Métabolisme du cholestérol : synthèse et régulation

La Biosynthèse du Cholestérol

Le cholestérol est un lipide essentiel de la famille des stérols, synthétisé principalement dans le foie à partir de l'acétyl-CoA et transporté dans le sang par des lipoprotéines. Il est crucial pour la physiologie animale, servant de constituant membranaire et de précurseur pour diverses molécules biologiques.

I. Structure et Propriétés du Cholestérol

Le cholestérol, dont le nom vient du grec ancien pour "bile" (chole-) et "solide" (stereos), est une molécule unique découverte sous forme solide dans les calculs biliaires. Il est présent sous forme libre dans les membranes lipidiques et estérifiée pour le stockage.

A. Caractéristiques Structurales

• Le cholestérol est une molécule à 27 atomes de carbone.

• Il est majoritairement hydrophobe, avec une tête hydrophile (groupe hydroxyle en C3).

• La structure comprend:

  • Un noyau Stérane (ou cyclo-pentano-perhydro-phénanthrène), constitué de 4 cycles accolés:

    • 3 cycles pyraniques (à 6 carbones): A, B et C.

    • 1 cycle furanique (à 5 carbones): D.

  • Une chaîne latérale hydrocarbonée et saturée à 8 atomes de carbone, ramifiée et branchée en C17.

  • Deux groupes méthyles branchés en C10 et C13.

  • Une insaturation (double liaison) entre C5 et C6.

• Le cholestérol est un Stéroïde Alcool (Stérol) et un Cholestène (en raison de l'insaturation).

B. Formes et Origines

• Dans les tissus, le cholestérol se trouve majoritairement sous sa forme estérifiée: Cholestéryl Ester.

• Origine endogène (environ deux tiers): synthétisé par toutes les cellules du corps, principalement dans:

  • Le foie (organe central du métabolisme du cholestérol).

  • L'intestin.

  • La peau.

  • Autres: glandes surrénales, testicules/ovaires.

• Origine exogène (environ un tiers): apport alimentaire d'origine animale, absorbé par les entérocytes et transporté vers le foie via les chylomicrons.

• Les stérols végétaux (Phytostérols, ex: β-Sitostérol) sont structuralement similaires mais quasi absents chez les animaux; certains sont utilisés comme hypocholestérolémiants.

II. Mécanisme Réactionnel de la Biosynthèse

La biosynthèse du cholestérol se déroule principalement dans le réticulum endoplasmique lisse, avec des étapes initiales cytologiques. Le processus comporte quatre phases distinctes.

A. Phase 1: Synthèse de l'Acide Mévalonique (Mévalonate)

1. Condensation de 2 Acétyl-CoA en Acéto-Acétyl-CoA (4C):

   • Réaction catalysée par une Thiolase.

   • Étape cytosolique (se produit aussi dans les peroxysomes).

2. Formation de l'Hydroxy-Méthyl-Glutaryl-CoA (HMGCoA, 6C):

   • Addition d'un 3ème Acétyl-CoA sur l'Acéto-Acétyl-CoA.

   • Catalysée par une HMGCoA Synthase (enzyme cytosolique).

3. Réduction de l'HMGCoA en Acide Mévalonique/Mévalonate:

   • L'enzyme clé est la HMGCoA Réductase, une enzyme transmembranaire du réticulum endoplasmique lisse (activité cytosolique).

   • Consomme 2 molécules de NADPH et 2 H.

Réaction irréversible, point de régulation majeur. Le groupement thioester subit deux réductions successives en aldéhyde puis en alcool primaire.

B. Phase 2: Synthèse de l'Isopentényl-Pyrophosphate (IPP)

Cette phase est cytosolique.

1. Double Phosphorylation du Mévalonate:

   • Consomme 2 molécules d'ATP, rendant la molécule plus hydrosoluble.

   • La Mévalonate Kinase transfère un premier groupement phosphoryle sur l'alcool primaire du Mévalonate (liaison phosphoester), formant le Mévalonate 5-Phosphate.

   • La Phosphomévalonate Kinase ajoute un second phosphoryle, formant le 5-Pyrophosphoryl-Mévalonate (activé).

2. Décarboxylation et Formation de l'IPP (5C):

   • Une troisième phosphorylation par la Pyrophosphomévalonate Kinase sur la fonction alcool tertiaire en carbone 3 forme un intermédiaire instable (3-phospho-5-pyrophospho-mévalonate).

   • Cet intermédiaire est immédiatement décarboxylé avec élimination d'une molécule d'acide phosphorique et une molécule d'eau (déshydratation en C3), catalysée par la Pyrophosphate Mévalonate Décarboxylase.

   • On obtient l'Isopentényl-Pyrophosphate (IPP), un "isoprène activé", précurseur de tous les isoprénoïdes.

C. Phase 3: Synthèse du Squalène à partir de l'IPP

1. Isomérisation de l'IPP:

   • Catalysée par l'Isopentényl-Isomérase.

   • Déplacement de l'insaturation entre C2 et C3 pour former le Diméthyl Allyl-Pyrophosphate (DMPP).

2. Condensation pour former diverses pyrophosphates:

   • IPP et DMPP se condensent (tête à queue) pour former le Géranyl Pyrophosphate (GPP, 10C), catalysée par la Géranyl-Pyrophosphate Synthase (précurseur des terpènes).

   • Un autre IPP est ajouté (tête à queue) au GPP pour former le Farnésyl-Pyrophosphate (FPP, 15C), catalysée par la Farnésyl Pyrophosphate Synthase.

   • La polymérisation des isoprènes activés conduit à la formation de chaînes polyisopréniques (ubiquinone, dolichol-phosphates).

   • De plus, FPP + IPP = Géranyl-géranyl-PP.

3. Condensation de deux Farnésyl-PP en Squalène (30C):

   • Catalysée par la Squalène Synthase.

   • Condensation tête à tête impliquant une réduction (entre C11 et C12) et l'utilisation de NADPH+H.

   • Libération de pyrophosphates (PPi) hydrolysés en Pi.

D. Phase 4: Synthèse du Cholestérol à partir du Squalène

Cette dernière phase se déroule dans le réticulum endoplasmique lisse.

1. Oxydation du Squalène:

   • Le Squalène est transporté par une protéine de transport (Squalène/Stérol Carrier Protein = SCP) et s'insère dans la membrane du REL en raison de son hydrophobie.

   • La Squalène Mono-Oxygénase oxyde le Squalène, formant un Époxysqualène. Un O2 forme un pont époxyde entre C3 et C4, et une molécule d'eau.

2. Cyclisation de l'Époxysqualène en Lanostérol:

   • Le pont époxyde reçoit un H et forme un groupe alcool en C3, caractéristique des stérols.

   • Le Lanostérol est le premier stérol formé (30C).

3. Transformation du Lanostérol en Cholestérol:

   • Perte oxydative de trois groupes méthyles (2 en C4 et 1 en C14), impliquant le CytP450 et suivie d'une décarboxylation, produisant le Zymostérol (27C).

   • Plusieurs réactions d'oxydation

et de réduction impliquant le NADPH modifient le nombre et la position des doubles liaisons.

• Le 7-Déshydrocholestérol est le dernier métabolite avant le cholestérol; il est un précurseur de la Vitamine D3.

• La 7-Déshydrocholestérol Réductase réduit la double liaison entre C7 et C8 pour former le cholestérol final.

III. Régulation de la Biosynthèse du Cholestérol

La régulation de la biosynthèse du cholestérol est essentielle pour maintenir l'homéostasie lipidique de l'organisme et prévenir les pathologies.

A. Régulation de l'HMGCoA Réductase

L'enzyme HMGCoA Réductase est le principal point de contrôle de la voie biosynthétique du cholestérol.

• Rétro-inhibition: Le cholestérol et le mévalonate inhibent l'activité de l'HMGCoA Réductase.

• Régulation covalente par phosphorylation/déphosphorylation:

  • Phosphorylée = Inactive: La phosphorylation est assurée par l'AMP Kinase (AMPK). L'activité de l'AMPK augmente lorsque la concentration en AMP augmente, indiquant un faible niveau énergétique cellulaire.

  • Déphosphorylée = Active: La déphosphorylation est assurée par une Protéine Phosphatase.

• Régulation hormonale: L'insuline et les hormones hyperglycémiantes influencent également l'activité de l'HMGCoA Réductase.

B. Transport du Cholestérol

Le cholestérol circule majoritairement sous forme estérifiée via les lipoprotéines plasmatiques.

Il est important de noter que les termes "bon" et "mauvais cholestérol" ne désignent pas des molécules de cholestérol différentes mais plutôt les lipoprotéines qui le transportent.

IV. Fonctions Biologiques et Applications

A. Rôles Physiologiques du Cholestérol

Le cholestérol est indispensable et joue un double rôle dans l'organisme:

1. Élément Structural: Constituant essentiel des membranes lipidiques.

   • Il régule la répartition des protéines membranaires (ex: canaux ioniques).

   • Il intervient dans la fluidité des membranes: une augmentation de la quantité de cholestérol membranaire diminue la fluidité.

2. Précurseur de Composés Biologiques:

   • Acides Biliaires: essentiels pour l'émulsification des lipides alimentaires, facilitant leur digestion et absorption.

   • Hormones Stéroïdiennes: incluant les hormones sexuelles (œstrogènes, testostérone) et les corticostéroïdes (cortisol, aldostérone).

   • Vitamine D3 (Cholécalciférol): cruciale pour l'homéostasie calcique et la santé osseuse.

B. Implications Médicales et Applications Pharmaceutiques

• Pathologie Athéromateuse: Une accumulation excessive de cholestérol dans les macrophages conduit à la formation de plaques d'athérome, point de départ des accidents vasculaires (infarctus, AVC).

• Hypercholestérolémies: Des perturbations de la voie métabolique du cholestérol entraînent des hypercholestérolémies, qui peuvent être:

  • Primitives (essentielles): Types IIa, IIb et III de FREDERICKSON (classification électrophorétique).

  • Secondaires: Liées à des conditions telles que l'hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, l'insuffisance rénale, le diabète sucré, l'hypertension artérielle.

• Traitement Pharmacologique: Les Statines sont des médicaments couramment utilisés pour inhiber la biosynthèse du cholestérol.

  • Ce sont des analogues structuraux de l'HMGCoA.

  • Elles agissent par inhibition compétitive de l'HMGCoA Réductase, réduisant ainsi la production endogène de cholestérol.

• Dosage: Le cholestérol total est dosé par la méthode enzymatique à la cholestérol oxydase. Les valeurs normales pour un Ivoirien sain sont de 1.5-2.32 g/L.

V. Points Clés

• Le cholestérol est un stérol vital, synthétisé à partir d'acétyl-CoA, et transporté par les lipoprotéines.

• Sa biosynthèse en 4 étapes clés est régulée principalement par la HMGCoA Réductase, cible des statines.

• Il est un constituant membranaire essentiel et le précurseur des acides biliaires, des hormones stéroïdiennes, et de la vitamine D3.

• Un déséquilibre de son métabolisme peut entraîner des hypercholestérolémies et des pathologies cardiovasculaires.