Chap 3

La pharmacologie se divise en deux branches principales : la pharmacocinétique et la pharmacodynamie. Tandis que la pharmacocinétique s'intéresse au devenir du médicament dans l'organisme, la pharmacodynamie étudie l'impact du médicament sur celui-ci.

Pour qu'un médicament agisse sur ses cibles, il doit d'abord être administré, franchir des membranes, atteindre la circulation générale, être distribué dans les tissus, puis éventuellement être transformé et éliminé. C'est l'objet de la pharmacocinétique (PK), qui décrit la relation entre la dose administrée et la concentration du médicament dans le sang et les tissus.

Une fois que le médicament est disponible au niveau de ses cibles, on parle de pharmacodynamie (PD). Elle étudie l'effet du médicament sur l'organisme et les tissus, qu'il soit souhaité ou toxique. Elle se concentre sur l'interaction du médicament avec ses cibles et la cascade de réactions qui en découle.

Un médicament peut avoir un ou plusieurs effets pharmacodynamiques. On distingue l'effet principal (ou thérapeutique), les effets secondaires et les effets indésirables.

L'effet principal est celui souhaité d'un point de vue thérapeutique. Les effets secondaires peuvent être utiles, comme l'effet anxiolytique des benzodiazépines utilisées pour le sommeil. D'autres effets secondaires sont considérés comme indésirables, car ils sont gênants ou nuisibles pour le patient. Un effet indésirable est donc un effet secondaire non souhaité. Un même effet pharmacodynamique peut être provoqué par différents médicaments, définissant ainsi des familles pharmacologiques, par exemple les antihypertenseurs.

La pharmacodynamie décrit la relation concentration-effet. Une fois fixé sur sa cible, le médicament déclenche une cascade d'événements cellulaires, qui aboutit à une réponse observable, qu'elle soit favorable ou indésirable. Cette cascade est le cœur du mécanisme d'action du médicament.

Les médicaments agissent par différents mécanismes, soit par fixation spécifique sur des cibles moléculaires, soit par leurs propriétés physiques, soit en ciblant des agents infectieux étrangers. La nature de l'action dépend de la structure du médicament et de ses propriétés chimiques.

Le mécanisme d'action le plus fréquent implique la fixation spécifique du médicament sur des protéines de l'organisme. Ces protéines peuvent être des récepteurs, des enzymes, des transporteurs ou des canaux ioniques, jouant un rôle crucial dans la communication et le fonctionnement cellulaire.

Les récepteurs protéiques, souvent situés à la surface des cellules, sont impliqués dans la communication intracellulaire. La liaison d'un ligand, tel qu'un médicament, à ces récepteurs déclenche une cascade de réactions enzymatiques intracellulaires, pouvant influencer les cellules voisines. Un exemple typique est l'action des bêta-bloquants, qui ciblent les récepteurs adrénergiques pour réguler la tension artérielle.

Certains médicaments ciblent des enzymes, des protéines qui accélèrent les réactions chimiques vitales. Ils peuvent activer ou inhiber ces enzymes, modulant ainsi leur activité. Cette action peut être réversible ou irréversible, comme dans le cas des Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase (IMAO) qui augmentent la quantité de neurotransmetteurs en bloquant leur dégradation.

Les transporteurs sont des protéines membranaires facilitant le passage d'ions et de petites molécules à travers les membranes cellulaires. Les médicaments peuvent moduler ces transporteurs, affectant les flux intracellulaires. Les antidépresseurs sérotoninergiques, par exemple, agissent sur les transporteurs de la sérotonine.

Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires permettant le passage sélectif d'ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) selon leur gradient de concentration. Des médicaments comme les benzodiazépines modulent ces canaux, par exemple les récepteurs GABA-A, pour augmenter ou diminuer le passage des ions et induire des effets pharmacologiques.

Les médicaments peuvent également agir en se fixant sur le génome. Deux modes d'action principaux sont observés : l'induction d'erreurs génétiques et la modulation de l'expression des gènes.

Certains anticancéreux se fixent directement sur l'ADN, l'ARN ou les protéines associées, provoquant des erreurs génétiques qui entraînent la destruction des cellules. C'est le cas de médicaments comme la cisplatine, qui s'intercale entre les bases de l'ADN des cellules cancéreuses.

Les corticoïdes modulent l'expression des gènes. Ces hormones, une fois à l'intérieur de la cellule, se lient à des récepteurs intracellulaires qui migrent ensuite vers le noyau. Là, ils se fixent sur le patrimoine génétique pour stimuler ou inhiber la production de protéines, par exemple en empêchant la production de protéines pro-inflammatoires et en stimulant celles anti-inflammatoires.

Certains médicaments agissent sans se fixer sur une cible moléculaire spécifique, mais plutôt par leurs propriétés physiques ou en ciblant directement des agents infectieux.

Des exemples incluent les laxatifs osmotiques, qui modifient le volume ou la structure du bol alimentaire, ou les antiacides, qui créent une barrière physique contre les reflux gastriques. Enfin, les anti-infectieux (antibiotiques, antiviraux, antiparasitaires, antifongiques) ciblent directement les microorganismes pathogènes, sans interagir avec les cibles de l'organisme hôte.

Les récepteurs sont des structures moléculaires essentielles pour l'action des médicaments, recevant, traitant et transmettant des informations via la fixation de ligands. En pharmacologie, un récepteur est une structure chimique fonctionnelle sur laquelle la fixation spécifique d'une molécule médicamenteuse provoque un stimulus à l'origine de l'effet pharmacodynamique. Selon leur structure et leur mécanisme d'action, on les classe en quatre grandes familles.

Les canaux ioniques, également appelés récepteurs ionotropes, sont des protéines transmembranaires qui, lorsqu'un ligand s'y lie, ouvrent très brièvement un canal, permettant le passage sélectif d'ions comme le Na+, K+, Ca2+ ou Cl-. Cette ouverture ou fermeture modifie la polarisation de la cellule (hyperpolarisation ou dépolarisation) et induit un effet pharmacodynamique rapide, de l'ordre de la milliseconde. Un exemple est le récepteur GABA-A, impliqué dans la sédation, ciblé par des médicaments comme les benzodiazépines qui amplifient l'effet du GABA.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ou récepteurs métabotropes sont des cibles majeures pour de nombreux médicaments. Caractérisés par leurs 7 domaines transmembranaires, ils sont associés à une protéine G hétérotrimérique (sous-unités alpha, bêta, gamma). La fixation du ligand sur le RCPG entraîne un changement de conformation de la sous-unité alpha, remplaçant le GDP par le GTP, puis une dissociation des sous-unités. Cela active une cascade de signalisation intracellulaire via des enzymes comme l'Adénylate Cyclase, augmentant la production de seconds messagers comme l'AMP cyclique ou régulant la libération de Ca2+ intracellulaire. Leur cinétique de réponse est de l'ordre de la seconde, par exemple les récepteurs muscariniques à l'acétylcholine.

Les récepteurs transmembranaires à activité enzymatique sont souvent couplés aux protéines kinases. La liaison du ligand à ces récepteurs induit un changement conformationnel et une dimérisation, ce qui active une activité enzymatique intracellulaire, typiquement la phosphorylation des résidus tyrosine. Cette phosphorylation déclenche ensuite des cascades de signalisation intracellulaires variées (comme les voies MAP kinases, JAK/STAT, PI3K/AKT1) qui modulent l'expression génique. La réponse de ces récepteurs est plus lente, de l'ordre de l'heure. Les récepteurs à l'EGF (Epidermal Growth Factor) en sont un exemple, cibles de certains médicaments anticancéreux pour inhiber la croissance cellulaire.

Les récepteurs nucléaires, également appelés récepteurs intracellulaires, sont localisés entièrement à l'intérieur de la cellule. Le ligand doit franchir la membrane plasmique pour interagir avec le récepteur. Une fois le complexe ligand-récepteur activé et suite à un changement conformationnel, il migre dans le noyau cellulaire. Là, il se fixe sur des séquences spécifiques du génome, régulant directement l'expression des gènes et modulant la production de protéines. Leur action est la plus lente, de l'ordre de l'heure. Les récepteurs aux glucocorticoïdes, comme ceux ciblés par la prednisone, sont des exemples typiques, modulant la production de protéines pro- et anti-inflammatoires.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont une cible majeure des médicaments. Ils sont composés de sept domaines transmembranaires et sont associés à une protéine G hétérotrimérique constituée de trois sous-unités : alpha ($\alpha$), bêta ($\beta$), et gamma ($\gamma$). Initialement, la sous-unité alpha est liée au guanosine diphosphate (GDP).

Lorsqu'un ligand se fixe sur la partie extracellulaire d'un RCPG, il induit un changement de conformation du récepteur. Ce changement augmente l'affinité de la sous-unité alpha pour le guanosine triphosphate (GTP), provoquant le remplacement du GDP par le GTP. Cette liaison au GTP entraîne la dissociation de la sous-unité alpha des sous-unités bêta-gamma, permettant ainsi l'activation de cascades de signalisation intracellulaires.

Il existe trois principaux types de protéines G, chacune étant caractérisée par sa sous-unité alpha et le type de réponse qu'elle induit, permettant une multitude de réponses cellulaires.

La cascade de l'adénylate cyclase (AC) est un exemple clé d'amplification du signal. L'AC activée par la protéine Gs catalyse la transformation de l'ATP en AMP cyclique (AMPc). L'augmentation de l'AMPc active ensuite la protéine kinase A (PKA), qui phosphoryle d'autres protéines, entraînant une cascade de réactions et une amplification significative du signal initial. Les sous-unités bêta et gamma peuvent également interagir avec d'autres effecteurs comme les canaux ioniques.

Les protéines Gq, en activant la phospholipase C (PLC), génèrent deux seconds messagers importants : l'inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG). L'IP3 provoque la libération de calcium intracellulaire, tandis que le DAG active la protéine kinase C (PKC). Ces voies peuvent à leur tour activer d'autres cascades, telles que les MAP kinases, et réguler l'expression génique.

La théorie de l'occupation des récepteurs est un modèle mathématique qui explique la réponse pharmacodynamique en fonction de l'interaction d'un médicament avec son récepteur. Elle repose sur l'hypothèse fondamentale que l'intensité de l'effet d'un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs qu'il occupe.

Cette théorie est basée sur la loi d'action de masse, décrivant l'équilibre entre les récepteurs libres et ceux occupés par le médicament. La biophase est la zone périphérique de la cellule où les récepteurs sont disponibles pour la fixation du médicament.

L'affinité d'un médicament pour son récepteur est sa capacité à se fixer sur celui-ci, mesurée par l'inverse de la constante d'équilibre (1/K) ou plus couramment par l'inverse de la constante de dissociation (Kd). La fixation agoniste-récepteur est une liaison réversible, de faible intensité, se produisant au niveau du site actif du récepteur.

Graphiquement, le Kd est déterminé en identifiant la concentration de médicament pour laquelle 50% des récepteurs sont occupés. Plus le Kd est faible, plus l'affinité du médicament pour le récepteur est élevée. Le Bmax représente le pourcentage maximal de récepteurs occupés, ce qui est une valeur saturable, car le nombre de récepteurs est fini.

L'efficacité (α) d'un médicament représente sa capacité à provoquer un effet maximal une fois fixé au récepteur, avec une valeur allant de 0 à 1. Si α = 1, le médicament est un agoniste complet et peut atteindre l'effet maximal (Emax). Si α < 1, il s'agit d'un agoniste partiel, incapable d'atteindre l'Emax même si tous les récepteurs sont occupés.

La puissance d'un médicament est définie par la Concentration Efficace 50% (CE₅₀), qui est la concentration nécessaire pour produire 50% de l'effet maximal (Emax/2). Pour les études précliniques, on utilise parfois la Dose Efficace 50% (DE₅₀). Plus la CE₅₀ est basse, plus le médicament est puissant, car une concentration plus faible suffit pour obtenir la moitié de l'effet maximal.

L'affinité est directement liée à la puissance de l'agoniste : une plus grande affinité se traduit par une CE₅₀ plus faible, rendant le médicament plus puissant. Cependant, l'affinité n'est pas liée à l'efficacité maximale (Emax), un médicament très affin pouvant avoir une faible efficacité ou même aucune (antagoniste).

Les ligands, qu'ils soient endogènes ou médicamenteux, interagissent avec les récepteurs selon leur affinité et leur efficacité, définissant ainsi leur rôle fonctionnel. L'efficacité (ou activité intrinsèque), notée α, est un paramètre clé qui décrit la capacité d'un ligand à provoquer une réponse cellulaire après fixation au récepteur, allant de 0 (pas d'effet) à 1 (effet maximal).

Un agoniste est une substance qui, en se fixant sur un récepteur, entraîne sa stimulation et déclenche une cascade de réactions conduisant à un effet pharmacodynamique. Les agonistes se caractérisent par une affinité et une efficacité non nulle. Le salbutamol (Ventoline) est un exemple d'agoniste β2-mimétique qui provoque une bronchodilatation.

Les antagonistes sont des médicaments qui se fixent avec affinité à un récepteur mais n'induisent pas de cascade de réaction, leur efficacité (α) est nulle. Leur principal effet est d'empêcher la fixation d'autres ligands (agonistes) et de bloquer leur action. L'atropine, par exemple, est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine.

Un antagoniste irréversible forme une liaison covalente forte avec le récepteur, rendant le site de liaison indisponible de manière permanente et empêchant tout déplacement par l'agoniste. Un antagoniste allostérique se fixe sur un site différent du site actif du récepteur, entraînant un changement de conformation qui altère la capacité de l'agoniste à se lier ou à activer le récepteur. Dans les deux cas, la capacité de l'agoniste à atteindre l'Emax est réduite, et la courbe concentration-effet de l'agoniste est aplatie.

Les modulateurs allostériques se distinguent des antagonistes allostériques car ils ne bloquent pas l'action de l'agoniste, mais modifient l'effet de ce dernier en se fixant sur un site différent du site actif. Ils peuvent augmenter (modulateurs allostériques positifs) ou diminuer (modulateurs allostériques négatifs) la réponse à l'agoniste. Les benzodiazépines, par exemple, sont des modulateurs allostériques positifs du récepteur GABAA, augmentant l'effet sédatif du GABA endogène, comme le propofol à faible concentration sur les récepteurs GABAA induisant la sédation.

La comparaison des effets de différents médicaments est essentielle pour choisir le traitement le plus adapté. Cela implique l'analyse de leur efficacité, de leur affinité, de leur puissance et de leur sélectivité à l'aide de courbes concentration-effet ou dose-effet.

L'efficacité maximale (Emax) est atteinte lorsque tous les récepteurs sont occupés par un agoniste complet. Un agoniste partiel, même à forte concentration, n'atteindra jamais cette Emax. Un antagoniste compétitif, ayant une efficacité nulle, présente une courbe plate car il n'induit aucun effet.

L'affinité, quant à elle, est déterminée par la constante de dissociation (Kd), qui représente la concentration de médicament occupant 50% des récepteurs. Plus le Kd est faible, plus l'affinité est élevée. Des médicaments peuvent avoir une affinité équivalente, même si leur efficacité maximale est différente, comme illustré par les agonistes A et C dans l'exemple du salbutamol.

La puissance d'un médicament est définie par sa Concentration Efficace 50% (CE₅₀), la concentration qui produit 50% de l'effet maximal. Une CE₅₀ basse indique une puissance élevée, signifiant qu'une faible quantité de médicament est nécessaire pour obtenir un effet significatif. Il est important de noter qu'un médicament puissant n'est pas nécessairement plus efficace.

La sélectivité d'un médicament pour un récepteur donné n'est jamais absolue et est relative à la dose. À faible concentration, un médicament agit préférentiellement sur ses cibles principales, induisant les effets thérapeutiques souhaités. Cependant, à des concentrations plus élevées (par exemple en cas de surdosage), il peut se fixer sur d'autres récepteurs pour lesquels il a une affinité moindre, entraînant des effets indésirables.

Un exemple notable est le propofol. À faible dose, il agit sur les récepteurs GABA-A pour induire le sommeil lors d'une chirurgie. Mais en cas de surdosage, il peut également activer les récepteurs GABA-B et GABA-C, augmentant ainsi les effets secondaires et l'effet thérapeutique non désiré.

Pour évaluer la sécurité d'un médicament, on utilise des courbes dose-effet qui incluent la dose efficace médiane (ED₅₀), la dose toxique médiane (TD₅₀) et la dose létale médiane (LD₅₀).

La fenêtre thérapeutique est l'intervalle entre la dose minimale efficace et la dose maximale tolérée avant l'apparition d'effets toxiques. Une large fenêtre thérapeutique indique un médicament plus sûr, car il y a une plus grande marge entre la dose efficace et la dose dangereuse.

La théorie de l'occupation des récepteurs, bien qu'utile, présente des limites car la proportionnalité entre l'occupation des récepteurs et l'effet n'est pas toujours respectée dans le vivant. Plusieurs phénomènes adaptatifs modifient la relation classique dose-effet, rendant l'étude de la pharmacodynamie plus complexe mais plus proche de la réalité physiologique.

Certains effets pharmacologiques ne se manifestent qu'à partir d'une concentration minimale de médicament, correspondant à l'occupation d'un nombre suffisant de récepteurs. C'est l'effet seuil, avant lequel aucune réponse n'est observée. Inversement, il existe des récepteurs de réserve pour certains médicaments, permettant d'atteindre l'effet maximal (Emax) alors qu'une fraction seulement des récepteurs est occupée. Dans ces cas, 1% des récepteurs occupés peut suffire à obtenir l'effet maximum, indiquant une amplification du signal en aval.

Une stimulation prolongée des récepteurs par un agoniste peut entraîner une désensibilisation, caractérisée par une diminution ou une absence de réponse. Ce phénomène, qui explique en partie la tolérance aux médicaments et l'augmentation des doses chez les toxicomanes, résulte de mécanismes d'inactivation des récepteurs. Ceux-ci incluent la phosphorylation et l'internalisation des récepteurs, les rendant indisponibles pour le ligand.

À l'opposé de la désensibilisation, la supersensibilité apparaît après une sous-stimulation ou une neutralisation prolongée des récepteurs. L'organisme augmente alors la synthèse des récepteurs, conduisant à une réponse amplifiée même pour une stimulation faible. Ce phénomène est souvent observé lors de l'arrêt d'un traitement chronique, où une stimulation normalement mineure peut provoquer une réponse forte.

La théorie de l'occupation, bien que fondamentale, ne saisit pas pleinement ces phénomènes adaptatifs. L'hypothèse que l'intensité de l'effet pharmacologique est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés est souvent non respectée en raison des effets seuil, des récepteurs de réserve, et des mécanismes de désensibilisation/supersensibilité. Ces complexités soulignent la nécessité de modèles plus intégrés pour comprendre l'action des médicaments in vivo.