Applications à la Génétique Humaine

Ce document résume les modes de transmission des maladies génétiques chez l'homme, les définitions clés et les particularités de chaque type.

Définitions Fondamentales

• Gène : Segment d'ADN codant pour une protéine, unité héréditaire. Susceptible de mutation.

• Locus : Emplacement précis d'un gène sur un chromosome.

• Allèle : Version différente d'un même gène (ex: A, B, O pour le groupe sanguin ABO).

• Génotype : Constitution génétique complète d'un individu.

• Phénotype : Ensemble des caractères apparents résultant du génotype et de l'environnement.

• Mutation : Modification accidentelle de la séquence d'ADN.

• Homozygote : Possède 2 allèles identiques à un locus donné.

• Hétérozygote : Possède 2 allèles différents à un locus donné.

• Hémizygote : Locus présent en un seul exemplaire (ex: gènes sur le chromosome X chez le garçon).

• Maladie congénitale : Maladie présente à la naissance, peut ou non être génétique.

Hérédité » Monogénique (Monofactorielle)

Due à une mutation dans un seul gène.

Notions de Dominance et Récessivité

• Dominant : L'allèle A est dominant sur B si les phénotypes AA et AB sont identiques.

• Récessif : S'exprime uniquement à l'état homozygote (BB si A est dominant).

• Semi-dominant : Le phénotype AB est intermédiaire entre AA et BB.

• Co-dominant : Le sujet AB exprime les caractéristiques de AA et BB (ex: groupes sanguins A et B).

Transmission Autosomique Dominante (AD)

Gènes localisés sur les autosomes. L'allèle muté est dominant.

Caractéristiques

• L'hétérozygote est malade.

• Les cas d'homozygotes pour l'allèle muté sont rares et souvent plus sévères ou létaux.

• Atteint les hommes et les femmes (fréquence égale).

• Transmission « verticale » (observée à chaque génération).

• Un individu atteint a forcément un parent atteint.

• Un individu sain n'a pas de risque de transmettre.

• Risque de transmission à la descendance : 50% à chaque grossesse si un parent est malade et l'autre sain.

• Risque de transmission à la descendance : 75% à chaque grossesse si les deux parents sont malades et hétérozygotes.

• Exemples : achondroplasie, maladie de Marfan, neurofibromatose de type 1, chorée de Huntington, polykystose rénale.

Particularités de l'AD

1. Pénétrance Incomplète :

   • Un individu muté peut ne pas présenter de signes de la maladie.

   • Peut entraîner un « saut de génération ».

   • Définie par : `nombre d'hétérozygotes malades / nombre total d'hétérozygotes`.

   • Ex: Chorée de Huntington, la pénétrance varie avec l'âge (0% à la naissance, 100% à 70 ans).

2. Expressivité Variable :

   • Signes cliniques différents d'un individu à l'autre pour le même allèle morbide.

   • Ex: Neurofibromatose de type I (nodules iriens, taches café-au-lait, neurofibromes).

3. Néomutation (Mutation de novo) :

   • Sujet malade né de parents sains et non porteurs.

   • Apparition de l'allèle muté dans un gamète parental.

   • Proportion élevée pour certaines maladies (achondroplasie 80%, NF1 50%, Marfan 50%).

4. Mosaïcisme Germinal :

   • Présence d'une double population de cellules germinales (certaines mutées, d'autres sauvages).

   • Parents indemnes peuvent avoir plusieurs enfants atteints par une apparente néo-mutation.

   • Fréquence des néomutations paternelles augmente avec l'âge et est supérieure aux maternelles.

5. Anticipation :

   • Âge d'apparition de la maladie plus précoce au cours des générations successives.

   • Ex: Dystrophie myotonique de Steinert, Chorée de Huntington.

6. Effet Pléiotropique :

   • Expression d'un gène affectant plusieurs organes ou systèmes.

   • Ex: Sclérose tubéreuse de Bourneville (signes cutanés, neurologiques, rénaux, cardiaques).

7. Mutation Biallélique :

   • Très rare.

   • Conséquences variées : létale, phénotype plus sévère, maladie différente ou même phénotype que les hétérozygotes.

Transmission Autosomique Récessive (AR)

Gènes localisés sur les autosomes. L'allèle muté est récessif.

Caractéristiques

• L'hétérozygote est sain (porteur sain).

• La maladie s'exprime uniquement chez l'homozygote.

• Les deux sexes sont atteints (fréquence égale).

• Les parents sont souvent sains mais hétérozygotes.

• Répartition horizontale (atteints souvent dans la même fratrie).

• Risque de récurrence pour les parents porteurs : 25% à chaque grossesse.

• Union Hétérozygote / Hétérozygote : 25% malade, 50% porteur sain, 25% sain.

• Union Homozygote malade / Homozygote sain : 0% malade, 100% porteur sain.

• Union Homozygote malade / Hétérozygote : 50% malade, 50% porteur sain.

• Union Homozygote malade / Homozygote malade : 100% malade (rare).

• Exemples : mucoviscidose, hyperplasie congénitale des surrénales, surdités, thalassémies, drépanocytose.

Particularités de l'AR

• Consanguinité :

  • Augmente le risque d'homozygotie pour des allèles identiques hérités d'un ancêtre commun.

  • Risque de maladie récessive de 2-3% pour les cousins germains.

• Hétérogénéité Génétique :

  • Hétérogénéité allélique (intralocus) : différentes mutations dans le même gène causent la maladie (ex: >700 mutations du gène CFTR pour la mucoviscidose). Individu hétérozygote composite si 2 mutations différentes.

  • Hétérogénéité interlocus : phénotype identique causé par mutations dans des gènes différents (ex: >40 loci pour les rétinites pigmentaires).

• Avantage des Hétérozygotes : Un allèle récessif désavantageux en homozygote peut offrir un avantage sélectif en hétérozygote (ex: drépanocytose et résistance au paludisme).

• Effet Fondateur : Diffusion d'une mutation dans une population restreinte due à l'endogamie ou à une fondation par un petit groupe.

Transmission Liée à l'X Récessive (RLX)

Gènes localisés sur le chromosome X. Caractère récessif.

Caractéristiques

• Les femmes hétérozygotes sont conductrices et généralement non atteintes.

• La maladie ne se manifeste que chez les sujets masculins (XY), qui sont hémizygotes.

• Seuls les garçons sont atteints.

• Les mâles atteints se retrouvent uniquement dans la lignée maternelle.

• Jamais de transmission père-fils.

• Transmission « oblique ».

• Exemples : myopathie de Duchenne, hémophilie, déficit en G6PD.

Risques de transmission

Inactivation du Chromosome X (Lyonisation)

• Un X est inactivé au hasard très tôt dans l'embryogenèse féminine (7-10j post-fécondation).

• L'inactivation est permanente dans les cellules somatiques et clonale.

• Elle est réversible dans les cellules germinales.

• Chez les femmes conductrices, l'inactivation aléatoire peut entraîner une variabilité d'expression voire des anomalies cliniques.

• Processus contrôlé par l'XIC (X Inactivation Center) et l'ARN non codant Xist.

Transmission Liée à l'X Dominante (DLX)

Gènes localisés sur le chromosome X. Caractère dominant.

Caractéristiques

• La maladie s'exprime chez le garçon et la fille.

• Atteint autant les hommes que les femmes, mais souvent plus grave chez les hommes (hémizygotes).

• Si le père est atteint, il ne transmet pas à ses garçons mais à toutes ses filles.

• Si la mère est atteinte, elle transmet à la moitié de ses filles et de ses garçons.

• Deux fois plus de femmes atteintes.

• Femme atteinte a 50% de risque de transmettre.

• Exemples : syndrome de l'X fragile (paradoxe de Sherman), rachitisme vitamino-résistant, incontinentia pigmenti.

• Létal chez le garçon pour certaines formes (mène à des avortements spontanés et diminution du nombre total d'hommes).

Transmission Liée à l'Y (DLY)

Gènes localisés sur le chromosome Y.

Caractéristiques

• Uniquement les garçons sont atteints.

• Pas de transmission Mère-Fils.

• Transmission Père-Fils exclusive et verticale.

• Très rare, souvent associée à une infertilité.

• Ex: hyperpilosité des oreilles, infertilité masculine liée à des microdélétions dans les régions AZFs.

Autres Modes de Transmission

Hérédité Mitochondriale

• Maladies résultant de défauts au niveau des mitochondries.

• Cellules les plus affectées : cerveau, cœur, foie, muscles, rein, système respiratoire (forts besoins énergétiques).

• Transmission exclusivement maternelle.

• Homoplasmie : toutes les mitochondries d'une cellule sont anormales.

• Hétéroplasmie : seulement quelques mitochondries sont anormales dans une cellule.

• Sévérité et âge de déclenchement dépendent du pourcentage de mitochondries anormales dans un tissu.

Hérédité Multigénique ou Multifactorielle

• Dépend de plusieurs gènes simultanément et de facteurs environnementaux.

• Ex: HTA, Diabète, maladie d'Hirschsprung.

Empreinte Génomique (Parentale)

• Phénomène physiologique concernant une centaine de gènes.

• Conduit à l'expression d'une seule des deux copies parentales (maternelle ou paternelle) d'un gène.

• Résulte de « marques d'empreinte » apposées dans les gamètes (méthylation des promoteurs).

• Ces marques sont effacées et réappliquées lors du passage dans la lignée germinale de sexe opposé.

• Les gènes soumis à empreinte jouent un rôle crucial dans la croissance fœtale et post-natale.

Considérations Générales

• Déterminer un mode de transmission est souvent difficile en pratique (petites familles, cas uniques).

• Une même maladie peut avoir plusieurs modes de transmission (ex: Surdité, Rétinite pigmentaire) en raison de l'hétérogénéité génétique.

• L'arbre généalogique utilise des symboles internationaux universels pour représenter les individus, les relations, le statut AFAB/AMAB, les grossesses, les individus atteints, sains, décédés, les femmes conductrices, etc.

Construction de l'Arbre Généalogique

Utilise des symboles universels pour représenter les familles et la transmission des traits/maladies.

Quelques symboles clés :

• ☐ : Homme.

• ○ : Femme.

• ◇ : Sexe inconnu.

• ◼ ou ● : Individu atteint.

• ☐ ou ○ : Individu sain.

• ⌧ ou ⓧ : Individu décédé.

• ◔ ou ◎ : Femme conductrice (pour les maladies liées à l'X).

• ― : Mariage.

• ══ : Mariage consanguin.

• ▲ : Le proposant (individu par lequel l'enquête génétique débute).

• I, II, III etc. : Générations.