Modes de transmission des maladies héréditaires

Cedocument, préparé par le Professeur CHBEL Faiza pour le module de Biologie Cellulaire etMoléculaire (S1, année universitaire 2025-2026),explore les différents modes de transmission des maladies héréditaires.

I. Introduction aux Modes de Transmission des Maladies Héréditaires

Les maladies génétiques résultent de mutations au niveau d'un gène, ce qui peut potentiellement causer une maladie. La classification des modes d'hérédité est essentiellepour comprendre la transmission de ces affections au sein des familles.

Types de Modes d'Hérédité

• Conventionnelle (Mendélienne) : Concerne les maladies génétiques causées par desmutations dans un seul gène.
  • Autosomique Dominante (AD)
  • Autosomique Récessive (AR)
  • Liée à l'X (récessive et dominante)
• Non Conventionnelle (Non Mendélienne) : Implique des mécanismes de transmission plus complexes.
  • Mitochondrial
  • Holandrique
  • Empreintes parentales
  • Digénisme/Trigénisme
  • Maladies génétiques complexes

La détermination du mode d'hérédité repose principalement sur l'étude de l'arbre généalogique.

II. L'Arbre Généalogique

L'arbre généalogique est un outil graphique indispensable en génétique, qui synthétise des informations cruciales sur la structure familiale et l'état de santé de ses membres. Sa construction est une étape fondamentale de l'enquête génétique.

Importance de l'Arbre Généalogique

• C'est la première étape de la consultation génétique.
• Il permet d'établir une relation de confiance entre le patient et le médecin.
• Il aide à cerner précisément la demande du consultant.
• Il permetde déterminer, souvent avec certitude, le mode de transmission d'une maladie ou d'un trait phénotypique.

Après l'établissement de l'arbre généalogique, l'examen du patient et la prescription d'examens complémentaires (comme une prise de sang) sont lesétapes suivantes. Des symboles internationaux sont utilisés pour assurer une compréhension universelle.

III. Hérédité Autosomique Dominante (AD)

Caractéristiques

• Gènes situés sur les autosomes (chromosomes non sexuels).
• L'atteinte d'une seule copie du gène muté est suffisante pour manifester la maladie.
• L'allèle muté est dominant ets'exprime chez les hétérozygotes.
• Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence, à condition que le sujet atteint soit viable et fécond.

Tout sujet porteur d'un allèle morbide AD a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants, quel que soit leur sexe. La maladie peut être observée sur plusieurs générations successives (transmission verticale) et peut être transmise par les deux sexes,y compris une transmission père-fils.

Mécanismes de la Dominance

Une mutation peut entraîner un effet dominant par différents mécanismes :

• Perte de fonction :
  • Quantitatif : Un seul allèle fonctionne, et la quantité de protéine est insuffisante (haploinsuffisance).
    Exemple : hypercholestérolémie familiale.
  • Qualitatif : La protéine est produite en quantité suffisante mais sa qualité est altérée, empêchant sa fonction normale.
• Gain de fonction : La protéine mutée fonctionne différemment, de manière amplifiée, dérégulée, toxique ou avecune fonction nouvelle.
• Mutation dominante négative : Le produit de l'allèle muté interfère avec la fonction de la protéine normale.
  Exemple : ostéogenèse imparfaite, où la formation du collagène est fragilisée par une molécule anormale.

Particularités de l'Hérédité Autosomique Dominante

• Mutation de novo ou néomutation : Premier cas de maladie AD dans une famille, souvent dû à une mutation récente dans la lignée germinale d'un parent.Le risque est plus élevé chez l'homme âgé.
  Exemples : achondroplasie (80% de néomutations), NF1 (50%), maladie de Marfan (50%).
• Mosaïcisme germinal : Un parent peut porterune mosaïque de gamètes normaux et mutés dans ses gonades, entraînant un risque de récurrence (2 à 10%) chez la fratrie, même si le parent n'est pas cliniquement atteint.
• Pénétrance :

  Probabilité d'être atteint par la maladie quand on possède le génotype à risque. R = Nombre de sujets atteints (Aa) / Nombre total des sujets (Aa)

  • Complète (R=100%): Tous les porteurs de l'allèle muté sont malades.
  • Incomplète (R < 100%) : Certains porteurs de l'allèle muté ne développent pas la maladie (saut de génération).
    Exemple: rétinoblastome (pénétrance de 90%).

  

• Expressivité variable : Au sein d'une même famille, les personnes avecla même mutation peuvent présenter des symptômes cliniques différents en gravité ou en organes touchés. On parle d'effet pléiotropique du gène.
  Exemple : neurofibromatose.
• Phénomène d'anticipation : La maladie se manifeste àun âge de plus en plus précoce et avec une gravité accrue au fil des générations. Ce phénomène est lié aux mutations dynamiques (expansions de trinucléotides).
  Exemples : maladie de Steinert, ataxie de Friedreich, maladie de Huntington. L'anticipationpeut dépendre du sexe du parent transmetteur.

Exemple : Dystrophie Myotonique de Steinert

Due à l'expansion du triplet CTG sur un gène du chromosome 19. Le nombre de répétitions augmente au fil desgénérations, augmentant la sévérité et l'apparition précoce de la maladie.

Exemples de Maladies Autosomiques Dominantes

• Hypercholestérolémie familiale : Anomalie du gène du récepteur LDL.
• Achondroplasie : Nanisme causé par une mutation dans le gène FGFR3.
• Maladie de Marfan : Affecte le squelette, l'œil, etles gros vaisseaux (gène de la fibrilline 1).
• Chorée de Huntington : Maladie neurologique dégénérative.
• Ostéogenèse imparfaite : Fragilité osseuse due à une anomalie du collagène de type I.
• Neurofibromatose de type I (NF1) : Multiples signes cutanés, tumeurs nerveuses, etc.
• Certaines prédispositions aux cancers (sein, colon, rétinoblastome).

IV. Hérédité Autosomique Récessive (AR)

Caractéristiques

• Gènes situés sur les autosomes.
• La maladie ne se manifeste que lorsque les deux allèlesdu gène sont mutés (sujets homozygotes).
• Les hétérozygotes (porteurs sains) ne présentent pas de symptômes.
• Les deux sexes sont atteints avec une fréquence égale.
• La maladie n'apparaît pas à toutesles générations mais typiquement chez plusieurs membres d'une même génération (transmission horizontale).
• Le premier cas d'une maladie AR est souvent dû à la réunion de gènes mutés portés par chacun des parents, d'où l'importance du dépistage familial.

Risque de Transmission

• Couplesain :
  • Homozygote sain / Homozygote sain : 0% de risque d'enfant malade.
  • Hétérozygote / Homozygote sain : 0% de risque d'enfant malade, mais 50% derisque d'enfant porteur sain.
  • Hétérozygote / Hétérozygote : 25% de risque d'enfant malade, 50% de risque d'enfant porteur sain, 25% de risque d'enfant homozygote sain.

  

• Individu malade :
  • Homozygote malade / Homozygote sain : 0% de risque d'enfant malade. Tous les enfants seront hétérozygotes porteurs sains.
  • Homozygote malade / Hétérozygote : 50% de risque d'enfant malade.
  • Homozygote malade / Homozygote malade : 100% de risque d'enfant malade (rare mais possible).

Particularités de l'Hérédité Autosomique Récessive

• Consanguinité : Les mariages entre individus apparentés augmentent la probabilité d'homozygotie pour des allèles rares et mutés. Un mariage consanguin est jugé dangereux si le coefficient de consanguinité dépasse 1/16, surtout en présence de maladies autosomiques.
• Isolats génétiques : Petits groupes de population où la fréquence des hétérozygotes pour un gène donné diffère significativement de la population générale, souvent par isolement géographique, religieux ou linguistique.
  Exemple : maladie de Tay-Sachs chez les Juifs Ashkénazes.
• Effet fondateur : Un ancêtre commun porteur d'une mutation est à l'origine de sa transmission au sein d'une population.
  Exemple : mutation basque de la mucoviscidose.
• Pseudodominance : Pour des traits récessifs fréquents, la transmission peut apparaître dominante, car la hautefréquence des hétérozygotes dans la population conduit à la présence de la maladie à toutes les générations.
  Exemple : drépanocytose en Afrique de l'Est, où les hétérozygotes sont naturellement sélectionnés pour leur résistance au paludisme.

Exemples de Maladies Autosomiques Récessives

• Mucoviscidose : La maladie AR la plus fréquente en Europe (gène CFTR).
• Drépanocytose etthalassémies : Pathologies génétiques de l'hémoglobine.
• La plupart des maladies héréditaires du métabolisme (ex: phénylcétonurie).
• Autres exemples : albinisme, xéroderme pigmentosum, amyotrophie spinale infantile.

V. Hérédité Liée à l'X

A. Caractéristiques

• Gènes responsables situés sur le chromosome X.
• Les hommes (XY) sont hémizygotes pour les gènes del'X (un seul exemplaire).
• Les femmes (XX) ont deux exemplaires, ce qui introduit la notion de dominance/récessivité chez elles.
  • Chez l'homme, un gène muté sur l'X entraîne la maladie.
  • Chezla femme, la maladie est dominante si un seul gène muté suffit, et récessive si les deux sont mutés.

Hérédité Récessive Liée à l'X

• Expression : Principalement chez les garçons hémizygotes.
• Les femmes hétérozygotes sont des conductrices saines, mais peuvent transmettre la maladie.
• Les sujets atteints se retrouvent dans les lignées maternelles.
• Jamais de transmission père-fils.



• Risque de récurrence :
  • Femme conductrice : 50% de garçons atteints, 50% defilles conductrices.
  • Homme atteint : Toutes ses filles sont conductrices, aucun de ses garçons n'est atteint, et la transmission s'arrête avec eux.

Exemples de Maladies Récessives Liées à l'X

• Dystrophie musculaire de Duchenne (Xp21) : Atteinte progressive de la plupart des muscles.
• Hémophilie A et B (Xq27) : Diminution ou absence des facteurs VIII ou IX de la coagulation.
• Daltonisme (Xq27) : Anomalie de la vision des couleurs.
• Déficit en G6PD (Xq27) : Déficit enzymatique.

Myopathie de Duchenne de Boulogne

Prévalence de 1/3500, causée par des mutations dans le gène de la Dystrophine (Xp21).

B. Particularités de l'Hérédité Liée à l'X

• Lyonnisation de l'X(Théorie de Mary Lyon, 1961) :
  • Inactivation d'un des deux chromosomes X dans les cellules féminines, précocement durant le développement embryonnaire.
  • Ceci résulte en la formation d'un corpuscule de Barr.
  • Le choix de l'X à inactiver est aléatoire, rendant la femme une mosaïque pour le chromosome X.

  

  

  Chez les femmes conductrices, si plus de 50% des chromosomes X actifs portent la mutation, des signes de la maladie peuvent apparaître, avec une sévérité proportionnelleà cette proportion.

  

• Mutation de novo : Peut survenir lors de la méiose, chez un homme (donnant une fille conductrice)ou une femme (donnant une fille conductrice ou un garçon atteint).

Hérédité Dominante Liée à l'X (DLX)

• Un caractère est DLX si le gène se manifeste tant chez l'homme hémizygote que chezla femme hétérozygote.
• Les deux sexes sont touchés.
• Jamais de transmission père-fils.
• Toutes les filles d'un homme atteint seront atteintes.
• Une femme atteinte aura 50% de garçons et de filles atteints.
• Généralement, la forme est plus sévère chez les garçons (parfois létale) en raison de l'absence de compensation par un allèle normal.

Exemples de Maladies DLX

• Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique.
• Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC).
• Syndrome d'Aicardi.
• Incontinentia pigmenti.
• Syndrome de Rett.
• Syndrome de l'X fragile.

VI. Hérédité Holandrique

Caractéristiques

• Gènes situés sur le chromosome Y. Concerne principalement les gènes liés à la masculinisation et la spermatogenèse.
• Ne se manifeste que chez le garçon.
• Transmission père-fils.
• Exemple :Ichtyose des oreilles (présence de poils sur le pavillon de l'oreille chez les hommes).

VII. Hérédité Mitochondriale

A. Caractéristiques

• Les mitochondries sont héritées presque exclusivement de la mère.
• Transmissionde type maternel, touchant les deux sexes.
• Les enfants d'un homme malade sont tous sains.
• Pas de transmission père-fils.

B. Particularités de l'Hérédité Mitochondriale

• La sévérité de la maladie dépend de la proportion des mitochondries portant l'ADN muté.
• Hétéroplasmie : Coexistence d'ADN mitochondrial muté et sauvage au sein de la même cellule.
• Homoplasmie : Toutes les mitochondries d'une cellule sont soit sauvages, soit mutées.
• Le phénotype est fonction de la proportion d'ADNmt muté et de la dépendance de la cellule à lafonction mitochondriale.

Attention : Une maladie mitochondriale n'est pas forcément de transmission mitochondriale. Des anomalies de l'ADN nucléaire peuvent aussi causer des maladies mitochondriales, mais leur mode de transmission serait mendélien.

VIII. Empreinte Parentale

L'empreinte parentale est unphénomène épigénétique où l'expression d'un gène dépend de son origine parentale (maternelle ou paternelle). Cette répression stable d'un allèle est établie durant la gamétogenèse.

A. Caractéristiques

• Seule une centaine de gènes est soumise à ce mécanisme.
• Implique une inactivation sélective d'une des deux copies parentales du gène.
• Les gènes soumis à empreinte parentale jouent un rôle crucial dans la croissance fœtale et post-natale.
• L'empreinte peut être spécifique à un tissu ou à un moment précis du développement.
• Des altérations de l'empreinte parentale peuvent entraîner des pathologies. On parle de mutation de l'empreinte parentale.

Exemples de Syndromes Liés à l'Empreinte Parentale

• Syndrome de Prader-Willi : Lié à une anomalie du chromosome 15 paternel (perte d'empreinte ou délétion). Clinique : dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire, obésité morbide, troubles d'apprentissage.



• Syndrome d'Angelman : Lié à une anomalie d'empreinte sur larégion 15q11-13 du chromosome 15 (absence de contribution maternelle du gène Ube3A). Clinique : déficience mentale sévère, absence de langage, ataxie.





• Syndrome de Beckwith-Wiedemann : Maladie autosomique dominante avec perte de régulation épigénétique et surexpression du gène Igf2 sur le chromosome 11p15.5. Clinique : croissance excessive, macroglossie, viscéromégalie, prédisposition aux tumeurs embryonnaires.

IX. Digénisme / Trigénisme

• Définition : Deux ou trois gènes différents sont impliqués simultanément dans une maladie génétique. L'expression de la maladie nécessite la mutationde plusieurs de ces gènes, souvent sur un seul allèle pour chaque gène impliqué.
• Mode héréditaire apparent : Peut sembler autosomique récessif pour la première génération, puis présenter une transmission verticale de type autosomique dominant.
• Risquede récurrence : 25% dans la fratrie d'un premier sujet atteint, 50% dans la descendance d'un individu atteint.
• Exemple : Certaines formes de surdité.

X. Les Maladies Génétiques Complexes

Ces maladies, telles que le diabète, l'obésité, l'hypertension artérielle ou certains cancers, sont observées plus fréquemment dans certaines familles mais leur transmission ne correspond pas aux modes mendéliens classiques ni au mode mitochondrial.

Caractéristiques

• Déterminisme génétique polygénique : Multiples altérations au niveau de nombreux gènes.
• Multifactorielles : Outre la composante génétique, des facteurs environnementaux jouent un rôle non négligeable.

Quand évoquer une maladie génétique complexe ?

• La maladie présente un déterminisme génétique (agrégation familiale, concordance chez les jumeaux, ethnies à risque, modèles animaux).
• Le mode de transmission ne correspond à aucun des schémas monogéniques ou mitochondriaux connus.

Il existe une variable "non mesurable" : la susceptibilité de l'individu à la maladie.

XI. Le Conseil Génétique

Le conseil génétique est un processus qui vise à informer les individus et les familles sur les maladies génétiques,à évaluer le risque de survenue ou de récurrence, et à proposer des solutions de prévention.

Objectifs

• Expliquer la maladie génétique et son lien avec l'altération génétique.
• Évaluer le risque de survenue ou de récurrence.
• Proposer des solutions de prévention et accompagner les décisions.

À qui s'adresse le conseil génétique ?

• Dans le cadre d'une maladie génétique avec diagnostic établi.
• En cas de suspicion d'une maladie génétique sansdiagnostic précis.

Quand se faire conseiller ?

Idéalement avant une grossesse, pour permettre de préciser le diagnostic, réaliser une enquête familiale et des examens complémentaires.

Par qui ?

Un médecin spécialisé en génétique médicale ou un conseiller engénétique, ayant une connaissance approfondie de la pathologie.

Particularités du Conseil Génétique

• S'adresse souvent à un couple, et concerne un futur enfant.
• Souvent, il n'existe pas de solution thérapeutique.
• La préventionpeut inclure un diagnostic prénatal invasif suivi, si nécessaire, d'une interruption de grossesse pour motif médical.

Perception et Calcul du Risque

• Le risque mendélien est facile à calculer avec un diagnostic clair et des arguments généalogiques solides.
• La perception du risque varie selon l'expérience personnelle des individus avec la maladie.

Réponses aux Exercices

2/ Quelle transmission observée au niveau de cette arbre généalogique?

Réponse : Transmission autosomique dominante (avec néomutation).

2/ Quelle transmission observée au niveau de cette arbre généalogique?

Réponse : Transmission récessive liée à l’X.