Leishmanioses: Épidémiologie, Clinique et Traitement

Les Leishmanioses : Une Approche Détaillée

Les leishmanioses sont des maladies parasitaires causées par le protozoaire Leishmania, transmises par la piqûre de phlébotomes femelles infectées. Elles peuvent entraîner des affections cutanées ou viscérales, potentiellement mortelles si non traitées.

I. Épidémiologie

• Agent causal : Parasite protozoaire unicellulaire du genre Leishmania.
• Vecteur : Phlébotomes femelles infectées.
• Dimorphisme :
  • Amastigote : Forme intramacrophagique chez les hôtes vertébrés (homme, canidés).
  • Promastigote : Forme flagellée chez le vecteur (phlébotome) ou en culture.

II. Dimorphisme de la Leishmanie

1. Forme Amastigote

• Se trouve chez l'hôte vertébré (homme ou canidé), infectant les macrophages.
• Forme ovoïde, de 2 à $6 \mu \mathrm{~m}$.
• Visible en microsocopie optique (MGG) : caractérisée par deux inclusions pourpres juxtaposées : un noyau arrondi et un kinétoplaste en bâtonnet plus sombre.

2. Forme Promastigote

• Observée chez le phlébotome (libres dans l'intestin) ou en culture.
• Forme allongée, de 10 à $25 \mu \mathrm{~m}$.
• Possède un noyau central, un kinétoplaste (bâtonnet en position antérieure du flagelle libre) et un flagelle permettant la motilité.
• Se multiplient par scissiparité (fission binaire) dans lesvacuoles parasitophores du cytoplasme des macrophages, puis sont libérés et phagocytés par d'autres macrophages où ils évoluent sous forme amastigote.

3. En Culture

• Température : entre $24^{\circ} \mathrm{C}$ et $28^{\circ} \mathrm{C}$.
• Milieux : NNN (Novy, McNeal, Nicolle) ou autres.
• Les amastigotes se transforment en promastigotes, se multipliant par scissiparité longitudinale durant la phase exponentielle.

III. Cycle du Parasite

Le cycle de la leishmanie est digénétique (deux hôtes) :

• Hôte définitif : Vertébré (homme, chien, rongeur).
• Hôte intermédiaire : Phlébotome (moucheron hématophage), seule la femelle assure la transmission.
• Saisonnalité du phlébotome :
  • Saisonnier en région tempérée.
  • Présent toute l'année enzone intertropicale.
• Habitat du phlébotome : Lieux isolés et protégés du vent (anfractuosités des murs, terriers).
• Période de transmission : Surtout par temps chaud et ensoleillé.
• Réservoir : Mammifères sauvages ou domestiques (rongeurs, primates, canidés).

Les amastigotes ingérés par le phlébotome se transforment en promastigotes procycliques,se multiplient, puis évoluent en promastigotes métacycliques qui s'accumulent dans la cavité buccale de l'insecte. Lors d'un repas sanguin ultérieur, les promastigotes métacycliques sont régurgités dans le derme d'un nouveau vertébré,où ils sont phagocytés par les macrophages, résistent à la digestion et évoluent en amastigotes.

Transmission du Phlébotome

• Vectorielle : Conditionne la répartition de la maladie.
• Autres modes (rares) :
  • Échange de seringues (personnes toxicomanes).
  • Voies transfusionnelles et congénitales.

Répartition Géographique

• Surtout en zone tropicale (hors Océanie) etzones tempérées chaudes.
• Présente dans 88 pays, avec 5 foyers principaux : Méditerranée, Chinois, Indien, Africain, Américain.
• Maladie à distribution mondiale :
  • Prévalence estimée : 12 millions de cas.
  • Incidence annuelle : 2 millions de nouveaux cas (1,5 millions cutanées, 500 000 viscérales).

IV. Clinique

Deux entités principales : la leishmaniose viscéraleet la leishmaniose cutanée.

1. Leishmaniose Viscérale (Kala-Azar)

• Portage asymptomatique 30 à 100 fois plus fréquent que la maladie patente.
• Mortalité : Mortelle en l'absence de traitement.
• Facteurs déclenchants :
  • Immunodéficience (virale, iatrogénique, nutritionnelle).
  • Fond génétique de l'hôte.
  • Virulencede la souche parasitaire.

1.1. Leishmania infantum

• Espèce zoonotique, réservoir principal le chien.
• Foyer : Méditerranée (dont sudde la France), Asie Centrale, Amérique du Sud.
• Cas humains sporadiques, affectant surtout les personnes immunodéficientes (greffés, VIH).
• Corrélation avec les co-infections/taux de CD4 < 200/mm³.
• En France : Corse, Roussillon, Languedoc (Midi méditerranéen).
• Fréquente chez les canidés.

1.2. Leishmania donovani

• Espèce anthropologique(exclusivement chez l'homme).
• Foyer : Indien, Afrique de l'Est.
• Maladie endémique avec poussées épidémiques.
• Zones d'endémies : Nord-est du continent Indien, Népal, Soudan, Éthiopie, provinces chinoises.
• Fréquente chez l'adulte jeune, favorisée par co-infection VIH.
• Distinction clinique : Adénopathies et signes cutanés plus fréquents (pigmentation marquée, nodules dermiques, maculopapules pigmentées).
• Fatale sans traitement.
• Progression de la résistance aux dérivés stibiés (plus de 60% en Inde).

1.3. Clinique Générale de la Leishmaniose Viscérale

• Incubation variable : 15 joursà plusieurs années.
• Triade symptomatique :
  1. Fièvre «folle» (irrégulière).
  2. Anémie (pâleur cireuse).
  3. Splénomégalie (augmentation du volume de la rate).
• Atteinte étendue : foie, rate, surrénales, ganglions. Localisations inhabituelles chez le sidéen.
• Absence de lésions cutanées ou minimes.
• Diagnostic différentiel : hémopathies.
• Évolutionfatale sans traitement (amaigrissement, cachexie, infections intercurrentes).

Diagnostic Biologique

• Pancytopénie : Diminution simultanée des cellules sanguines des trois lignées myéloïdes :
  • Anémie.
  • Leucopénie (baisse des globules blancs, notamment neutrophiles).
  • Thrombocytopénie (plus tardive, modérée).
• Vitesse de sédimentation accélérée, hypergammaglobulinémie polyclonale (augmentationdes IgG).

Diagnostic de Certitude = PARASITOLOGIQUE

• Recherche directe des leishmanies au niveau du système réticulo-endothélial (foie, rate, moelle osseuse).
• Ponction médullaire (sternale ou iliaque) : frottis + coloration MGG → visualisation des amastigotes.
• Ponction ganglionnaire : si ganglions présents → formes amastigotes.
• Biopsie intestinale : → formes promastigotes.
• Sang total : Culture → formes promastigotes → test de sensibilité/résistance aux médicaments.
• Confirmation en 8 jours à 3 semaines.

Diagnostic par Biologie Moléculaire

• Mise en évidence de l'ADN du parasite.
• PCR : Gain de sensibilité et rapidité.
• Permet l'étude du parasite sur tous types de prélèvements, y compris le sang total (moins invasif).
• Intérêt pour le suivi dessujets traités et comme marqueur précoce de rechute chez l'immunodéprimé.

Diagnostic Immunologique

• Confirmation de la suspicion clinique et hématologique (titres élevés d'anticorps sériques, absents chez l'immunodéprimé).
• Tests : ELISA, électro-syncérèse.
• Western blot : Très sensible, permet de distinguer les espèces et de différencier les malades des porteurs asymptomatiques.
• Bandelette d'immunochromatographie à l'antigène rK39 : Facile à utiliser dans les zones endémiques reculées.

Traitement de la Leishmaniose Viscérale

Note : Les dosages spécifiques ne sont pas détaillés, l'accent est mis sur les classes de médicaments.

1. Antimoniate de Méglumine (Dérivés pentavalents d'antimoine)

• Principe actif de Glucantime^® et Pentostam^®.
• Voies d'administration : sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse.
• Avantages : Peu onéreux.
• Inconvénients : Toxicité cardiaque (conduction ventriculaire), rénale, pancréatique.
• Prescrit en hospitalisation.
• Utilisé en première intentiondans les zones d'endémie à faibles revenus, mais fréquence de résistance.

2. Amphotéricine B

• Fungizone^®, administrée en perfusions lentes (souvent mal tolérées).
• Toxicité : Rénale, maisprix abordable, alternative à la stibiorésistance.
• Remplacée par sa forme liposomale (Ambisome^®) :
  • Meilleure tolérance rénale et efficacité accrue (pour insuffisants cardiaques ou immunodéprimés).
  • Traitement de première intention en Europe.
  • Agit par stimulation macrophagique (augmentation des capacités phagocytaires).

3. Pentamidine

• Pentacarinat^®, administration parentérale.
• Effets secondaires : Immédiats (type allergique), toxiques (rein, pancréas, lignées sanguines) dose-dépendants.
• Traitement de première intention de certaines leishmanioses cutanées (cure courte).
• Inhibela synthèse de l'ADN parasitaire (blocage de la thymidine synthétase et fixation de l'ARNt), bloquant la multiplication du parasite.

4. Miltéfosine

• Premier antileishmanien actif par voie orale (Impavido^® en Inde).
• Inconvénients : Molécule abortive et tératogène.
• Autre solution à la stibiorésistance.
• Phospholipide alkylé (initialement développé comme anticancéreux), actif sur la membrane cellulaire (transport, transductiondu signal), spécifiquement sur la synthèse des phospholipides de Leishmania. Possède une activité immunomodulatrice.

Évolution après Traitement

• Cession de la fièvre et des marqueurs inflammatoires en quelques jours.
• Normalisation des lignéessanguines et du volume de la rate plus tardive.
• Suivi des malades (immunologie, PCR sanguine, marqueurs de rechute).
• Récidives rares chez les immunocompétents, mais guérison partielle chez les immunodéprimés.

2. Leishmanioses Cutanées (LCL) ou Cutanéomuqueuses

Atteinte cutanée sans extension aux organes.

Leishmanioses Cutanées Localisées (LCL)

• Également appelées « bouton d'Orient ».
• Lésions sur les parties découvertes et exposées aux piqûres (visage, avant-bras).
• Dues à de nombreuses espèces de Leishmania dermatotropes, toutes anthropophiles.
• Incubation lente (1 à 4 mois).
• Progression : petite papule inflammatoire → lésion ulcérée (ulcération centrale, bourrelet périphérique inflammatoire hyper-pigmenté, croûte).
• Exemples : Ulcère des chicléros (Amérique Centrale), avec une évolution torpide (plusieurs mois à années), surinfections bactériennes secondaires.
• Guérison spontanée possible, mais laisse des cicatrices indélébiles.

Leishmanioses Cutanées Diffuses (LCD)

• Rares, dues à L. amazonensis (Amérique du Sud) et L. aethiopica (Afrique de l'Est).
• Aspect similaireà la lèpre lépromateuse, s'accompagnant d'un état anergique.
• Lésions : nodules non ulcérés, nombreux, sur tout le corps, riches en parasites.
• Rebelles aux antileishmaniens, souvent incurables.

Leishmanioses Cutanéomuqueuses

• Atteinte cutanée avec extension aux muqueuses, due à L. braziliensis (Amérique du Sud).
• Extension aux muqueuses :
  • Initialement une LCL,le parasite s'étend aux muqueuses.
  • Atteinte du nasopharynx : granulome et destruction de la cloison nasale.
  • Extension aux muqueuses buccales et du larynx : destructions massives et graves de la face (jusqu'à espundia).

Traitement des Leishmanioses Cutanées et Cutanéomuqueuses

Leishmanioses Cutanées Localisées (LCL)

• Abstention thérapeutique : Pour les formes très localisées, bénignes, de l'Ancien Monde (L. major).
• Traitement local : Si lésion unique ou peu nombreuses, sans diffusion lymphatique, par infiltrations périlésionnelles d'antimoniés pentavalents (jusqu'à 10 infiltrations).
• Objectif : raccourcir l'évolution et minimiser les séquelles.
• Traitement parentéral : Si LCL récidivante ou diffusion lymphatique (lymphangite) : antimonié ou Pentacarinat^®.

Leishmanioses Cutanéomuqueuses

• Traitement précoce de la lésion cutanée primaire (due à L. braziliensis) par antimoniés pentavalents ou Ampho B (forme liposomale).
• Objectif : limiter l'extension desmutilations.

Prévention : Mesures Prophylactiques

• Actions sur les réservoirs :
  • Contrôle difficile des réservoirs sauvages.
  • Campagnes d'élimination des chiens porteurs : efficacité transitoire.
• Actions contre les vecteurs (plus efficaces) :
  • Pulvérisations domiciliaires et péri-domiciliaires de pyréthrinoïdes de synthèse.
  • Port de colliers insecticides chez le chien(foyers à L. infantum).
  • Vêtements protecteurs longs, moustiquaires imprégnées d'insecticides.

Mode de Surveillance des Leishmanioses en France

• L'incidence des leishmanioses autochtones déclarée au Centre National de Référence des Leishmanioses en 1999 et 2000 était de 22 et 30 cas pour les LV, et de 1 et 0 cas pour les LCL, respectivement.