Maladies non mendéliennes et complexes

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Exploration des maladies non mendéliennes (mitochondriales, empreinte génomique), syndromes de Prader-Willi et Angelman. Analyse des maladies complexes (polygéniques, environnementales) avec leurs mécanismes et diagnostics. Présentation des innovations thérapeutiques, thérapies géniques, et édition du génome via CRISPR-Cas9.

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Question

Qu'est-ce que la disomie uniparentale maternelle dans le contexte de Prader-Willi ?

Réponse

La présence de deux copies du chromosome 15 d'origine maternelle, expliquant 28% des cas.

Question

Quelles sont les 3 catégories de maladies à transmission non mendélienne ?

Réponse

Les maladies liées à l'épigénétique (empreinte), les maladies mitochondriales, and les maladies à mutations dynamiques.

Question

À quelle anomalie les syndromes de Prader-Willi et Angelman sont-ils liés ?

Réponse

Ils sont liés à une anomalie d'empreinte génomique sur la région 15q11 du chromosome 15.

Question

Quelle est la cause principale du syndrome de Prader-Willi ?

Réponse

La perte de l'expression des gènes d'origine paternelle sur le chromosome 15.

Question

Quelle est la cause principale du syndrome d'Angelman ?

Réponse

La perte de l'expression du gène UBE3A d'origine maternelle.

Question

Quel est le mécanisme pathogénique le plus fréquent (70%) pour Prader-Willi ?

Réponse

Une délétion de l'allèle paternel dans la région 15q11.

Question

Quels sont les signes cliniques majeurs du syndrome de Prader-Willi ?

Réponse

Hypotonie sévère, obésité, retard intellectuel, et hypogénitalisme.

Question

Quel est le mécanisme pathogénique le plus fréquent (70%) pour Angelman ?

Réponse

Une délétion de l'allèle maternel dans la région 15q11.

Question

Quels signes cliniques caractérisent le syndrome d'Angelman ?

Réponse

Déficience intellectuelle sévère, absence de langage, ataxie, et rires inappropriés.

Question

Comment se transmet l'ADN mitochondrial (ADNm) ?

Réponse

Exclusivement par la mère à tous ses enfants. Il n'y a pas de transmission paternelle.

Question

Qu'est-ce que l'hétéroplasmie dans les maladies mitochondriales ?

Réponse

La coexistence, dans une même cellule, d'ADN mitochondrial normal et muté.

Question

Quels organes sont principalement affectés par le déficit énergétique des maladies mitochondriales ?

Réponse

Les muscles, le cerveau, la rétine et le foie.

Question

Quelle pathologie est un exemple d'atrophie optique d'origine mitochondriale ?

Réponse

L'atrophie optique de Leber.

Question

Quel type de mutation cause la dystrophie myotonique de Steinert ?

Réponse

Une expansion de triplets CTG dans le gène DMPK sur le chromosome 19.

Question

Quel est le mode de transmission de la dystrophie de Steinert ?

Réponse

Autosomique dominant, avec un phénomène d'anticipation souvent lié à la transmission maternelle.

Question

Quels signes non musculaires sont fréquents dans la dystrophie de Steinert ?

Réponse

Une cataracte précoce, des troubles cardiaques, endocriniens et une calvitie précoce.

Question

Comment définit-on une maladie complexe ou multifactorielle ?

Réponse

Par une hérédité polygénique combinée à des facteurs environnementaux, sans mode de transmission simple.

Question

Qu'est-ce que l'héritabilité d'une maladie ?

Réponse

La part de la variance de la maladie qui est expliquée par des facteurs génétiques.

Question

Quel argument l'étude des jumeaux apporte-t-elle en faveur de la génétique des maladies complexes ?

Réponse

Une concordance de la maladie plus élevée chez les jumeaux monozygotes que chez les dizygotes.

Question

Qu'est-ce qu'une étude d'association pangénomique (GWAS) ?

Réponse

Une analyse qui recherche des corrélations statistiques entre des variants génétiques (SNV) et des phénotypes.

Question

Que représente un diagramme de Manhattan en génétique ?

Réponse

Il visualise les scores d'association statistique des variants génétiques sur l'ensemble du génome.

Question

Qu'est-ce que l'héritabilité manquante ?

Réponse

L'écart entre l'héritabilité estimée d'un trait et celle expliquée par les variants génétiques identifiés.

Question

Quelle proportion des cancers est considérée comme sporadique (non héréditaire) ?

Réponse

Environ 90 à 95% des cancers sont sporadiques.

Question

Quelle mutation génique est responsable de la polypose adénomateuse familiale (PAF) ?

Réponse

Une mutation du gène suppresseur de tumeur APC.

Question

Quel est le principe du traitement de la phénylcétonurie ?

Réponse

Un régime alimentaire strict pauvre en phénylalanine pour éviter l'accumulation toxique.

Question

Selon le modèle de Knudson, combien d'événements sont nécessaires pour un cancer héréditaire ?

Réponse

Un seul événement somatique est nécessaire, car la première inactivation est constitutionnelle (héréditaire).

Question

Quels sont les deux principaux gènes de prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire ?

Réponse

Les gènes BRCA1 et BRCA2.

Question

Une mutation du gène BRCA2 augmente le risque de quels cancers chez l'homme ?

Réponse

Le cancer de la prostate et le cancer du sein.

Question

Quel syndrome est la forme la plus fréquente de cancer colorectal héréditaire non polyposique ?

Réponse

Le syndrome de Lynch (HNPCC).

Question

Quels types de gènes sont mutés dans le syndrome de Lynch ?

Réponse

Des gènes de réparation des erreurs d'appariement de l'ADN (MSH2, MLH1, etc.).

Question

En quoi consiste le traitement de la maladie de Pompe ?

Réponse

C'est une enzymothérapie substitutive : l'injection de l'enzyme alpha-glucosidase recombinante manquante.

Question

Quel est le principe des petites molécules comme l'Ivacaftor/Lumacaftor dans la mucoviscidose ?

Réponse

Elles agissent comme correcteur et potentiateur de la protéine CFTR défectueuse.

Question

Comment fonctionnent les ARN antisens (ASO) comme agents thérapeutiques ?

Réponse

Ils se lient à un ARN messager cible pour en moduler l'épissage ou bloquer sa traduction.

Question

Quel est le mécanisme du Nusinersen dans le traitement de l'amyotrophie spinale ?

Réponse

Il modifie l'épissage de l'ARN du gène SMN2 pour produire une protéine SMN fonctionnelle.

Question

Quel est l'objectif de la thérapie par "saut d'exon" (exon skipping) pour la myopathie de Duchenne ?

Réponse

Restaurer le cadre de lecture pour produire une dystrophine plus courte mais partiellement fonctionnelle.

Question

Qu'est-ce que la thérapie génique somatique ?

Réponse

L'introduction d'un gène fonctionnel dans les cellules somatiques (non germinales) d'un patient pour corriger un défaut.

Question

Qu'est-ce qu'une approche de thérapie génique ex vivo ?

Réponse

Les cellules du patient sont prélevées, modifiées en laboratoire, puis réinjectées.

Question

Quel est le risque principal associé aux vecteurs rétroviraux en thérapie génique ?

Réponse

La mutagénèse insertionnelle, où le gène s'insère au hasard et peut activer un oncogène.

Question

Quel est le principe de la technologie CRISPR-Cas9 ?

Réponse

Un ARN guide dirige l'enzyme Cas9 pour couper l'ADN à un endroit précis du génome.

Question

Quelles sont les deux principales voies de réparation après une coupure par CRISPR-Cas9 ?

Réponse

La jonction d'extrémités non-homologues (NHEJ) et la réparation par recombinaison homologue (HDR).

Question

Que sont les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) ?

Réponse

Des cellules adultes reprogrammées en un état pluripotent, capables de se différencier en divers types cellulaires.

Question

Qu'est-ce qu'un organoïde et à quoi sert-il ?

Réponse

Un mini-organe cultivé in vitro à partir de cellules souches pour modéliser des maladies et tester des thérapies.

Question

Quel est le risque pour l'enfant d'une femme atteinte de phénylcétonurie si le régime n'est pas suivi ?

Réponse

Le fœtus peut subir des lésions cérébrales irréversibles dues à l'exposition à des taux élevés de phénylalanine.

Question

Quelle est la fonction des gènes "Caretakers" (gardiens) ?

Réponse

Ils sont impliqués dans la réparation de l'ADN et la maintenance de l'intégrité du génome.

Question

Quel est le phénotype d'un patient atteint de myopathie de Duchenne traité par "saut d'exon" ?

Réponse

Le phénotype peut s'améliorer, se rapprochant de la forme moins sévère de la myopathie de Becker.

Question

Pourquoi les maladies mitochondriales ont-elles une pénétrance incomplète et une expressivité variable ?

Réponse

À cause du phénomène d'hétéroplasmie, où le ratio d'ADN mitochondrial muté varie entre les cellules et les tissus.

Question

Quelle est la différence fondamentale entre les gènes suppresseurs de tumeurs et les oncogènes ?

Réponse

Les suppresseurs de tumeurs agissent par perte de fonction (récessifs), tandis que les oncogènes agissent par gain de fonction (dominants).

Question

Comment le traitement par CAR-T cells fonctionne-t-il ?

Réponse

Les lymphocytes T du patient sont modifiés génétiquement pour reconnaître et attaquer spécifiquement les cellules cancéreuses.

Question

Dans le syndrome d'Angelman, pourquoi une mutation UBE3A héritée du père n'a-t-elle pas d'effet ?

Réponse

Parce que l'allèle paternel du gène UBE3A est naturellement inactivé par empreinte génomique dans le cerveau.

Question

Quel est l'avantage des vecteurs AAV (adéno-associés) en thérapie génique ?

Réponse

Ils n'intègrent généralement pas leur ADN dans le génome, réduisant le risque de mutagénèse, mais leur expression est souvent transitoire.

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