Pharmacokinetics: Drug Processes and Factors

Voici un résumé de la pharmacocinétique, structuré comme une antisèche :

PHARMACOCINÉTIQUE : Le Voyage du Médicament dans l'Organisme

La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l'organisme, de son administration à son élimination. Elle vise à comprendre comment l'organisme affecte le médicament et à optimiser son utilisation.

1. Les 4 Étapes Clés (ADME)

Le devenir ultime est l'élimination hors de l'organisme. Ces étapes coexistent mais ne sont pas toutes obligatoires pour chaque médicament (ex: lithium non métabolisé).

• Absorption (= Résorption): Pénétration dans l'organisme.

• Distribution: Diffusion dans l'organisme.

• Métabolisme (= Biotransformations): Transformation chimique.

• Elimination: Sortie de l'organisme.

Attention : Toutes les voies d'administration impliquent l'absorption, sauf la voie intraveineuse (IV).

2. Franchissement des Barrières Physiologiques (Transferts Transmembranaires)

Le passage des molécules d'un site à un autre implique la traversée des bicouches lipidiques des membranes, essentiel pour les étapes A, D, E.

2.1. Mécanismes de Transfert

• Diffusion Passive (Mécanisme majoritaire pour l'absorption)

• Diffusion Passive Facilitée

• Canal Aqueux

• Transport Actif

2.2. Diffusion Passive

• Suit la loi de Fick : dépend du gradient de concentration (du plus concentré au moins concentré).

• Non spécifique, non saturable, sans dépense d'énergie (pas d'ATP), sans compétition.

• Molécules concernées :

  • Poids moléculaire inférieur à 600 Daltons.

  • Sous forme liposoluble (= lipophile) : dépend du coefficient de partage eau/huile.

  • Sous forme non ionisée : dépend du pKa et du pH du milieu.

  • Sous forme libre : non liée aux protéines plasmatiques.

• Influence du pH :

  • Molécule acide (AH): forme AH non ionisée si pH < pKa (ex: estomac pH~1).

  • Molécule basique (BH⁺): forme B non ionisée si pH > pKa (ex: duodénum pH basique).

2.3. Transport Actif

• Opposé à la diffusion passive.

• Nécessite un transporteur transmembranaire.

• Spécifique, saturable, implique une compétition et demande de l'énergie (hydrolyse d'ATP).

• Peut aller contre le gradient de concentration.

• Présent dans de nombreux tissus, il existe des transporteurs d'influx (entrée) et des transporteurs d'efflux (sortie, ex: P-gp dans la BHE).

2.4. Diffusion Passive Facilitée

• Nécessite une protéine de transport.

• Suit le sens du gradient de concentration.

• Spécifique, saturable, compétition possible, sans dépense d'énergie.

• Exemple : transport de la pénicilline.

2.5. Canal Aqueux & Filtre Poreux

• Canal Aqueux : Pour molécules de petites tailles et polaires. Rôle limité pour les médicaments.

• Filtre Poreux : Localisation (vaisseaux cérébraux, rénaux). Passage libre des molécules infra 60 000 Da, passif, dépend de la taille uniquement (pas du pH ou forme chimique).

3. Absorption

C'est la pénétration du principe actif dans la circulation sanguine depuis son site d'administration.

3.1. Facteurs Influencant l'Absorption

• Caractéristiques du médicament: solubilité, lipophilie (coefficient de partage), degré d'ionisation (pKa), poids moléculaire, stabilité, substrat de transporteur (ex: P-gp), formulation.

• Caractéristiques de l'individu:

  • pH digestif: favorise ou défavorise l'absorption selon la nature acide/basique du médicament.

  • Vitesse de vidange gastrique et transit.

  • Prise d'aliments: peut modifier la solubilité.

  • Prise concomitante de médicaments.

  • Débit sanguin de l'organe.

3.2. Types d'Absorption

• Orale (digestive)

• Cutanée

• Rectale

• Pulmonaire

• Autres voies non IV (IM, SC, transcutanée, sublinguale, etc.)

3.3. Absorption Orale (Per os)

• Peut avoir lieu à tous les niveaux du tractus digestif.

• Processus complexe impliquant:

  • Dégradation possible (bactéries, enzymes).

  • Franchissement de la barrière entérocytaire.

  • Traversée du foie (hépatocytes, sécrétion biliaire).

• Les concentrations sanguines augmentent pendant l'absorption et diminuent lorsque l'élimination prédomine.

3.4. Biodisponibilité Orale

• Définition : Pourcentage du médicament atteignant la circulation sanguine intacte après administration orale, comparé à la voie IV.

• La voie IV est la référence car sa biodisponibilité est de 100%.

• Peut être réduite (dégradation enzymatique) ou augmentée (inhibition enzymatique, ex: jus de pamplemousse).

• Déterminée par l'aire sous la courbe (quantité absorbée vs temps).

• Facteurs influençant: pathologies digestives, grossesse, nouveau-né, autres médicaments/nutriments, repas, forme galénique.

3.5. Effet de Premier Passage (EPP)

• Perte de médicament avant d'atteindre la circulation générale (foie, entérocytes, bile).

• Maximal pour la voie orale. Réduit par voie sublinguale, évité par voie intraveineuse.

• L'EPP peut être activateur pour les prodrogues (transformées en métabolites actifs, ex: clopidogrel).

3.6. Cycle Entéro-Hépatique

• Boucle de réabsorption du médicament non métabolisé (sécrétion biliaire → duodénum → réabsorption intestinale).

• Augmente le temps de présence du médicament dans l'organisme.

4. Distribution

La distribution est la répartition du médicament dans les tissus et organes à partir du compartiment vasculaire.

4.1. Distribution Sanguine (2 Formes)

• Forme liée (aux protéines plasmatiques ou éléments figurés) :

  • Non diffusible, non éliminable.

  • Saturable (parfois), pas d'effet pharmacologique.

  • Libération progressive.

• Forme non liée (= Libre) :

  • Hydrosoluble, diffusible.

  • Biotransformable, éliminable.

  • Non saturable.

  • Support de l'effet pharmacologique.

4.2. Liaison aux Protéines Plasmatiques

• Équilibre dynamique régi par la loi d'action de masse.

• Réversible (sauf exception), rapide, plus ou moins spécifique, parfois saturable et soumise à compétition.

• Protéines concernées : Albumine, α1-glycoprotéine acide, γ globulines, lipoprotéines.

• Types de fixation :

  • Type 1 (Acides faibles): Albumine, forte affinité, faible sites (<4), saturation/compétition possible.

  • Type 2 (Bases faibles, majorité): α1-glycoprotéine acide, faible affinité, nombreux sites (>30), saturation/compétition peu probable.

• Conséquences :

  • Diffusion tissulaire retardée.

  • Prolongation du temps de présence dans l'organisme.

  • Risque d'interactions médicamenteuses (déplacement de médicaments liés, ex: AINS & sulfamides hypoglycémiants → hypoglycémie).

4.3. Distribution Tissulaire

• Permet d'atteindre le site d'action pour l'effet pharmacologique.

• Influencé par :

  • Affinités tissulaires et pour protéines plasmatiques.

  • Caractéristiques du PA (PM, ionisation, coeff. de partage).

  • Irrigation des organes (rein, foie, muscles > tissus adipeux, os).

  • Structure de la barrière tissulaire (BHE, barrière fœtale). La BHE est traversée par les molécules liposolubles.

4.4. Paramètres Quantitatifs

• Volume de Distribution (Vd):

  • Vd = Q / C (Q=quantité, C=concentration plasmatique).

  • Indique la quantité de médicament hors plasma.

  • Plus le Vd est important, plus le médicament diffuse dans les tissus.

  • Volume virtuel, ne reflète pas l'homogénéité de diffusion.

• Autres : Pourcentage de liaison aux protéines, rapport concentrations tissulaire/sanguine.

5. Métabolisme (Biotransformation)

Modification de la structure chimique du médicament, principalement par le foie.

5.1. Objectifs & Conséquences

• Formation de métabolites plus hydrosolubles (élimination urinaire/biliaire) ou liposolubles (élimination fécale).

• Métabolites peuvent être : inactifs, actifs (prodrogues), ou toxiques (ex: NAPQI pour le paracétamol).

• Facilite l'élimination et modifie l'activité du médicament.

5.2. Réactions Enzymatiques (2 Phases)

• Phase I (Fonctionnalisation): Oxydation (ex: cytochromes P450), réduction, hydrolyse.

• Phase II (Conjugaison): Liaison à des substances endogènes (ex: acide glucuronique).

• Exemple: RH → ROH (phase I) → ROX (phase II).

5.3. Cytochromes P450 (CYP450)

• Superfamille d'enzymes impliquées dans les réactions d'oxydation.

• Nombreuses isoenzymes (ex: CYP2D6).

• Possèdent un polymorphisme génétique (variant allélique *4).

5.4. Modification d'Activité Enzymatique

• Inhibition enzymatique:

  • Augmentation de l'exposition au médicament 1 (compétition, inactivation de l'enzyme).

  • Ralentissement de l'élimination.

  • Ex: un inhibiteur de CYP peut réduire la transformation d'une prodrogue en métabolite actif.

• Induction enzymatique:

  • Diminution de l'exposition au médicament 1 (dégradation accrue).

  • Accélération de l'élimination.

• Exemple: métabolisme de la codéine en morphine par le CYP2D6 (déficience → peu d'effet antalgique).

6. Élimination

Disparition du médicament de l'organisme.

6.1. Voies d'Élimination

• Urinaire (Rein) (principal)

• Biliaire (Foie)

• Air exhalé (poumons)

• Sudation (peau)

• Sécrétions digestives (tube digestif)

6.2. Excrétion Biliaire

• Passage vers le foie → vésicule biliaire → tube digestivo → élimination fécale ou réabsorption (cycle entéro-hépatique).

• Concerne les grosses molécules et les métabolites conjugués.

6.3. Élimination Rénale

• Principal organe d'élimination pour les substances hydrosolubles.

• 3 étapes :

  1. Filtration glomérulaire:

     • Passage du sang vers la capsule de Bowman via le glomérule (filtre poreux).

     • Concerne les molécules non liées (< 65 000 Da).

     • Processus obligatoire pour tous les médicaments.

  2. Réabsorption tubulaire:

     • Retour de certaines substances filtrées vers le sang.

     • Diffusion passive, sensible au pH urinaire (alcalinisation favorise l'élimination d'acides toxiques en forme ionisée).

     • Processus non obligatoire.

  3. Sécrétion tubulaire:

     • Passage du sang vers le filtrat via des transporteurs.

     • Transport actif, saturable, risque de compétition.

     • Concerne les médicaments non filtrés ou réabsorbés.

     • Processus non obligatoire.

7. Clairance (CL)

Capacité d'épuration du sang par unité de temps.

• Clairance totale (CLtotale) = CLhépatique + CLrénale + CLautres.

• Clairance hépatique (CLhépatique) = CLmétabolisme + CLexcrétion biliaire.

  • Liée au débit sanguin hépatique et à la fraction extraite (Fe = (C entrée - C sortie) / C entrée).

• Clairance rénale (CLrénale) = CLfiltration glomérulaire + CLsécrétion tubulaire - CLréabsorption tubulaire.

  • Un dysfonctionnement rénal (maladie, âge extrême) ou des interactions médicamenteuses peuvent causer une accumulation.