyl).

• Autres voies (non parentérales) : Nasale, inhalée, sublinguale, transdermique — pas d'effet de premier passage hépatique.

4. Effet de Premier Passage Hépatique

C'est la transformation partielle ou totale du médicament par des enzymes (hépatiques ou intestinales) avant qu'il n'atteigne la circulation sanguine générale, réduisant ainsi la biodisponibilité du produit initial. Une prodrogue est une substance inactive qui devient active après cet effet de premier passage.

5. Biodisponibilité (F)

C'est le paramètre pharmacocinétique de la phase d'absorption. Elle représente la quantité de substance active qui atteint la circulation sanguine systémique sous forme inchangée et est disponible pour exercer son effet. Elle caractérise le médicament, la voie d'administration et le patient.

• Biodisponibilité absolue : Référence à la voie IV (100%).

• Biodisponibilité relative : Comparaison entre différentes formulations ou voies d'administration (non IV).

Les facteurs qui caractérisent la vitesse d'absorption sont :

• Ka : Constante de vitesse d'absorption.

• Cmax et Tmax : Concentration maximale et temps pour l'atteindre.

6. Facteurs Influencant l'Absorption

• Caractéristiques du médicament : Physico-chimiques (pKa, hydro/lipo-solubilité), taille, forme galénique.

• Caractéristiques individuelles : pH digestif, vitesse de vidange gastrique, alimentation, âge, pathologies associées (digestives, cardiaques), prise concomitante d'autres médicaments (antiacides, complexes de cations).

L'absorption digestive peut être limitée par des interactions médicamenteuses. Par exemple, la Rilpivirine (antirétroviral) est contre-indiquée avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) car l'augmentation du pH gastrique diminue sa solubilité et son absorption de 40%. De même, les sels de fer, calcium ou magnésium peuvent complexer la Ciprofloxacine, réduisant son absorption de 40% à 85% ; il est recommandé de les prendre à distance (>2 à 4h).

B. Distribution

La distribution est la répartition du principe actif (PA) dans l'organisme via le sang vers les différents tissus et organes. Elle s'effectue en deux phases.

1. Phase Plasmatique (Fixation Protéique)

Le PA peut exister sous deux formes dans le sang :

• Forme libre : Non saturable, diffusible, active, métabolisable et éliminable.

• Forme liée : Saturable, non diffusible, non active.

La liaison du médicament aux protéines plasmatiques (albumine, orosomucoïde, -glycoprotéine acide) est un équilibre réversible. Les médicaments liposolubles sont très liés aux protéines, tandis que les hydrosolubles le sont peu ou pas. Un fort taux de liaison peut affecter la disponibilité de la forme libre active.

Exemple : Les anticoagulants oraux (AVK) fortement liés à l'albumine peuvent entraîner un risque de surdosage si leur liaison est déplacée par un autre médicament.

2. Phase Tissulaire (Diffusion Fraction Libre)

Seule la fraction libre du PA peut diffuser vers les tissus et le site d'action. La diffusion dépend de :

• La liposolubilité du PA.

• La vascularisation du tissu.

• La présence de barrières spécifiques (ex: barrière hémato-encéphalique — BHE).

Le volume de distribution (Vd) est un paramètre pharmacocinétique qui représente le volume fictif dans lequel le médicament devrait être dilué pour avoir la même concentration que dans le plasma. Il est influencé par :

• Les caractéristiques du médicament (liposolubilité).

• Les modifications des volumes liquidiens (âge, déshydratation).

• Le rapport masse maigre/tissus adipeux (obésité, âge).

• L'hémodynamique (choc, insuffisance cardiaque).

• Les modifications des fixations protéiques (hypoalbuminémie).

Un Vd élevé implique une dilution importante et potentiellement une concentration plasmatique plus faible, ce qui peut nécessiter une adaptation posologique.

C. Métabolisation (Biotransformation)

La métabolisation est la transformation chimique des médicaments, principalement liposolubles, en métabolites plus hydrosolubles pour faciliter leur élimination, principalement par les reins ou la bile. Ce processus, bien que non obligatoire, est essentiel pour de nombreux médicaments et se déroule majoritairement dans le foie et les intestins.

1. Enzymes Impliquées

Les cytochromes P450 (CYP) sont la principale famille d'enzymes hépatiques responsables du métabolisme des médicaments. Ces réactions peuvent être divisées en deux phases :

• Phase I : Réactions d'oxydation, réduction, hydrolyse.

• Phase II : Réactions de conjugaison (ajout d'une molécule endogène).

Le but du métabolisme est de rendre les molécules éliminables, pas nécessairement de les inactiver.

2. Métabolites Actifs et Inactifs

• Certains métabolites conservent une activité significative (ex : morphine-6-glucuronide, 4-hydroxy-midazolam).

• Les prodrogues sont transformées en molécules actives par le métabolisme hépatique.

• Les polymorphismes génétiques peuvent entraîner des variations inter-individuelles (métaboliseurs lents ou rapides).

3. Interactions Médicamenteuses et Métabolisme

• Inducteurs enzymatiques : Augmentent la synthèse des enzymes métaboliques, ce qui peut diminuer les concentrations sanguines des médicaments substrats et réduire leur efficacité ou augmenter la toxicité des métabolites actifs.

  • Exemples d'inducteurs : Antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine), anti-infectieux (rifampicine), millepertuis, alcool, tabac.

• Inhibiteurs enzymatiques : Diminuent l'activité des enzymes métaboliques, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sanguines des médicaments substrats, majore leur effet et augmente le risque de toxicité.

  • Exemples d'inhibiteurs du CYP3A4 : Amiodarone, diltiazem, vérapamil, antifongiques azolés (fluconazole), certains antibiotiques (érythromycine), certains antirétroviraux (ritonavir), jus de pamplemousse.

Ces interactions sont une cause majeure de variabilité individuelle et de risque d'événements indésirables (ex: risque de myotoxicité/rhabdomyolyse avec les statines si prise concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, nécessitant une surveillance des ASAT/ALAT et CPK).

D. Élimination

L'élimination correspond à l'excrétion du médicament et de ses métabolites hors de l'organisme. C'est une étape clé : une élimination déficiente entraîne une accumulation et un risque de toxicité.

1. Voies d'Élimination Principales

• Rénale (urinaire) : La plus courante. Dépend de :

  • La filtration glomérulaire (pour les molécules de <5000 PM).

  • La fraction libre du médicament.

  • La fonction rénale du patient.

  En cas d'insuffisance rénale, l'élimination est moindre, augmentant le risque de surdosage (si molécule active) ou d'effets indésirables (si métabolites toxiques). La clairance de la créatinine est un indicateur important :

• Hépatique (biliaire).

D'autres voies sont possibles : digestive, pulmonaire, salivaire, lactée.

2. Clairance (Cl)

La clairance est la capacité de l'organisme à éliminer une molécule ; c'est le volume de plasma totalement épuré par unité de temps (mL/min ou L/h). La clairance totale est la somme des clairances des organes impliqués (rénale, hépatique, etc.).

Clairance = Métabolisation + Excrétion.

La clairance hépatique et rénale est influencée par :

• Facteurs physiologiques : Âge, génétique.

• Facteurs pathologiques : Insuffisance hépatique ou rénale, insuffisance cardiaque.

• Interactions médicamenteuses : Inducteurs/inhibiteurs enzymatiques (pour la clairance hépatique), inhibition/induction de transporteurs tubulaires ou modification du pH urinaire (pour la clairance rénale).

3. Demi-vie d'Élimination (T1/2)

La demi-vie est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de moitié. Elle est indépendante de la concentration plasmatique, de la dose et de la voie d'administration (sauf formes à libération prolongée).

• Après 5 demi-vies, le médicament est considéré comme totalement éliminé de l'organisme (96.88%).

• Il faut aussi environ 5 demi-vies pour atteindre l'état d'équilibre (steady-state) lors d'un traitement prolongé.

La T1/2 est essentielle pour déterminer la posologie et le rythme des administrations afin de maintenir la concentration du médicament dans la fenêtre thérapeutique (entre la concentration minimale efficace et la concentration maximale tolérée).

4. État d'Équilibre (Steady-State)

Lors d'administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint lorsque la quantité de médicament apportée est égale à la quantité éliminée entre deux prises. Les concentrations plasmatiques fluctuent alors entre une Cmin (juste avant la prise suivante) et une Cmax (peu après la prise).

II. Pharmacodynamique (PD)

La pharmacodynamique est l'étude des effets biochimiques et physiologiques des médicaments et de leurs mécanismes d'action. Elle permet de comprendre comment les médicaments agissent sur l'organisme pour produire des effets thérapeutiques ou indésirables, et d'optimiser le rapport efficacité/tolérance.

A. Mécanismes d'Action des Médicaments

Les médicaments interagissent avec l'organisme par différents mécanismes :

1. Actions Non Spécifiques

Ces actions résultent d'un changement physique ou chimique du milieu :

• Modifications du pH : Bicarbonate de soude, alginates (Gaviscon®).

• Actions osmotiques : Laxatifs osmotiques.

• Actions physiques : Silicone antipoux, huile de paraffine (constipation).

• Protection cutanée : Oxyde de zinc (érythème fessier).

• Solutions de remplissage : Sérum physiologique.

2. Actions Spécifiques (Interaction avec des Macromolécules)

Impliquent une interaction avec des cibles spécifiques dans l'organisme.

• Substitution de molécules endogènes :

  • Hormones : Insuline (diabète), lévothyroxine (hypothyroïdie), œstro-progestatifs (ménopause).

  • Vitamines : Vitamine D (rachitisme), acide folique (prévention des anomalies du tube neural).

• Interaction enzymatique :

  • Inhibition enzymatique : Diminution de l'activité d'une enzyme. Ex : héparines de bas poids moléculaire (HBPM) inhibent la thrombine. Antihypertenseurs comme la méthyldopa inhibent la noradrénaline endogène.

  • Induction enzymatique : Augmentation de l'activité d'une enzyme (moins fréquent comme mécanisme d'action direct).

• Interaction avec les canaux ou transporteurs ioniques :

  • Ex : Sulfamides hypoglycémiants (glibenclamide, gliclazide) stimulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques KATP des cellules pancréatiques.

• Interaction avec des récepteurs : C'est le mécanisme le plus courant.

  • Un récepteur est une protéine-cible qui initie une cascade de réactions chimiques après liaison à un ligand (endogène ou exogène).

  • Agoniste : Se lie au récepteur et produit un effet biologique similaire au ligand endogène (ex : morphine sur les récepteurs μ aux opiacés).

  • Agoniste partiel : Produit un effet inférieur à l'agoniste maximal, même en saturant tous les récepteurs (ex : tramadol, buprénorphine sur les récepteurs μ).

  • Antagoniste : Se lie au récepteur sans l'activer, empêchant l'action du ligand endogène. Ne produit pas d'effet propre (ex : naloxone sur les récepteurs μ, flumazénil sur les récepteurs GABA).

    • Antagonisme compétitif réversible : Peut être surmonté en augmentant la dose d'agoniste.

    • Antagonisme non compétitif ou irréversible : Ne peut être surmonté par l'agoniste, limitant l'effet maximal.

B. Concepts Clés de l'Action Médicamenteuse

• Affinité : Capacité d'un médicament à se fixer à un récepteur. Une faible concentration nécessaire pour produire un effet indique une haute affinité.

• Sélectivité : Un médicament est sélectif s'il a une affinité beaucoup plus élevée pour une cible donnée par rapport à d'autres cibles. La sélectivité diminue avec l'augmentation des doses, entraînant des effets indésirables (ex : dopamine chez un patient parkinsonien peut provoquer de l'hypotension artérielle).

• Efficacité : L'ampleur maximale de l'effet qu'un médicament peut produire.

• Puissance : La dose ou concentration d'un médicament requise pour produire un effet donné. Un médicament est plus puissant s'il atteint son effet à une dose plus faible.

III. Exemples de Conditions et Traitements Spécifiques

A. Médicaments Courants (Liste Commune)

• Antalgiques de palier 1.

• Solutés IV d'électrolytes/glucose : NaCl 0,9%, G5%, G30%.

• Antidiarrhéiques : Lopéramide, racécadotril.

• Antihistaminiques H1 : Peu sédatifs.

• Antispasmodiques digestifs, pansements digestifs.

• Anesthésiques locaux topiques (gel, crème).

• Antiacides gastriques d'action locale.

• Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).

• Laxatifs : De lest, osmotiques, lubrifiants.

Antibiotiques sans formation :

• Fosfomycine-trométamol (cystite femme 16-65 ans sans risque).

• Amoxicilline (angine à streptocoques, test positif, $\geq$10 ans).

Kit de naloxone.

B. Pathologies Chroniques Stabilisées / Prévention / Polypathologies Courantes

1. Sans Diagnostic Médical Préalable

• Hypertension (grade 1 sans retentissement) : IEC / ARA2 / Inhibiteurs calciques / Diurétiques thiazidiques (monothérapie, monoprise). Exclusion des bêtabloquants.

• Diabète de type 2 : Antidiabétiques oraux de 1ère ligne.

2. Avec Diagnostic Médical Préalable (Ajustement des Traitements)

• Dyslipidémies : Statines / Ézétimibe.

• Diabète : Tous antidiabétiques oraux / Antidiabétiques injectables / Insulines intermédiaires et lentes.

• Hypertension stades 2 et 3 : Association jusqu'à 3 classes (IEC, ARA2, Inhibiteurs calciques, Diurétiques thiazidiques/apparentés).

• Bronchopneumopathies / Asthme : Bronchodilatateurs courte et longue durée d'action (β2-mimétiques, anticholinergiques, LABA, LAMA), associations LABA + corticoïdes inhalés, oxygénothérapie.

• Insuffisance cardiaque : IEC / ARA2 / Diurétiques épargneurs de K+ / Diurétiques de l'anse / Inhibiteurs SGLT-2 (gliflozines) / Antagonistes des récepteurs de l'aldostérone.

• Maladie de Parkinson (en cas de déséquilibre) : L-DOPA / Agonistes dopaminergiques / IMAO-B.

• Troubles hydro-électrolytiques : Potassium en cas d'hypokaliémie.

C. Oncologie et Hémato-oncologie

• Nausées/vomissements : Antiémétiques antagonistes des récepteurs D2, 5-HT3 (sétrons), NK1 (anti-NK1).

• Constipation : Laxatifs (lest, osmotiques, lubrifiants) par voie orale et rectale.

• Douleur : Antalgiques de palier 2 (codéine, dihydrocodéine, tramadol).

• Anémie chimio-induite : Carboxymaltose ferrique.

• Toxicités endobuccales : Bétaméthasone à sucer, amphotéricine B en suspension buvable, miconazole en gel buccal, morphine ou lidocaïne en application buccale.

• Prévention réactions allergiques : Antihistaminiques H1 peu sédatifs par voie orale.

D. Maladie Rénale Chronique, Dialyse, Transplantation Rénale

• Hypertension artérielle : Inhibiteurs calciques.

• Troubles phosphocalciques : Calcium per os, vitamine D, chélateur du phosphore.

• Acidose métabolique : Bicarbonate de sodium per os.

• Dyskaliémies : Chélateur du potassium, potassium per os.

• Régime hypoprotidique envisagé : Acides aminés per os.

E. Psychiatrie et Santé Mentale

• Syndrome extrapyramidal induit par les neuroleptiques : Tropatépine, bipéridène, trihexyphénidyle.

• Anxiolytique : Hydroxyzine.

• Syndrome anxio-dépressif peu sévère à modéré : ISRS, anxiolytique.

• Mélatonine.

• Addictologie : Baclofène, nalméfène.

• Prévention de rechute chez le patient alcoolo-dépendant : Acamprosate, disulfirame.

• Sevrage alcoolique / manifestations anxieuses : Benzodiazépines.

• Thiamine (Vitamine B1) : Ex. encéphalopathie de Wernicke.

F. Urgences

• Antalgiques : Palier 2 à 3.

• Bronchopneumopathies / Asthme : Anticholinergiques inhalés d'action brève (bromure d'ipratropium), β2-mimétiques d'action rapide (salbutamol, terbutaline).

• Corticoïdes : Per os ou injectables.

• Antihistaminiques : Injectables.

• Immunoglobulines antitétaniques.

• Collyres analgésiques : Oxybuprocaïne.

• Gouttes auriculaires.

• Traitement préventif post-exposition au VIH.

• Liquide d'inhalation par vapeur : Méthoxyflurane.

• Anticoagulant à dose préventive (pose d'immobilisation).

• Antifongiques : Éconazole.

• Antiparasitaires : Ivermectine (gale).

• Acétylleucine.

• N-acétylcystéine (NAC).

IV. Synthèse Pharmacocinétique-Pharmacodynamique

La PK-PD est l'étude des relations entre les concentrations plasmatiques d'un médicament et ses effets. Elle est cruciale pour déterminer les conditions d'administration garantissant le meilleur rapport efficacité/tolérance.

Ces différents processus (ADME) ne sont pas forcément tous impliqués pour un médicament donné, mais ils s'entrecroisent pour définir le profil pharmacocinétique et, in fine, l'action pharmacodynamique du médicament.

Points Clés

• La concentration plasmatique est liée, plus ou moins directement, à la concentration au site d'action.

• Aucun médicament n'est parfaitement spécifique d'une cible ; la sélectivité diminue avec l'augmentation de la dose.

• L'action sur une cible peut provoquer plusieurs effets (thérapeutiques et indésirables).