Podcast : Comprendre la cancérogénèse

Mécanismes de Cancérogénèse

Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anarchique, échappant aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation. Ces cellules acquièrent la capacité d'envahir les tissus avoisinants et de migrer à distance pour former des métastases.

La Cellule et son Code Génétique

Toute information cellulaire est contenue dans l'ADN. Un gène est une portion d'ADN qui contient les instructions pour la production d'une protéine ou d'un ARN fonctionnel. Chaque protéine a un rôle spécifique, apportant une information essentielle à la cellule.

Comportement des Cellules Normales

Les cellules normales répondent aux signaux de croissance et subissent l'apoptose (mort cellulaire programmée) pour maintenir l'équilibre. La prolifération cellulaire, notamment la phase S de réplication de l'ADN, est un processus complexe et source d'erreurs.

Dans la majorité des cas, ces erreurs sont :

• Réparées par des mécanismes cellulaires.

• Ou donnent naissance à des cellules anormales qui meurent spontanément ou sont éliminées par le système immunitaire.

La division cellulaire est régulée par des gènes spécifiques :

• Oncogènes : gènes stimulant la division cellulaire.

• Gènes suppresseurs de tumeur : gènes freinant la division cellulaire.

• Gènes de réparation : gènes détectant et réparant les lésions de l'ADN.

L'organisme maintient un équilibre entre prolifération et mort cellulaire, ainsi que la stabilité des caractéristiques génétiques et épigénétiques.

Comment Survient un Cancer ? La Prolifération Cellulaire Anarchique

Le cancer résulte d'une combinaison de facteurs liés au hasard, à la nécessité et à la pression de l'environnement. Lors des divisions cellulaires (mitose), des erreurs peuvent survenir. Si une erreur irrémédiable apparaît et n'est pas corrigée, elle peut initier le processus de cancérisation.

Les Étapes de la Cancérogénèse

La cancérogénèse est un processus en plusieurs étapes :

1. Initiation :

   • Lésion rapide, irréversible et transmissible de l'ADN, induite par un facteur carcinogène.

   • À cette étape, trois issues sont possibles :

     • Le matériel génétique est réparé.

     • La cellule meurt par apoptose.

     • La cellule se divise, rendant la lésion irréversible et transmissible (mutation).

2. Promotion :

   • Exposition prolongée, répétée ou continue à une substance qui entretient et stabilise la lésion initiée (stimuli mitogènes comme les cytokines, facteurs de croissance, hormones).

   • Ceci conduit à l'expansion clonale de cellules pré-tumorales, échappant au système immunitaire et favorisant la croissance, l'échappement à l'apoptose, la néo-angiogenèse et la prolifération illimitée.

   • Les agents promoteurs agissent sur la prolifération cellulaire, la communication intercellulaire, la cytotoxicité ou les voies hormonales. Certains agents (amiante, UV, tabac) sont des carcinogènes complets, à la fois initiateurs et promoteurs.

3. Progression :

   • Acquisition de capacités de prolifération, de survie cellulaire, de résistance à l'apoptose, d'immortalisation (capacité à proliférer indéfiniment in vitro), et d'acquisition des capacités d'invasion locale et de dissémination à distance.

Facteurs Déclenchants de la Cancérogénèse

Les facteurs peuvent être internes ou externes :

Facteurs Internes :

• Âge : Le risque s'accroît avec l'âge.

• Sexe : Certaines cancers sont plus fréquents chez l'homme ou la femme.

• Facteurs hormonaux.

Facteurs Externes :

• Cancérogènes certains : Tabac, alcool, surpoids.

• Facteurs physiques : Radiations UV, radiations ionisantes.

• Facteurs chimiques : Amiante, chlordécone, poussière de bois, hydrocarbures aromatiques polycycliques, métaux lourds.

• Facteurs infectieux :

  • Virus : Hépatite C (foie), Human Papillomavirus (HPV) (col utérin - vaccination), HTLV1 (lymphome), HIV et HHV8 (sarcome de Kaposi).

  • Bactéries : Helicobacter Pylori (estomac).

  • Parasites : Bilharziose (vessie).

Facteurs Génétiques : Oncogénétique

Environ 10 à 20% des cancers ont une composante génétique, se manifestant par des formes familiales de cancer ou des syndromes de prédisposition génétique. Ces cas sont souvent liés à une mutation germinale (constitutionnelle).

Exemples de Syndromes de Prédisposition :

• Cancer du sein BRCA :

  • Concerne 5 à 10% des cancers du sein.

  • Mutations des gènes BRCA1 (chromosome 17) ou BRCA2 (chromosome 13).

  • Ces gènes codent des protéines impliquées dans la réparation des cassures double brin de l'ADN par recombinaison homologue.

  • L'inactivation de ces gènes (soit une altération constitutionnelle suivie d'un second événement, soit une double inactivation tumorale) entraîne un déficit du système de réparation.

  • Risque cumulé de 70-80% de cancers au cours de la vie : cancer du sein (âge précoce, multifocal, controlatéral), cancer de l'ovaire (après 40 ans).

  • BRCA2 est aussi associé à un risque accru de cancer du pancréas, mélanome, et chez l'homme, cancer du sein et de la prostate.

  • Une consultation oncogénétique est recommandée en cas de multiples cas familiaux, cancer du sein avant 40 ans, cancer controlatéral, cancer de l'ovaire avant 70 ans, ou cancer du sein chez l'homme.

• Cancer du côlon et Syndrome de Lynch :

  • Représente 5% des cancers colorectaux (CCR).

  • Mutation germinale d'un des gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN (Mismatch Repair = MMR) : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.

  • Entraîne un défaut du système de réparation des mésappariements (phénotype tumoral spécifique "dMMR" ou MSI).

  • Le spectre des cancers inclut le CCR (25-50% de risque cumulé), l'endomètre (30-40%), les voies excrétrices urinaires, l'intestin grêle, l'estomac, et les voies biliaires.

  • À suspecter devant un CCR avant 60 ans, des cancers multiples du spectre chez un même patient, ou des antécédents familiaux de cancers du spectre.

• Cancer du côlon et Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) :

  • Mutation germinale du gène APC.

  • Caractérisée par de multiples polypes adénomateux colorectaux (> 100) dès l'enfance/adolescence, avec un risque élevé de cancer avant 40 ans.

  • Peut aussi entraîner des adénomes duodénaux à risque de dégénérescence et d'autres pathologies bénignes.

Origine Multifactorielle du Cancer

Le risque de cancer augmente avec :

• L'association de plusieurs facteurs cancérigènes.

• L'importance de l'exposition au risque, en termes de :

  • Quantité (effet de dose).

  • Temps (précocité et durée d'exposition).

Types d'Agents Cancérogènes à l'Étape d'Initiation

• Agents à effet génotoxique : mutagènes ou générant des altérations chromosomiques.

• Agents à effets épigénétiques : ne modifient pas la structure de l'ADN mais l'expression des gènes, la prolifération cellulaire ou la mort cellulaire.

Rôle de l'Inflammation Chronique

• Micro-environnement favorable : L'inflammation chronique crée un environnement propice au développement du cancer.

• Stress oxydatif : Induit par l'inflammation, il endommage les cellules et l'ADN.

• Prolifération cellulaire : L'inflammation favorise une prolifération excessive.

• Altération immunitaire : La réponse immunitaire locale est modifiée, réduisant la capacité à combattre les cellules anormales.

Étape de Progression : Caractéristiques des Cellules Cancéreuses

• Immortalisation : Capacité de la cellule à proliférer indéfiniment in vitro.

• Transformation : Cellule immortalisée ayant perdu l'inhibition de contact, proliférant sans ancrage et formant des tumeurs chez la souris immunodéprimée.

Étapes de l'Évolution d'un Cancer d'Origine Épithéliale

• Dysplasie :

  • Anomalies de la prolifération et de la différenciation cellulaire, souvent secondaires à un état inflammatoire chronique.

  • Peut être de bas ou de haut grade.

  • Évolution possible : régression, stabilité, ou évolution vers un carcinome in situ.

• Carcinome in situ :

  • Anomalies de la prolifération, différenciation et organisation cellulaire, sans franchissement de la membrane basale.

  • Évolution possible : régression, stabilité, ou évolution vers un carcinome invasif.

• Carcinome invasif :

  • Franchissement de la membrane basale et envahissement du tissu conjonctif sous-jacent (stroma).

  • Souvent associé à la néo-angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour nourrir la tumeur).

Dissémination des Cellules Tumorales

La dissémination peut se faire par :

• Invasion loco-régionale :

  • Invasion des tissus mous adjacents par contiguïté.

  • Invasion des vaisseaux sanguins et lymphatiques.

  • Envahissement des gaines nerveuses.

• Dissémination à distance :

  • Par voie lymphatique.

  • Par voie sanguine.

  • Par voie intra-canalaire (voies urinaires) ou intra-cavitaire (péritoine, plèvre).

Hétérogénéité Génétique des Cellules Tumorales

Les cellules tumorales acquièrent de nouvelles caractéristiques au cours du temps, ce qui conduit à une grande hétérogénéité génétique au sein d'une même tumeur.

Processus de Cancérisation : Points Clés

• Le cancer est une maladie du génome.

• Il est multifactoriel.

• Son développement s'étend sur plusieurs mois à plusieurs années.

Quiz

• Le cancer est une maladie contagieuse. Faux

• Si mon père a eu un cancer du côlon, j'ai plus de risque d'en avoir un. Vrai (en fonction du type et des antécédents familiaux)

• Un cancer invasif peut disparaître spontanément. Faux (très rare, et non la règle pour un cancer invasif)

• Les troubles de l'immunité peuvent favoriser l'émergence d'un cancer. Vrai

• L'hyperactivation d'un gène suppresseur de tumeur peut être à l'origine d'un cancer. Faux (c'est l'inactivation ou la perte de fonction d'un gène suppresseur de tumeur qui favorise le cancer)

• Dans le cancer du sein BRCA muté, il y a un déficit du système de réparation de l'ADN. Vrai

• Dans une tumeur cancéreuse, toutes les cellules se ressemblent. Faux (il y a une hétérogénéité génétique et phénotypique)