Interactions membranaires et environnement extracellulaire

UE012 - Membranes et Échanges Cellulaires : Interactions entre la membrane et l'environnement extracellulaire

Ce cours explore comment les membranes cellulaires des organismes pluricellulaires facilitent l'ancrage et la communication entre les cellules et avec leur environnement extracellulaire, essentiel à l'intégrité et au fonctionnement coordonné des tissus et organes. Les cellules pluricellulaires fonctionnent en communauté, subissant des contraintes mécaniques et nécessitant de communiquer pour assurer des fonctions complémentaires.

A. Jonctions entre cellules

Les membranes cellulaires des pluricellulaires sont essentielles pour l'ancrage et la communication intercellulaire. Les tissus et organes sont soumis à des contraintes mécaniques, nécessitant que les cellules soient attachées entre elles et à la matrice extracellulaire (MEC) pour maintenir leur intégrité et leur fonction.

1. Introduction : L'épithélium des entérocytes

Les entérocytes, cellules épithéliales de l'intestin grêle, illustrent parfaitement ces interactions. Ils sont jointifs, polarisés et reposent sur une membrane basale (MEC). Leur rôle principal est l'absorption sélective des nutriments, malgré les contraintes mécaniques dues aux contractions intestinales et au passage du bol alimentaire. Une cohésion forte entre cellules et un ancrage à la MEC sont donc vitaux.

Au niveau apical des entérocytes, on distingue trois zones en microscopie électronique à transmission (MET), toujours présentes dans le même ordre :

• Zonula occludens (en haut) : correspond aux jonctions étanches ou serrées.

• Zonula adherens (au milieu) : correspond aux jonctions adhérentes.

• Macula adherens (en bas) : correspond aux desmosomes.

2. Jonctions étanches (jonctions serrées / tight junctions)

Les jonctions étanches sont situées dans la zone apicale des cellules épithéliales (Zonula occludens). Elles se caractérisent par une distance très étroite entre les membranes de cellules voisines (environ ), où les membranes sont scellées par des protéines formant des "coutures" en nid d'abeille.

a. Constituants

Elles sont composées de trois types de protéines principales :

• Claudine (du latin "claudere" : fermer)

• Occludine (du latin "occludere" : enfermer)

• JAM (Junctional Adhesion Molecules)

Ces protéines établissent des interactions homophiles et sont connectées au cytosquelette d'actine.

b. Fonctions

• Assurent une cohésion cellulaire très étroite en scellant les membranes.

• Garantissent l'étanchéité de l'épithélium, bloquant le passage des molécules entre les pôles apical et basal.

• Maintiennent la polarité fonctionnelle, essentielle au transport unidirectionnel du glucose de la lumière intestinale vers le sang, en limitant la fluidité membranaire et en confinant les protéines de transport à des domaines spécifiques de la membrane.

3. Jonctions d'ancrage

Il existe deux types principaux de jonctions d'ancrage avec une distance d'environ entre les membranes : les jonctions adhérentes et les desmosomes. Ils partagent une organisation commune avec des parties transmembranaire et cytosolique, et des filaments cytosoliques.

a. Jonctions adhérentes (Zonula adherens)

Situées sous la zonula occludens, elles sont composées de :

• Protéines d'ancrage : les cadhérines. Elles établissent des liaisons homophiles entre cadhérines de cellules adjacentes, dépendantes du .

• Protéines de liaison : les caténines, qui ne forment pas de plaques distinctes.

• Connexion aux microfilaments d'actine.

i. Les cadhérines

Les cadhérines sont des glycoprotéines associées en dimères, avec trois domaines protéiques :

• Domaine intracellulaire : interagit avec les protéines de liaison.

• Domaine transmembranaire : ancre la cadhérine à la membrane.

• Domaine extracellulaire : contient des sites de fixation du , permettant des interactions homophiles et -dépendantes entre cadhérines.

Il existe environ 12 gènes codant les cadhérines, formant une grande famille multigénique. Leur expression est tissu-spécifique, ce qui caractérise les types cellulaires. Elles déterminent la spécificité d'adhérence des cellules et jouent un rôle crucial dans :

• La mise en place des tissus pendant le développement embryonnaire.

• La régulation de la cohésion des tissus adultes.

• La cancérisation : la perte partielle ou totale de cadhérines chez les cellules cancéreuses entraîne une perte de l'inhibition de contact, conduisant à des mitoses incontrôlées.

b. Desmosomes (Macula adherens)

Positionnés sous la zonula adherens, les desmosomes sont également des assemblages de protéines, mais avec une organisation différente :

• Protéines d'ancrage : des cadhérines spécifiques (desmogléines, desmocolines) qui peuvent réaliser des liaisons hétérophiles.

• Protéines de liaison : desmoplakine, plakoglobine, et plakophiline, organisées en véritables plaques.

• Connexion aux filaments intermédiaires de kératine.

Les propriétés des desmosomes sont cruciales pour la cohésion tissulaire. Le pemphigus, une maladie auto-immune, en est une preuve. Elle se caractérise par la production d'anticorps dirigés contre les desmogléines, entraînant une déstructuration des desmosomes et la formation de bulles cutanées.

i. Fonctions des desmosomes

• Très répandues dans les tissus soumis à de fortes tensions mécaniques (ex : épiderme, muscle cardiaque).

• Attachent mécaniquement les cellules et leur cytosquelette à leurs voisines.

• Permettent aux cellules d'adhérer fortement tout en laissant un espace pour la circulation des fluides extracellulaires.

• Transmettent les forces et les signaux mécaniques entre les cellules.

c. Comparaison entre jonction adhérente et desmosome

4. Jonctions communicantes (gap junctions)

Les jonctions communicantes sont présentes uniquement chez les animaux, notamment dans le SNC, le cœur, le foie, la rétine, les vaisseaux sanguins et les muscles lisses. Elles rapprochent les membranes cellulaires à une distance minime ().

a. Organisation

Ces jonctions forment des plaques discoïdes composées d'unités hexagonales appelées connexons ( de diamètre). Chaque connexon est constitué de six connexines. Deux connexons de membranes adjacentes s'alignent pour former un canal transmembranaire.

b. Régulation

L'ouverture et la fermeture des canaux sont régulées par plusieurs facteurs :

• Fermeture si la concentration de intracellulaire augmente ou si le pH diminue.

• Ouverture si la concentration de intracellulaire diminue ou si le pH augmente.

c. Fonctions

• Permettent le passage rapide et passif de molécules de cellule à cellule, selon leur gradient, et filtrent les molécules de petite taille (moins de ).

• Établissent une continuité cytoplasmique entre les cellules adjacentes.

• Assurent l'homéostasie cellulaire et tissulaire.

• Permettent la communication et la synchronisation intercellulaires :

  • Couplage métabolique par diffusion de seconds messagers (AMPc, ).

  • Couplage électrique par transmission de signaux électriques, agissant comme des synapses électriques.

Il est important de noter que les jonctions communicantes ne bloquent pas le passage du liquide extracellulaire entre les deux membranes plasmiques.

B. Jonctions entre cellules et MEC

La Matrice Extracellulaire (MEC) animale est composée de protéines fibreuses (résistance, élasticité), de protéines globulaires (cohésion, adhérence) et de protéoglycanes (souplesse, résistance à la compression). Elle remplit des rôles multiples : adhérence, soutien, maintien, absorption des chocs, homéostasie et protection. Les fibroblastes, qui produisent en grande partie la MEC, utilisent un déplacement amiboïde nécessitant un ancrage temporaire à celle-ci.

1. Hémidesmosomes

Localisés au pôle basal des cellules épithéliales, les hémidesmosomes sont constitués de trois types de protéines :

• Protéines d'ancrage : les intégrines, qui sont des glycoprotéines hétérodimériques ou -dépendantes. Il existe une grande diversité d'intégrines, permettant des liaisons faibles avec diverses molécules de la MEC (laminines, fibronectines, collagène).

• Protéines de liaison, formant une plaque.

• Protéines du cytosquelette : connexion aux filaments intermédiaires de kératine.

a. Fonctions

• Ancrent les cellules à la MEC.

• Transmettent des signaux dans les deux directions à travers la membrane plasmique via les intégrines.

• Maintiennent la rigidité et la forme de la cellule.

2. Contacts focaux

Les contacts focaux se trouvent dans les cellules à déplacement amiboïde (fibroblastes, macrophages, amibes). Leur composition est similaire à celle des hémidesmosomes :

• Protéines d'ancrage : les intégrines.

• Protéines de liaison, formant une plaque.

• Connexion aux microfilaments d'actine, formant des fibres de stress (ou de tension).

a. Fonctions

• Ancrage des cellules à la MEC.

• Transmission de signaux dans les 2 directions, à travers la membrane plasmique grâce aux intégrines.

• Maintien de la forme de la cellule.

• Transmission de forces via les fibres de stress.

• Ancrage labile permettant le déplacement cellulaire.

3. Récapitulatif des jonctions

4. Bilan général des jonctions cellulaires

Les membranes agissent comme interfaces entre la MEC et le cytosquelette via les jonctions cellulaires. Toutes ces jonctions jouent un rôle dans la signalisation (transmission des signaux) entre les cellules d'un même tissu ou entre les cellules et la MEC. Elles connectent les cytosquelettes des cellules, influençant la forme des cellules/tissus et leurs propriétés mécaniques.

C. Récepteurs transmembranaires et communication cellulaire

Les organismes pluricellulaires sont des systèmes intégrés où les cellules communiquent via différentes modalités. Le signal est une information transmise. La transduction est la conversion d'un signal en un autre signal porteur de la même information.

1. Vue d'ensemble de la communication cellulaire

Une cellule émet une molécule signal chimique. Cette molécule est transportée et perçue uniquement par les cellules possédant un récepteur spécifique. Le signal est ensuite transduit via une voie de signalisation, conduisant à une réponse cellulaire adaptée.

a. Types de signaux classifiés par distance

b. Types de récepteurs

Les récepteurs sont spécifiques de leurs ligands, avec des formes et propriétés complémentaires.

• Pour les molécules hydrophiles (hydrosolubles), les récepteurs sont transmembranaires.

• Pour les molécules lipophiles (liposolubles), les récepteurs sont intracellulaires.

Parmi les récepteurs transmembranaires, on distingue trois grandes catégories :

• Récepteurs-canaux

• Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)

• Récepteurs couplés à une enzyme

Les récepteurs transmembranaires sont souvent la cible de médicaments. Les RCPG sont particulièrement importants, représentant la cible de 30% des médicaments.

c. Diversité des réponses cellulaires

Un même signal peut induire des réponses différentes selon le type de cellule cible. Une cellule donnée porte différents récepteurs et est sensible à plusieurs signaux, parfois contradictoires. La réponse cellulaire est le résultat de l'intégration de ces différents signaux.

2. Récepteurs canaux (ou récepteurs ionotropiques)

Un récepteur-canal est une protéine transmembranaire contenant un canal ionique qui s'ouvre lors de la fixation d'un neurotransmetteur. Il convertit un signal chimique en signal électrique.

a. Caractéristiques générales

• Activé par la fixation d'un ligand (neurotransmetteur).

• Forme un pore permettant un flux plus ou moins sélectif d'ions à travers la membrane.

• Convertit un signal chimique (concentration en ligand) en signal électrique (courant et changement de potentiel de membrane).

• Protéine multimérique (trimérique, tétramérique ou pentamérique).

• Localisé dans l'élément post-synaptique.

b. Le récepteur nicotinique à l'acétylcholine (nAChR)

Le nAChR, situé au niveau des synapses neuro-neuronales et neuro-musculaires, est un exemple historique et important. Il existe aussi un récepteur muscarinique à l'acétylcholine, qui est un RCPG.

i. Structure et Fonctionnement du nAChR

• Composé de 5 sous-unités ().

• Chaque sous-unité est une glycoprotéine avec 4 hélices transmembranaires (M1-M4).

• Possède un canal central d'un diamètre inférieur ou égal à , délimité par des hélices partiellement hydrophiles (sur M2).

ii. Mécanisme d'action

• La fixation de l'acétylcholine (ACh) sur les sous-unités induit un changement de conformation et l'ouverture du canal.

• Après , l'ACh se dissocie spontanément et le canal se referme.

• Les ions transportés sont principalement le , mais aussi le et le .

• Le transport est rapide (environ ions par seconde) et non saturable.

• Il présente une période réfractaire due à la sous-unité , période durant laquelle le canal est fermé et ne peut s'ouvrir.

3. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)

Ces récepteurs sont des protéines transmembranaires qui, après liaison avec leur ligand, activent des protéines G hétérotrimériques. Ces protéines G dissocient leurs sous-unités, qui vont à leur tour réguler des enzymes ou des canaux ioniques, amplifiant le signal à l'intérieur de la cellule.

4. Récepteurs couplés à une enzyme

Ces récepteurs transmembranaires possèdent un domaine intracellulaire qui a une activité enzymatique ou qui est associé à une enzyme. La liaison du ligand au domaine extracellulaire active l'enzyme, initiant une cascade de signalisation intracellulaire.

Bilan général

Les membranes cellulaires jouent un rôle central dans l'ancrage et la communication des cellules au sein des organismes pluricellulaires. Les jonctions intercellulaires (étanches, adhérentes, desmosomes, communicantes) et les jonctions cellule-MEC (hémidesmosomes, contacts focaux) garantissent la cohésion, la polarité, la rigidité et la transmission des forces et des signaux. La communication cellulaire quant à elle, utilise des récepteurs transmembranaires (récepteurs-canaux, RCPG, récepteurs couplés à une enzyme) pour interpréter les signaux externes et coordonner les réponses adaptées, essentielles à l'homéostasie et au fonctionnement intégré des tissus et des organes.

MEMBRANE 2 : Interactions entre la membrane et l'environnement extracellulaire

Ce cours explore comment les membranes cellulaires des organismes pluricellulaires assurent l'ancrage, la cohésion et la communication entre les cellules et avec la Matrice Extracellulaire (MEC).

I. Interactions entre cellules

Les cellules doivent être attachées entre elles et à la MEC pour former des tissus et organes intégrés et coordonnés, essentiels au bon fonctionnement de l'organisme. Les jonctions intercellulaires, particulièrement visibles dans les cellules épithéliales (ex: entérocytes), sont cruciales pour ces fonctions.

A. Généralités sur les Jonctions Intercellulaires

Les entérocytes de l'intestin grêle sont des cellules jointives et polarisées, reposant sur une membrane basale (MEC). Elles sont soumises à des contraintes mécaniques, nécessitant une forte cohésion.

• Dans la zone apicale des entérocytes, on distingue 3 zones, toujours dans le même ordre :
1. Zonula occludens (en haut) = Jonctions étanches ou serrées (tight junctions)
2. Zonula adherens (au milieu) = Jonctions adhérentes
3. Macula adherens (en bas) = Desmosomes
• Il existe aussi des Jonctions communicantes (gap junctions).

B. Jonctions serrées (tight junctions)

• Localisation : Zonula occludens, zone apicale.
• Organisation : Membranes très proches (~10 nm), scellées par des protéines formant des "coutures" en nid d'abeille.
• Constituants :
  • Protéines transmembranaires : Claudine, Occludine, JAM (Junctional Adhesion Molecules).
  • Ces protéines établissent des interactions homophiles et sont connectées au cyosquelette d'actine.
• Fonctions :
  • Cohésion cellulaire très étroite (scellent les membranes).
  • Étanchéité de l'épithélium (bloquent le passage des molécules entre pôles apical et basal).
  • Maintien de la polarité fonctionnelle (limitent la fluidité membranaire, confinant les protéines de transport).

C. Jonctions d'ancrage

Elles assurent l'attachement mécanique des cellules et de leur cytosquelette.

• Distance entre membranes voisines : ~20 nm.
• Composées de 3 éléments similaires :
  • Partie transmembranaire (protéines d'ancrage).
  • Partie cytosolique (protéines de liaison).
  • Filaments cytosquelettiques.

1. Jonctions adhérentes (zonula adherens)

• Localisation : Sous la zonula occludens, formant une ceinture.
• Constituants :
  • Protéines d'ancrage transmembranaires : Cadhérines. Elles réalisent des liaisons homophiles Ca²⁺-dépendantes.
  • Protéines de liaison cytosoliques : Caténines (ne forment pas de plaques distinctes).
  • Connexion aux microfilaments d'actine.
• Cadhérines :
  • Glycoprotéines associées en dimères.
  • Spécificité d'expression tissulaire (ex: E-cadhérine dans les épithéliums).
  • Rôles : formation des tissus embryonnaires, régulation de la cohésion tissulaire adulte.
  • Implication dans la cancérisation : perte des cadhérines peut supprimer l'inhibition de contact, menant à des mitoses incontrôlées.

2. Desmosomes (macula adherens)

• Localisation : Sous la zonula adherens, en forme de plaque.
• Constituants :
  • Protéines d'ancrage transmembranaires : Cadhérines spécifiques (desmogléines, desmocolines) pour des liaisons homophiles et parfois hétérophiles.
  • Protéines de liaison cytosoliques : Desmoplakine, plakoglobine, plakophiline (organisées en plaques distinctes).
  • Connexion aux filaments intermédiaires de kératine.
• Fonctions :
  • Ancrage fort des cellules, tout en laissant un espace pour la circulation des fluides.
  • Très répandus dans les tissus soumis à de fortes tensions mécaniques (épiderme, muscle cardiaque).
  • Transmettent les forces de cellule à cellule et des signaux mécaniques.
• Pemphigus : maladie auto-immune où les anticorps attaquent les desmogléines, entraînant une déstructuration des desmosomes et la formation de bulles cutanées.

3. Bilan comparatif : Jonction Adhérente vs Desmosome

D. Jonctions communicantes (gap junctions)

• Localisation : Cellules animales (SNC, cœur, foie, rétine, vaisseaux sanguins, muscles lisses...).
• Organisation : Rapprochement membranes (~2-3 nm), formant des plaques constituées de connexons (unités hexagonales).
• Constituants :
  • Un connexon est formé de 6 connexines.
  • Deux connexons alignés (un de chaque cellule) forment un canal transmembranaire.
• Régulation :
  • Canal fermé si [Ca²⁺] ↑ ou pH ↓.
  • Canal ouvert si [Ca²⁺] ↓ ou pH ↑ (diamètre 2 nm).
• Fonctions :
  • Passage rapide et passif de petites molécules (< 1200 Da).
  • Établissent une continuité cytoplasmique entre cellules adjacentes.
  • Homéostasie cellulaire et tissulaire.
  • Communication et synchronisation intercellulaires (couplage métabolique via 2^nd messagers comme AMPc, Ca²⁺ ; couplage électrique via transmission rapide de signaux électriques).
  • Ne bloquent pas le passage du liquide extracellulaire.

II. Jonctions entre cellule et Matrice Extracellulaire (MEC)

La MEC confère résistance mécanique, élasticité, souplesse et cohésion aux tissus. Elle est riche en protéines fibreuses (collagène, élastine, fibronectine, laminine) et protéoglycanes. Les cellules, notamment les fibroblastes, s'y ancrent temporairement.

A. Hémidesmosomes

• Localisation : Pôle basal des cellules épithéliales.
• Constituants :
  • Protéines d'ancrage transmembranaires : Intégrines (glycoprotéines, hétérodimères, Ca²⁺ ou Mg²⁺-dépendantes) liant diverses molécules de la MEC (laminines, fibronectines, collagène).
  • Protéines de liaison cytosoliques organisées en plaques.
  • Connexion aux filaments intermédiaires (kératine).
• Fonctions :
  • Ancrage des cellules à la MEC.
  • Maintien de la rigidité cellulaire.
  • Transmission de signaux bidirectionnels à travers la membrane.

B. Contacts focaux

• Localisation : Cellules à déplacement amiboïde (fibroblastes, macrophages...).
• Constituants :
  • Protéines d'ancrage transmembranaires : Intégrines.
  • Protéines de liaison cytosoliques organisées en plaques.
  • Connexion aux microfilaments (actine), formant des fibres de stress.
• Fonctions :
  • Ancrage labile permettant le déplacement cellulaire.
  • Transmission de forces via les fibres de stress.
  • Maintien de la forme cellulaire.
  • Transmission de signaux.

III. Communication entre cellules

La communication, principalement chimique (hormonale ou nerveuse), est essentielle pour l'intégration des organismes pluricellulaires.

A. Principes de la communication cellulaire

• Une cellule émet une molécule signal (ligand).
• Le signal est perçu uniquement par les cellules possédant un récepteur spécifique au ligand.
• Le signal est ensuite transduit (converti) via une voie de signalisation.
• La transduction déclenche une réponse cellulaire adaptée.

B. Classification des signaux selon la distance (5 types)

C. Types de récepteurs

• Les récepteurs sont spécifiques de leurs ligands.
• Selon la nature de la molécule signal :
  • Molécule hydrophile : Récepteur transmembranaire.
  • Molécule lipophile : Récepteur intracellulaire.
• Trois grandes catégories de récepteurs transmembranaires :
  1. Récepteurs-canaux (ionotropiques).
  2. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG).
  3. Récepteurs couplés à une enzyme.
• Importance thérapeutique : les récepteurs, notamment les RCPG, sont des cibles majeures pour 30% des médicaments.

D. Diversité et intégration des réponses cellulaires

• Un signal peut induire des réponses différentes selon le type de cellule cible.
• La réponse cellulaire est le résultat de l'intégration de multiples signaux, parfois contradictoires.

E. Focus sur les Récepteurs-canaux

• Protéines transmembranaires qui :
  • Sont activées par la fixation d'un ligand (neurotransmetteur).
  • Forment un pore permettant un flux sélectif d'ions.
  • Convertissent un signal chimique en signal électrique.
  • Sont des protéines multimériques (trimériques, tétramériques ou pentamériques).
  • Localisées dans l'élément post-synaptique.
• Exemple : Récepteur nicotinique à l'acétylcholine (nAChR).
  • Localisation : jonctions neuro-neuronales et neuro-musculaires (rôle dans la contraction musculaire).
  • Structure : 5 sous-unités (2α + β + γ + δ), chacune avec 4 hélices α transmembranaires (M1-M4). Possède un canal central (~2 nm).
  • Mécanisme :
    • Fixation de l'acétylcholine (ACh) sur les sous-unités α → changement de conformation → ouverture du canal.
    • L'ACh se dissocie au bout de 1-2 ms → fermeture du canal.
  • Caractéristiques du canal : ions Na⁺ (Ca²⁺, K⁺), transport rapide, non saturable, présente une période réfractaire (ne peut pas s'ouvrir).

Bilan général

• Les membranes sont à l'interface entre la MEC et le cytosquelette via les jonctions cellulaires.
• Toutes les jonctions cellulaires jouent un rôle dans la signalisation.
• Les jonctions cellulaires sont liées au cytosquelette, connectant ainsi les cytosquelettes des cellules d'un même tissu.
• Elles sont essentielles pour la forme des cellules/tissus et leurs propriétés mécaniques.
• Les protéines d'ancrage transmembranaires relient le cytosquelette aux éléments extracellulaires.