Partie 2

II. Constitution Cellulaire du SNC

Le Système Nerveux Central (SNC) est principalement composé de deux types cellulaires majeurs : les neurones etles cellules gliales non-neuronales. Cette section explore leur structure et leurs fonctions essentielles.

1. Les Neurones

Les neuronessont les unités fonctionnelles fondamentales du système nerveux, responsables de la transmission des signaux électriques et chimiques.

• Pointscommuns et Diversité : Tous les neurones partagent une structure de base :

  • Corps cellulaire (soma) : Contient le noyau et les organites essentiels.

  • Dendrites : Prolongements ramifiés recevant les informations (appareil récepteur).

  • Axone : Long prolongement transmettant le signal.

  Les neurones présententune grande diversité morphologique et fonctionnelle, adaptée à leurs rôles spécifiques.

• Transmission du Signal Neuronal :

  • L'appareil récepteur (dendrites et parfois corps cellulaire) reçoit des synapses.

  • Si lastimulation est suffisante, un potentiel d'action (PA) est généré au segment initial de l'axone (zone la plus excitable en raison d'une forte densité de canaux sodiques voltage-dépendants).

  • Le PA se propage le long de l'axonejusqu'à la terminaison présynaptique, où il déclenche la libération de neurotransmetteurs (NT) (transmission orthograde).

• Population et Plasticité :

  • Le SNC humain contient environ neurones, chaque neurone recevant en moyenne 5 000 synapses, totalisant synapses.

  • Au cours du développement, il y a une réduction du nombre de neurones par apoptose, mais les connexionsrestantes deviennent plus efficaces.

  • Jusqu'à environ 70 ans, une réduction progressive des neurones (environ un tiers) est normale et compensée par une efficacité synaptique accrue, maintenant de bonnes performances cognitives.

  • Pathologies : Une chute rapide du nombre de neuronespeut indiquer une neurodégénérescence (ex: Alzheimer, Parkinson - localisée).

• Exemples de Diversité Neuronale :

  • Cellule de Purkinje (cervelet) : Arbre dendritique trèsétendu, recevant jusqu'à 100 000 synapses.

  • Neurone moteur (moelle épinière) : Arbre dendritique plus réduit, moins de synapses.

  • Neurones de la douleur :

    • Neurones bipolaires : Corps cellulaire au milieu de l'axone.

    • Neurones pseudo-unipolaires : Corps cellulaire à angle droit de l'axone (système sensitif).

• Myélinisation :

  • Les neurones peuvent être myélinisés ou non. La myéline augmente la vitesse de conduction du signal.

  • Les axones moteurs sont fortement myélinisés (jusqu'à 100 m/s), permettant unetransmission rapide vitale.

  • Les systèmes modulateurs diffus (ex: noradrénergiques) sont souvent faiblement myélinisés et fonctionnent à des vitesses plus lentes.

  • Épines dendritiques : Structures post-synaptiques cruciales pour la plasticité synaptique, où les synapses se forment. Bien que l'aspect macroscopique du cerveau reste constant, sa micro-architecture synaptique est en constante évolution.

• Types de Neurones selon la Projection :

  • Neurones de projection : Axone projetant hors du noyau où il se trouve.

    • Projection longue et précise : Ex: système moteur, sensibilité profonde (topographie précise).

    • Projection longue et diffuse : Ex: système noradrénergique (ramificationsétendues, un neurone peut innerver plusieurs régions).

  • Interneurones : Axone projetant localement, contrôlant l'excitabilité du circuit local.

• Systèmes à Monoamines:

  Les systèmes à monoamines (noradrénergique, dopaminergique, sérotoninergique) peuvent être caractérisés par leur degré de collatéralisation et sélectivité.

  • Système noradrénergique (ex: Locus Coeruleus) : Très collatéralisé, sans sélectivité marquée en entrées ou sorties. Un neurone innerve de nombreuses régions cérébrales, bien qu'il y ait des projections préférentielles.

  • Système dopaminergique et sérotoninergique: Moins collatéralisés globalement, avec une certaine sélectivité dans les entrées et sorties (ex: un neurone A1 peut projeter principalement vers une seule région).

2. Cellules Non-Neuronales (Cellules Gliales)

Les cellules gliales sont essentielles au soutien, à la protection et à la régulation de l'activité neuronale.

• 2.1. Les Astrocytes

  • Morphologie : Cellules étoilées avec desprolongements. On distingue les astrocytes protoplasmiques (substance grise) et fibreux (substance blanche).

  • Fonctions :

    • Participation à la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) via leurs pieds vasculaires.

    • Élimination des déchets métaboliques et régulation de la concentration extracellulaire d'ions (ex: ).

    • Modulation de la neurotransmission en bordant les synapses et en contrôlant la concentration de NT.

  • Réponse Pathologique : Prolifèrent en cas de lésion (ex: AVC) pour former une gliose réactionnelle, remplaçant les neurones morts.

• 2.2. Les Oligodendrocytes

  • Fonction : Responsables de la myélinisation des axones dans le SNC, formant de multiples couches autour de plusieurs axones.

  • Pathologie : Cibles principales dans des maladies démyélinisantes comme la sclérose en plaques.

  • Équivalents SNP : Les cellules de Schwann assurent la myélinisation dans le Système Nerveux Périphérique (SNP).

• 2.3. La Microglie

  • Fonction : Assure les défenses immunitaires du SNC (les lymphocytes n'étant pas présents dans le SNC sain). Agissent comme macrophages du cerveau.

  • Réponse Inflammatoire : En cas d'inflammation, leurs prolongements s'hypertrophient. Elles peuvent libérer des cytokines etradicaux libres pour combattre les agents pathogènes.

  • Risque : Une suractivation prolongée de la microglie peut entraîner un excès d'inflammation, contribuant à la pathologie neuronale.

3. Types de Canaux Ioniques

Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires essentielles à l'excitabilité neuronale, régulant le flux d'ions à travers la membrane.

3.1. Canaux de Fuite

• Propriétés : Toujours ouverts,ils sont responsables du potentiel de repos membranaire.

• Gradients Ioniques : Les pompes ioniques maintiennent des gradients électrochimiques inégaux :

  • : [ext] 145 mM, [int] 10 mM

  • : [ext] 110-120 mM, [int] 6-10 mM

  • : [ext] 4 mM, [int] 130mM (principal ion intracellulaire)

  • : [ext] 2 mM, [cytoplasmique au repos] M (gradient le plus élevé).

    • Le réticulum endoplasmique est un réservoir de presque aussi concentré qu'à l'extérieur.

    • La sortie de du réticulum est régulée par les récepteurs IP3 (muscle lisse, lié aux récepteurs couplés à ) et ryanodine (muscle strié).

    • Exemple Pathologique : Des anomalies des récepteurs RYR1 (ryanodine) peuvent causer une hyperthermie maligne sous anesthésiquesvolatiles.

• Potentiels d'Équilibre (Équation de Nernst) :

  • : -95 mV

  • : +50 mV

  • : +100 mV

  • : -65 mV

  Le potentiel de repos neuronal est d'environ -65 mV, car la membrane est 15 fois plus perméable au qu'au (et presqueimperméable au et au repos).

• Dépendance Énergétique : Les pompes ioniques nécessitent de l'énergie (ATP). Un manque d'énergie (ex: infarctus, AVC)entraîne la disparition des gradients ioniques et de la signalisation.

3.2. Canaux Voltage-Dépendants et/ou Calcium-Dépendants

• Fonction : Sont responsables du potentiel d'action, de l'hyperpolarisation post-potentiel d'action (AHP) et des fluctuations plus lentes du potentiel membranaire.

• Activation :

  • Leur ouverture est déclenchée par un changement de potentiel membranaire.

  • Mécanisme d'ouverture : Le domaine S4 de la protéine canal, chargé positivement, se déplace en réponse à une dépolarisation, entraînant l'ouverture du pore.

• Dynamique du Potentiel d'Action :

  • Lescanaux sodiques s'activent plus vite que les canaux potassiques.

  1. Phase ascendante : Ouverture rapide des canaux sodiques voltage-dépendants.

  2. Pic : Ouverture des canaux calciques.

  3. Phasedescendante/Repolarisation : Inactivation rapide des canaux sodiques et ouverture des canaux potassiques.

  • Les PA sont très courts (de l'ordre de la milliseconde), permettant des décharges rapides (jusqu'à 300 Hz).

• Hyperpolarisation Post-Potentiel d'Action (AHP) :

  • Le entrant pendant le PA active les canaux potassiques calcium-dépendants (),hyperpolarisant la membrane plus que le potentiel de repos.

  • Lorsque le est chélaté par des pompes, ces canaux se ferment et la membrane retourne au potentiel de repos.

• Variations de l'Activité Électrique :

  • Le mode d'activité neuronale (tonique, en bouffées) est modulé par différents canaux voltage-dépendants.

  • Exemple : Les neurones thalamocorticaux présentent des modes de décharge différents (tonique ou en bouffées) selon leur potentiel membranaire initial, impliquant les canaux calciques de type T.

    • -53 mV : Décharge tonique suite à excitation.

    • -63 mV : Pas de PA sous excitation (trop hyperpolarisé pour les canaux ).

    • -75 mV : Décharge en bouffées (bursting) due à l'activation des canaux calciques de type T (ouverts seulement à des potentiels très négatifs).

  • Rôle Physiologique : Cette modulation est cruciale pour le cycle éveil/sommeil, où l'activité noradrénergique dépolarise ces neurones pour l'éveil (mode filtrage) et diminue pendant le sommeil (mode bursting).

  • Pathologie : Impliquée dans des épilepsies, où l'étosuximide bloque les canaux calciques de type T.

• Autres Courants Modulateurs :

  • Courants IM (canaux KCNQ) : Canaux potassiques activés lentement par la dépolarisation. Ils "freinent" l'excitation, rendant le neurone réactif uniquement au début d'une stimulation prolongée.

  • Courants IA: Canaux potassiques à inactivation rapide. Ils s'activent au début d'une décharge, empêchant les premiers PA, puis s'inactivent, permettant la dépolarisation et les PA plus tardivement.

3.3. Canaux Ligand-Dépendants (Récepteurs Canaux)

• Fonction : Génèrent les potentiels post-synaptiques (excitateurs - PPSE ou inhibiteurs - PPSI).

• PPSE : Dans le SNC, le glutamate (via récepteurs AMPA et NMDA) est le principal responsable des PPSE rapides.

• PPSI : Les récepteurs (encéphale) et glycine (moelle épinière) sont les principales sources de PPSI rapide.

• Mécanisme d'Inhibition (Effet Shunt) :

  • Les récepteurs ouvrent des canaux , dont le potentiel d'équilibre est proche du potentiel de repos (-65 mV).

  • Bien que l'hyperpolarisation soit faible, l'entrée de diminue la résistance membranaire, "shuntant" les PPSE et rendant le neurone moins excitable ().

• Nature du Signal Neuronal :

  • Le PA est un signal "tout ou rien" à amplitude et durée constantes.

  • La modification du signal se fait par :

    • Fréquence de décharge : Nombrede PA par unité de temps.

    • Pattern d'activité : Organisation temporelle des PA (ex: tonique vs. en bouffées "bursting"). Le bursting favorise la libération de peptides co-transmis.

4. Les Neurotransmetteurs

Les neurotransmetteurs (NT) sont les messagers chimiques du système nerveux, classifiés par type et abondance.

4.1. Terminaison Présynaptique : Mécanismes de Libération et Recyclage

• Synthèse et Stockage : Sauf pour les peptides, les NT sont synthétisés dans la terminaison.

  • Un précurseur (ex: tyrosine pour catécholamines) est capté par un transporteur membranaire.

  • Le NT est ensuite accumulé dans des vésicules synaptiques par des transporteurs vésiculaires (distincts des transporteurs membranaires).

  • La concentration cytoplasmique de NT est faible en conditions physiologiques.

  • Exemple Pharmacologique : Les amphétamines peuvent modifier la physiologie en déplétant les vésicules, augmentant le NT cytoplasmique et induisant untransport inverse.

• Pools Vésiculaires : Les vésicules sont organisées en :

  • Pool de réserve : Stockage.

  • Pool de "docked" : Vésicules proches de la membrane, prêtes à libérer.

• Libération du NT :

  • Un PA envahit la terminaison présynaptique.

  • Ouverture des canaux calciques N ou PQ voltage-dépendants (activés à +20 mV).

  • L'entrée massive de localement (jusqu'à M, la concentration basale étant de 100 nM) est cruciale pour une neurotransmission fiable et localisée.

  • Les protéines SNARE (Synaptobrévine, SNAP25, Syntaxine) sont impliquées dans la fusion vésiculaire et la libération.

• Sort du Neurotransmetteur : Après libération dans la fente synaptique, 4 principaux destins :

  • a) Action sur les Récepteurs :

    • Postsynaptiques : Sur la cellule cible.

    • Autorécepteurs (présynaptiques) : Peauvent inhiber la libération subséquente de NT (souvent couplés à , inhibant les canaux ).

    • Exception : À la jonction neuromusculaire, les récepteurs nicotiniques présynaptiques peuvent augmenter lalibération d'ACh.

  • b) Recapture par Transporteurs :

    • Sur la terminaison présynaptique ou les astrocytes (ex: glutamate).

    • Transporteurs clés : DAT (dopamine), SERT (sérotonine), NET (norépinéphrine) - cibles de nombreux médicaments.

    • Le NT recapté peut être remis en vésicules ou dégradé (ex: MAO-monoamine oxydase).

  • c) Dégradation Enzymatique : Dans la fente synaptique (ex: cholinestérases pour ACh).

  • d) Diffusion hors de la Fente Synaptique (Spill-over) :

    • Peu fréquente pour le glutamate (transmission très précise, le glutamate étant toxique en excès).

    • Très prévalente pour les monoamines (dopamine, noradrénaline) dans certaines régions (ex: cortex préfrontal), menant à une transmission volumique(plutôt que synaptique ciblée).

• Recyclage Vésiculaire : Une terminaison active doit aussi internaliser la membrane via endocytose (impliquant la clathrine) pour refaire des vésicules.

• Fonctionnement des Transporteurs :

  • Transporteurs Membranaires : Co-transport de NT avec . Transport actif secondaire utilisant le gradient de . Peut fonctionner en inverse si laconcentration cytoplasmique de NT est très élevée.

  • Transporteurs Vésiculaires : La plupart sont des antiports protons-NT. Une H-ATPase acidifie la vésicule, et le NT entre en échange d'un proton. Cette acidification est critique.

• Toxines et Neurotransmission :

  • Toxine Botulinique : Clive les protéines SNARE des synapses cholinergiques, bloquant la libération de ACh et causant une paralysie flasque.

  • Toxine Tétanique : Bloque la libération de glycine (et GABA) des interneurones inhibiteurs spinaux, entraînant une hyperactivité des motoneurones et des contractions musculaires intenses (opisthotonos).

Exemple d'une Synapse Glutamatergique

• Transmission fermée : Peu de "spill-over" du glutamate pour éviter la neurotoxicité.

• Dialogue Neurone-Astrocyte :

  • Le glutamate est synthétisé àpartir de la glutamine, empaqueté en vésicules, et libéré.

  • Il est recapté par des transporteurs (GLT-1 ou GLAST, aussi appelés EAAT2 et EAAT1) sur les astrocytes.

  • Dans l'astrocyte, le glutamate est converti en glutamine puis relâché, recyclé par le neurone.

  • Le système XC (échange cystine/glutamate) contrôle aussi la concentration de glutamate.

• Plasticité : L'activation des récepteurs AMPA augmente la production de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), qui potentialise la transmission AMPA et facilite la plasticité synaptique (apprentissage).

5. Le Glutamate

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du SNC, présent dans les neurones de projection ubiquitaires.

5.1. Biologie Moléculaire et Pharmacologie des Récepteurs NMDA

• Hétérogénéité : Récepteurs hétéro ou tri-hétéromériques.

• Sous-unités :

  • NR1 (GluN1) : Indispensable au flux ionique et à la fixation de la glycine (co-agoniste).

  • NR2 (NR2a, 2b, 2c, 2d) : Fixentle glutamate. La composition varie selon la localisation (NR2A surtout cortex, NR2C/D sous-cortical).

  • NR3 : Parfois présente.

• Antagonistes non compétitifs :

  • Kétamine : Forte affinité, anesthésique dissociatif. À faibles doses, effet antidépresseur rapide.

  • Mémantine : Faible puissance, utilisée dans Alzheimer pour réduire l'excitotoxicité.

  • Amantadine : Faible puissance, utilisée dans Parkinson.

• Co-agonistes et Modulateurs : Le NMDA nécessite glutamate et glycine pour s'ouvrir. Lesite glycine est souvent saturé in vivo. Les polyamines (spermine, spermidine) modulent positivement.

• Blocage par le Magnésium (Mg) :

  • Un site du canal est bloqué par le extracellulaire à des potentiels de repos négatifs (-70 mV).

  • Le quitte le canal seulement si la membrane se dépolarise fortement (ex: par activation massive des récepteurs AMPA

mark>).

• Les récepteurs NMDA sont donc ligand- et voltage-dépendants.

• Application Médicale : Le MgSO4 est utilisé pour bloquer les NMDA nociceptifs (hyperalgie postopératoire).

• Potentiation à Long Terme (LTP) : Un mécanisme clé de plasticité synaptique et de mémoire.

  • Lastimulation tétanique d'un neurone présynaptique (libérant glutamate) dépolarise fortement la membrane postsynaptique via les AMPA.

  • Cette dépolarisation libère le bloc de Mg}^{2+}\text{Ca}^{2+}$.

  • Le active la CaMK (protéine kinase calcium/calmoduline-dépendante), qui augmente l'insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane postsynaptique.

  • Résultat : La synapse est durablement renforcée (un même stimulus glutamatergique provoque un PPSE plus fort).

5.2. Les SystèmesGABAergiques

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur, présent dans les interneurones ubiquitaires.

• Médicaments agissant sur le GABA :

  • Vigabatrine : Inhibela GABA-transaminase (enzyme de dégradation du GABA), augmentant les taux synaptiques de GABA.

  • Tiagabine : Inhibe le transporteur du GABA (GAT), augmentant le GABA extracellulaire.

  • Baclofène : Agoniste du récepteur GABA postsynaptique (effet lent), utilisé pour la spasticité.

  • Benzodiazépines : Modulateurs positifs allostériques des récepteurs GABA (hétérogénéité moléculaire).

  • Note : Prégabaline et Gabapentine ne modulent pas le GABA directement, mais sont des anticonvulsivants et traitent les douleurs neuropathiques.

5.3. Principaux Autorécepteurs et Hétérorécepteurs

• Autorécepteurs : Récepteurs pour le NT libéré par la cellule elle-même, formant des boucles de rétroaction négative.

  • Somato-dendritiques : Situés sur le corps cellulaire/dendrites, souvent couplés à , activant les canaux potassiques ethyperpolarisant le neurone. Activés par des collatérales récurrentes.

  • Présynaptiques terminaux : Situés sur les terminaisons, inhibent la libération de NT en diminuant l'ouverture des canaux de type N ou P/Q.

• Hétérorécepteurs : Récepteurs pour un autre NT, permettant les interactions inter-systèmes.

• Localisation des Autorécepteurs Clés :

  Système de NT	Nature de l'Autorécepteur
  Noradrénergique
  Adrénergique
  Dopaminergique	D2/D3
  Sérotoninergique	5HT (somatodendritique), 5HT (terminaux)
  Cholinergique
  Histaminergique

• Pharmacologie des Autorécepteurs :

  • Les autorécepteurs sont souvent plus sensibles aux agonistes ou agonistes partiels que les récepteurs postsynaptiques (due à la «réserve de récepteurs » ou densité).

  • Exemple : La Clonidine (agoniste ) à faible dose active préférentiellement les autorécepteurs , réduisant l'activité noradrénergique (effet antihypertenseur central, sédation).

5.4. Localisation et Identification des Systèmes Aminergiques

• Systèmes NA, DA, 5HT :

  • Projections longues et diffuses.

  • Corps cellulaires dans le tronc cérébral (+ hypothalamus pour la DA).

  • Projections ascendantes (télencéphale, diencéphale) et descendantes (moelle épinière).

  • Non-myélinisés, donc transmission lente (secondes à minutes).

• Systèmes Cholinergiques :

  • Neurones de projection du basal forebrain (noyau basal de Meynert > cortex, septum médian > hippocampe).

  • Neuronesde projection du pont > thalamus (cycle veille-sommeil).

  • Interneurones du striatum (interaction avec DA).

• Neurones Glutamatergiques et GABAergiques : Ubiquitaires, respectivement neurones de projection et interneurones.

• Identification des Amines :

  • Précurseur tyrosine > DOPA (tyrosine hydroxylase) > dopamine > noradrénaline (dopamine -hydroxylase) > adrénaline (PNMT).

  • L'immunocytochimie (ex: anti-tyrosine hydroxylase pour catécholamines) permet la localisation. Différencier DA et NA nécessite des marqueurs spécifiques comme la dopamine -hydroxylase pour NA.

5.5. Les Systèmes Noradrénergiques

• Localisation : Corps cellulaires dans la portion postérieure du tronc cérébral (protubérance et bulbe).

• Principal Noyau : Locus Coeruleus (LC) (couleur bleutée), innervant le cerveau antérieurde façon diffuse.

• Spécialisation Histologique : Présence de varicosités le long des axones, libérant des NT sur de larges zones (transmission volumique).

• Projections : Très diffuses (cervelet, cortex, thalamus, hypothalamus, hippocampe, amygdale).

• Rôles Physiologiques :

  • Éveil cortical : Dépolarise le thalamus (passage en mode non-filtrage), excite le cortex. Très actif à l'éveil, diminue en sommeil lent, nulen sommeil paradoxal.

  • Anti-nociception : Projections descendantes vers la moelle épinière (feedback négatif sur la douleur).

  • Modulation limbique : Amygdale (anxiogène). Les bêta-bloquants agissent ici.

  • Modulation des sécrétions endocriniennes (moins spécifique).

• Rôles Physiopathologiques :

  • Hyperactivation : Anxiété (troubles paniques, stress post-traumatique), sevrage aux drogues (transpiration, nausées).

  • Hypoactivation : Impliquée dans certains types de dépression.

  • Clonidine : À faibles doses, active les autorécepteurs du LC, réduisantl'activité NA (sédation, antihypertenseur). Utilisée comme adjuvant en anesthésie (sédation, stabilisation TA, analgésie).

5.6. Les Systèmes Sérotoninergiques

• Localisation : Corps cellulaires dans les noyaux du Raphé (9 noyaux) sur la ligne médiane du tronc cérébral.

• Projections : Continuum des groupes neuronaux :

  • Rostraux (antérieurs) :Vers hippocampe, cortex préfrontal (effet apaisant).

  • Caudaux (postérieurs) : Vers la moelle épinière (anti-nociception).

• Caractéristique : Plus de spécialisation que les systèmes noradrénergiques (projettent moins partout).

• Rôles Physiologiques :

  • Humeur : "Neurotransmetteur de la sérénité" (surtout projections préfrontales). Les effets sur l'amygdale peuvent être aversifs.

  • Modulation de la Dopamine : Important dans le striatum (ex: SSRI peuvent potentialiser les effets extrapyramidaux des antipsychotiques).

  • Régulation de l'Appétit : Voie Raphé-Hypothalamus est anorexigène (récepteurs 5HT), expliquant la prise de poids avec certains antipsychotiques.

  • Cycle Veille/Sommeil : Rôle important.

• Rôles Physiopathologiques :

  • Dépression : Forte implication d'un déficit sérotoninergique. Les antidépresseurs augmentant la sérotonine sont aussi utilisés comme anxiolytiques.

  • Antidépresseurs :

    • Amitriptyline : Inhibiteur non-sélectif de la recapture de NA et 5HT.

    • Citalopram : SSRI (Inhibiteur Sélectif dela Recapture de la Sérotonine).

    • Phénelzine : IMAO non-sélectif irréversible. Risque de "cheese-effect" (crise hypertensive due à la tyramine alimentaire) car empêche ladégradation des amines.

5.7. Les Systèmes Dopaminergiques

La dopamine est impliquée dans la motricité, la motivation, la récompense et la cognition.

• Localisation : Majorité des corps cellulaires dans le mésencéphale (substance noire, aire tegmentale ventrale), aussi hypothalamus, rétine, bulbe olfactif.

• Voies Principales :

  • 1. Voie nigro-striée : De la substance noire (SN) au striatum dorsal. Impliquée dans le contrôle de la motricité volontaire. Dégénère dans la maladie de Parkinson.

  • 2. Voie méso-cortico-limbique : De l'aire tegmentale ventrale (ATV) vers le cortex préfrontal et les régions limbiques (amygdale, hippocampe, noyau accumbens).

    • Voie méso-corticale : Cognition, filtrage des informations,planification. Dysfonctionnelle dans la schizophrénie.

    • Voie méso-limbique : motivation, circuit de récompense (noyau accumbens). Usurpée par les drogues d'abus (augmentation de la DA). Signalise "l'erreur de prédictionde la récompense".

  • 3. Voie méso-préfrontale (hippocampique) : Mémoire robuste, consolidation de la mémoire.

  • 4. Voie hypothalamo-hypophysaire : La dopamine inhibe la sécrétion deprolactine via les récepteurs D2. Les antagonistes peuvent causer hyperprolactinémie.

• Produits agissant sur les monoamines (DA >> 5HT > NA) :

  • Cocaïne : Inhibiteur de la recapture des amines (surtout DAT). Très addictive.

  • Méthylphénidate (Rilatine) : Inhibiteur de la recapture des amines (surtout DAT).Moins addictif par voie orale.

  • Amphétaminiques : "Releasers" d'amines (surtout DA). Augmentent la libération de NT par plusieurs mécanismes (déplétion vésiculaire, transport inverse). Effet rapide.

  • Réserpine / Tétrabénazine : Inhibiteurs de VMAT2 (transporteur vésiculaire des monoamines). Entraînent une déplétion des NT vésiculaires et une hypo-dopaminergie. Utilisées pour Huntington (tétrabénazine).

• Produits agissant spécifiquement sur la dopamine :

  • Pergolide : Agoniste dopaminergique utilisé dans Parkinson (risque d'hyperstimulation méso-limbique).

  • L-DOPA : Précurseur de la DA. Plus physiologique, convertie en DA dans les terminaisons dopaminergiques, avec libération contrôlée.

  • Halopéridol / Quétiapine : Antagonistes (typique / atypique) utilisés dans les psychoses.

  • Entacapone : Antagoniste de la COMT (dégradation des catécholamines).

  • Sélégiline/ Rasagiline : Inhibiteurs de la MAO (dégradation de la DA).

5.8. Les Systèmes de l'Acétylcholine (ACh)

L'acétylcholine est impliquée dans la cognition, la mémoire et le cycle veille-sommeil.

• Localisation :

  • Interneurones : Striatum (contrôle motricité, ex: Parkinson).

  • Neurones de Projection :

    • Tronc cérébral > Thalamus (cycle veille-sommeil).

    • Basal forebrain (noyau septal médian > hippocampe, noyau basal de Meynert > cortex) : Mémoire spatiale, fonctions supérieures (praxies).

• Récepteurs Cholinergiques :

  • Muscariniques (M1, M2, M3) : GPCR.

  • Nicotiniques : Récepteurs canaux (pentamères, diversité moléculaire).

    • Périphériques :

      • Plaque motrice : Contraction musculaire, bloqués par des curares (ex: rocuronium).

      • Ganglions ortho/parasympathiques : Bloqués par trimétaphan.

    • Centraux :

      • et homomériques : Très exprimés dans le système de récompense, activés par la nicotine. Impliqués dans l'addiction à la nicotine.

      • Lanicotine a une plus grande affinité mais moins de puissance que l'ACh, ou entraîne une désensibilisation rapide des récepteurs, évitant une contraction musculaire excessive.

• Rôles Physiologiques :

  • Cycle veille-sommeil.

  • Modulation des fonctions supérieures.

  • Mémoire et apprentissage (hippocampe, cortex).

• Rôles Physiopathologiques :

  • Maladie d'Alzheimer : Dégénérescence des neurones cholinergiques du basal forebrain (perte de mémoire spatiale, troubles des praxies). Traitement par inhibiteurs de cholinestérase (ex: rivastigmine).

  • Parkinson : Lesanticholinergiques à action centrale peuvent être utilisés dans certains cas.

  • Myasthénie : Maladie auto-immune où des anticorps attaquent les récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire. Traitement par inhibiteurs de cholinestérase (ex: néostigmine).

5.9. Voies Histaminergiques

• Localisation : Corps cellulaires dans le noyau tubéro-mammillaire de l'hypothalamus postérieur.

• Projections : Diffuses vers l'ensemble du cortex et d'autres régions (ressemble au système noradrénergique).

• Rôles Physiologiques :

  • Système d'éveil central (via récepteurs H1 corticaux).

  • Les antihistaminiques H1 qui traversent la BHE sont sédatifs (ex: diphenhydramine).

  • Récepteurs H3 sont majoritairement des autorécepteurs.Le Pitolisant (antagoniste/agoniste inverse ) est utilisé pour la narcolepsie, activant les systèmes histaminergiques.