Endocrinologie : Anatomie, Physiologie et Pathologies Hypothalamo-Hypophysaires

Ce document fournit une vue d'ensemble structurée du système endocrinien, en mettant un accent particulier sur l'axe hypothalamo-hypophysaire, ses fonctions, ses pathologies et leurs traitements.

Généralités sur les Hormones et Glandes Endocrines

Les hormones sont des messagers chimiques qui transmettent des informations entre différents tissus ou cellules, agissant à distance.

Transport des hormones

• Hormones hydrosolubles: Circulent librement dans le sang.
• Hormones liposolubles: Transportées liées à des protéines plasmatiques (fraction liée) et une petite fraction libre (1-2%) est biologiquement active.
  • Principaux transporteurs:
    • L'albumine: Non spécifique.
    • TBG (Thyroid Binding Globulin): Transporte T3, T4.
    • CBG (Corticosteroid Binding Globulin): Transporte Cortisol, Aldostérone (Ald), Progestérone (PG).
    • SHBG (Sex Hormone Binding Globulin): Transporte Œstradiol (E2), Androgènes (A).

Régulation des hormones : le Feedback Négatif (FB)

L'augmentation de la production d'hormones périphériques (ex: cortisol, hormones thyroïdiennes) entraîne un feedback négatif qui inhibe leur propre production. Il existe plusieurs types de boucles de rétroaction :

• FB long
• FB court
• FB ultracourt

Glandes Endocrines

Les principales glandes du système endocrinien sont :

• Système hypothalamo-hypophysaire
• L'épiphyse (glande pinéale)
• La thyroïde
• La parathyroïde
• Les glandes surrénales (corticosurrénale, médullosurrénale)
• Les gonades
• Le pancréas endocrine
• Le placenta
• Le thymus
• Autres: tissu adipeux, tractus gastro-intestinal, système nerveux, cœur.

Classification des Hormones

D'après le mécanisme d'action

• Endocrine: Agit à distance via la circulation sanguine.
• Paracrine: Agit sur les cellules voisines de celle qui l'a synthétisée (ex: somatostatine dans le pancréas).
• Autocrine: Agit sur la cellule même qui l'a synthétisée via des récepteurs de la membrane cellulaire.
• Juxtacrine: Agit par contact direct entre cellules (ex: ovaire).
• Intracrine: Agit sur la cellule via des récepteurs intracellulaires (ex: hormones stéroïdiennes).

D'après la structure chimique

• Peptidiques/protéiques: GH/STH, PRL, ACTH, ADH, OC (ocytocine), PTH, insuline.
• Glycoprotéiques: TSH, FSH, LH, HCG.
• Dérivées d'amino-acides: T3, T4, Adrénaline, Noradrénaline, DOPA.
• Stéroïdes: Cortisol, Aldostérone, Testostérone (Te), Progestérone (PG), Œstradiol (E2).

D'après le type de récepteur

• Récepteurs Membranaires:
  • Présents sur la membrane cellulaire.
  • Caractéristique des hormones peptidiques, souvent des protéines transmembranaires de type récepteurs couplés aux protéines G.
  • Fonctionnent via des intermédiaires intracellulaires (messagers secondaires) tels que :
    • Adénosine monophosphate cyclique (AMPc)
    • L'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)
    • Le Calcium ($Ca^{2+}$) jouant un rôle de signal biochimique dans le système Ca²⁺-calmoduline.
• Récepteurs Nucléaires:
  • Les hormones stéroïdiennes, étant liposolubles, peuvent traverser la membrane plasmique par simple diffusion.
  • Elles agissent dans la cellule en activant ou inhibant certains gènes dont les éléments de réponse sont des séquences d'ADN (promoteurs).

Le Système Hypothalamo-Hypophysaire

L'hypothalamus est un centre de contrôle fondamental qui régule de nombreuses activités de l'organisme.

Fonctions Générales de l'Hypothalamus

• Fonctions végétatives: Régulation thermique, métabolisme, vasomotricité, sommeil, appétit, soif.
• Activités comportementales: Fonctions sexuelles.
• Régulation des sécrétions hormonales via l'hypophyse.
• Sécrétion hormonale directe: ADH (hormone antidiurétique), Ocytocine.

Le Syndrome Hypothalamique

Il regroupe des troubles végétatifs, neuropsychiques et métaboliques associés à des dysfonctionnements hypophysaires d'origine hypothalamique (tumorale ou non). Il s'agit d'une condition à considérer attentivement.

Tableau Clinique

• Syndrome polyuro-polydipsique: Diabète insipide (troubles de synthèse/sécrétion de l'ADH).
• Troubles de la soif.
• Troubles de l'appétit: Hyperphagie/obésité ou anorexie/perte de poids.
• Troubles de la régulation thermique: Hyperthermie soutenue/paroxystique, poïkilothermie, hypothermie.
• Troubles de la conscience et du comportement émotionnel.
• Ces anomalies s'accompagnent souvent d'hypopituitarisme ($\downarrow$ sécrétion d'hormones hypophysaires) et de galactorrhée.

Connexions Hypothalamo-Hypophysaires

L'hypothalamus est relié à l'hypophyse par la tige pituitaire. À ce niveau, on trouve deux systèmes clés :

• Système porte hypothalamo-hypophysaire: Un réseau de vaisseaux sanguins (deux réseaux capillaires connectés par des veinules) qui assure la communication endocrine entre l'hypothalamus et l'anté-hypophyse.
• Axones des neurones sécrétoires magnocellulaires de l'hypothalamus:
  • Cheminent par la tige pituitaire pour relier l'hypothalamus à la post-hypophyse (neurohypophyse).
  • Ces neurones élaborent des neurohormones (ADH et Ocytocine) qui sont transportées par voie axonale antérograde jusqu'aux capillaires sanguins du lobe postérieur de l'hypophyse.
  • Elles sont stockées et libérées par exocytose lors de potentiels d'action.

Hormones Hypothalamo-Antéhypophysaires

Pathologies Hypothalamiques

• Diabète insipide
• Puberté précoce
• Syndrome adréno-génital (obésité + hypogonadisme)

Étiologies (Causes)

• Tumorales: Craniopharyngiomes, métastases, méningiomes, gliomes du chiasma, germinomes.
• Traumatiques.
• Infiltratives: Maladies auto-immunes, hémochromatose.
• Granulomateuses: Sarcoïdose, histiocytose, tuberculose, syphilis.

Syndromes Polyuro-Polydipsiques

Ces syndromes sont caractérisés par une augmentation excessive de la production d'urine et de la consommation d'eau.

Définitions et Appréciation

• Polyurie: Diurèse supérieure à 2,5 litres / 24 heures.
• Polydipsie: Augmentation de l'ingestion liquidienne.
• Osmolalité mesurée: Normale chez l'adulte autour de 290 mOsm/kg d'eau.
• Densité urinaire: Normale entre 1005 et 1030.

Classification

• Polydipsie primaire:
  • États psychiatriques (rôle des médicaments ou polydipsies indépendantes).
  • Idiopathique.
• Polyuries primaires néphrogéniques:
  • Insuffisance rénale chronique.
  • Traitement par lithium, tétracycline.
  • Diabète insipide néphrogénique (souvent congénital, récessif, lié au sexe, par anomalie des récepteurs de l'ADH).
• Polyuries primaires hypothalamiques:
  • Chirurgie (formes réversibles ou irréversibles).
  • Tumeurs hypothalamiques.
  • Traumatismes crâniens (section de la tige pituitaire, lésion hypothalamique).
  • Hypophysite auto-immune.
  • Grossesse.
  • Idiopathique.
  • Granulomatoses.

Schéma Diagnostique et Traitement du Diabète Insipide

Traitement du diabète insipide

• Médicaments renforçant l'action de l'ADH:
  • Chlorpropamide (Diabinese®).
  • Carbamazépine (Tegretol®).
  • Clofibrate (Lipavlon®).
• Analogues de l'ADH:
  • Arginine Vasopressine (AVP): N'est plus utilisée en raison de son action sur les récepteurs vasculaires ($ \rightarrow $ HTA).
  • Desmopressine:
    • Voie nasale (Adiuretin®, Minirin®): 0,1 mg, 2-4 gouttes/jour.
    • Voie orale (Minirin Melt®): 2 x 60-120 mcg/jour.

Traitement du diabète néphrogénique

• Diurétiques thiazidiques: Nefrix® (25 mg) 2-4/jour.
• Associé à un épargneur de potassium: Spironolactone® 50-100 mg/jour.

Risques

• Méconnaître un diabète insipide chez un sujet incapable de boire ($ \rightarrow $ déshydratation rapide, parfois mortelle).
• Traiter à tort un potomane pour un diabète insipide ($ \rightarrow $ intoxication par l'eau grave).

Pathologies Hypophysaires : Adénomes Hypophysaires

Généralités : Types d'Adénomes

• Micro-adénome:
  • Diamètre < 10 mm. Détectable dès 3-4 mm.
  • Apparaît généralement hypo-intense, plus rarement iso- ou hyper-intense.
  • Peut augmenter le volume global de l'hypophyse, Bomber son bord supérieur, dévier la tige pituitaire, amincir localement le plancher sellaire.
• Macro-adénome:
  • Plus facilement mis en évidence.
  • Agrandit la selle turcique.
  • Image rehaussée après injection de produit de contraste.
  • Aspect homogène ou kystique.
  • Présente des expansions: supra-sellaires, infra-sellaires, latéro-sellaires, postéro-sellaires.

Bilan Hypophysaire : Une Double Exploration

Quelle que soit la pathologie (tumorale, infiltrative, ischémique), un double bilan est nécessaire :

Bilan morphologique

• Apprécie le volume et les rapports de la tumeur ($ \rightarrow $ indication opératoire et voie d'abord).
• Examen ophtalmologique et imagerie médicale.

Bilan fonctionnel hormonal

• Apprécie les sécrétions des différentes hormones hypophysaires ($ \rightarrow $ diagnostic et thérapeutiques).
• Comprend des dosages hormonaux:
  • À l'état basal
  • Au cours de tests dynamiques de stimulation et de freinage.

Bilan Ophtalmique

• Les atteintes visuelles sont souvent dues à une compression du chiasma optique par des lésions supra-sellaires.
• L'acuité visuelle est variable (dix dixièmes à la cécité).
• Le fond d'œil révèle rarement un œdème papillaire (témoin d'HTIC).
• La motilité oculaire peut être altérée si la tumeur comprime les nerfs oculomoteurs (III, IV, VI) dans le sinus caverneux.
• L'atteinte du champ visuel est la plus fréquente : débute par une quadranopsie temporale supérieure et évolue vers une hémianopsie bitemporale.

Bilan d'Imagerie

• Radiographie (Rx) de la selle turcique (face et profil):
  • Peut montrer une augmentation de la taille ($>$ 10/10 mm), une déminéralisation ou érosion des parois, une déformation des contours, un "double fond", des calcifications (évocatrice de craniopharyngiomes).
• Tomodensitométrie (TDM):
  • Peu utilisée actuellement.
  • L'hypophyse normale apparaît homogène, avec une limite supérieure plate ou concave.
• Imagerie par Résonance Magnétique (IRM):
  • Examen de choix (clichés sagittaux, pas d'irradiation).
  • Meilleure pour visualiser les rapports de la tumeur avec les structures voisines (chiasma, sinus caverneux).
• Artériographie du système carotidien:
  • Rarement justifiée avant l'intervention (pour éliminer un anévrisme), remplacée par l'angio-IRM.

Le Syndrome Tumoral Hypophysaire

Représente environ 10% des néoformations intracrâniennes.

Signes Neurologiques

• Céphalées: Progressives, rétro-orbitaires, frontales ou au vertex, résistantes aux antalgiques, parfois brutales, dues à la distension du diaphragme sellaire.
• Syndrome d'hypertension intracrânienne (HTIC): Céphalées "en casque", vomissements, bradycardie, stase papillaire, crises convulsives.

Signes Ophtalmiques

• Atteintes visuelles par compression du chiasma optique (lésions supra-sellaires).
• Troubles visuels: impression de brouillard, difficulté à fixer un point, mots manquants à la lecture.
• Hémianopsie bitemporale est très caractéristique!
• Troubles de coordination des globes oculaires par compression des nerfs oculomoteurs (III, IV, VI) dans les sinus caverneux.

Signes Endocrino-Métaboliques

Signe d'Hypersécrétion Hormonale (Adénomes sécrétants)

• Prolactinomes (27-35%): Aménorrhée + galactorrhée (♀); gynécomastie + hypogonadisme (♂).
• Adénomes sécrétant GH (21-28%): Acromégalie / Gigantisme.
• Adénomes mixtes PRL et GH (7%).
• Adénomes cortico-lipotropes (5%): Maladie de Cushing.
• Adénomes gonadotropes (1%): Insuffisance gonadique.
• Adénomes thyréotropes (< 1%): Hyperthyroïdie.

Signe d'Insuffisance Hormonale

• Par compression tumorale du tissu hypophysaire, de la tige hypophysaire ou de l'hypothalamus.

Étiologies (causes) du syndrome tumoral hypophysaire

• Tumeurs hypophysaires (adénomes).
• Elles peuvent être: tumorales, infiltratives, auto-immunes, traumatiques, granulomateuses.

Hyperprolactinémie

L'hyperprolactinémie est une augmentation du taux de prolactine dans le sang.

Généralités

• Le système hypothalamo-hypophysaire de la prolactine comprend des cellules hypophysaires synthétisant la prolactine et une régulation hypothalamique :
  • Un système stimulateur (TRH), d'importance physiologique réduite.
  • Un système inhibiteur prédominant (!!!), la dopamine (PIF = Prolactin Inhibiting Factor).
• Action de la prolactine: favoriser la montée laiteuse. En excès, elle freine l'axe GnRH/FSH/LH/gonades.
• 3 types d'hyperprolactinémie: Organique, Fonctionnelle, Idiopathique.

Hyperprolactinémies Organiques

Étiologies

• Adénomes à prolactine (prolactinomes).
• Tumeurs, traumatismes interrompant les connexions hypothalamo-hypophysaires et l'arrivée de dopamine (défreination des prolactinocytes).
• Lésions hypothalamiques détruisant les sites de production de dopamine.

Hyperprolactinémies Fonctionnelles

• Grossesse: Prolactine élevée pendant la grossesse et jusqu'à ~3 mois après l'accouchement/fin allaitement.
• Émotion, stress, sommeil, sexe: Élèvent temporairement la prolactine.
• Prise de médicaments (la suppression normalise la prolactinémie):
  • Neuroleptiques: Phénothiazines, Butyrophénones, Benzamides substitués, Thioxanthènes.
  • Antiémétiques: Métoclopramide, Dompéridone.
  • Antidépresseurs imipraminiques.
  • Antihypertenseurs: Réserpine, Alpha Méthyldopa.
  • Œstrogènes: Éthynil-Œstradiol, Contraceptifs œstroprogestatifs.
  • Opiacés, Vérapamil (inhibiteur canaux calciques), Cimétidine (anti-sécréteur).
• Autres: Hypothyroïdie sévère d'origine basse (élévation modérée), Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

Problème devant une Hyperprolactinémie

• En l'absence de tumeur hypophysaire patente, difficile de distinguer une origine fonctionnelle d'un micro-adénome ($ \rightarrow $ test au Métoclopramide).
• En présence de tumeur hypothalamo-hypophysaire, une hyperprolactinémie modérée peut être un adénome à prolactine peu sécrétant ou une défreination prolactinique (syndrome de tige).

Conduite à tenir

• Pour les adénomes à prolactine:
  • Traitement médical (souvent efficace mais à vie).
  • Traitement chirurgical (indispensable si compression optique).

Risques

• L'adénome à prolactine est souvent bien toléré.
• Les risques sont liés à:
  • Infertilité, impuissance.
  • Développement tumoral (troubles oculaires, HTIC, hypopituitarisme).

Tableau Clinique

Chez la femme

• Troubles des règles (aménorrhée, spanioménorrhée).
• Infertilité (associée ou non aux troubles du cycle).
• Galactorrhée: Uni- ou bilatérale, spontanée ou provoquée, non spécifique de l'hyperprolactinémie et inconstante.

Chez l'homme

• Signes cliniques tardifs et inconstants.
• Impuissance fréquente.
• Galactorrhée exceptionnelle.
• Gynécomastie.
• L'hyperprolactinémie est souvent découverte lors d'un syndrome tumoral.

Chez l'enfant

• Exceptionnelle, peut être à l'origine d'un retard pubertaire.

Signes Biologiques

• Prolactinémie ($>$ 20 ng/ml), pouvant atteindre plusieurs milliers (taux très élevés chez l'homme, variables chez la femme).
• Attention à la macroprolactinémie (taux élevé, sans conséquences cliniques).
• Les hormones gonadotropes et gonadiques sont abaissées.

Traitement de l'Hyperprolactinémie

Hyperprolactinémies secondaires

• Traitement de la cause: arrêt du médicament, traitement de la tumeur, correction de l'hypothyroïdie périphérique.

Adénome à prolactine

• Dopaminergiques, Chirurgie, Radiothérapie.

Traitement médical

• Très efficace sur la prolactinémie (normalisation dans 90% des cas, maintenue à long terme).
• Bromocriptine (comprimés 2,5 mg, gélules 10 mg):
  • Doses progressives (1,25 mg le soir, jusqu'à 7,5-15 mg/jour) puis dose d'entretien.
  • Effets secondaires peu fréquents: nausées, hypotension orthostatique, céphalées, asthénie, douleurs abdominales, hallucinations, troubles de l'humeur.
  • Peut réduire le volume des adénomes (2/3 cas), améliorant les troubles visuels et facilitant la chirurgie.
• Cabergoline (0,5 mg/cp):
  • Mieux tolérée mais plus chère.
  • Doses: 0,25-2 mg deux fois/semaine.

Irradiation

• Très rares indications dans les prolactinomes.

Chirurgie

• Voie basse transphénoïdale:
  • La plus utilisée, simple, extra-crânienne et extra-méningée.
  • Permet de cureter la partie intra-sellaire de l'adénome et un prolongement supra-sellaire.
• Voie sous-frontale:
  • Plus rare, nécessite un volet crânien.
  • Aborde la région hypophysaire par le haut.
  • Réservée aux tumeurs avec expansion supra-sellaire inextirpables par voie basse.
  • Le geste chirurgical est limité par le chiasma et les nerfs optiques.

Complications

• Peu fréquentes (moins de 1,5%): Fuite de LCR (rhinorrhée glucose+), diabète insipide (souvent transitoire), insuffisance antéhypophysaire aggravée, méningites.

Résultats

• Variables, évalués par la prolactinémie post-opératoire et l'imagerie.
• Bons résultats: si petite tumeur, pas d'expansion supra-sellaire, prolactinémie peu élevée.
• Guérison: 80% des microadénomes, 40% des macroadénomes.

Hypopituitarisme

L'hypopituitarisme est une insuffisance de la sécrétion d'une ou plusieurs hormones hypophysaires.

Généralités

• Peut être dû à la destruction de la glande par un adénome hypersécrétant, associant ainsi les signes de l'adénome au tableau d'hypopituitarisme.
• Différents types: Primitifs ou secondaires à des lésions hypothalamiques.
• Différents aspects:
  • Pan hypopituitarisme / hypopituitarisme partiel: Par destruction de l'hypophyse saine (tumeurs, lésions non tumorales).
  • Déficit isolé (mono-hormonal): Presque jamais d'origine tumorale.

Risques

• Au long terme, l'insuffisant hypophysaire est menacé d'hypoglycémie, de collapsus, de coma hypopituitaire.

Causes

• Les causes tumorales, traumatiques et infiltratives ont déjà été discutées.
• Maladie de Sheehan:
  • Nécrose de l'antéhypophyse après accouchement ou avortement hémorragique.
  • Débute par absence de montée laiteuse ($\downarrow$ PRL) et de retour de couches ($\downarrow$ FSH/LH).
  • Se complète progressivement en déficit total/partiel.
• Hémochromatose:
  • Souvent un déficit gonadotrope isolé, améliorable par les saignées.
  • Sidérémie $ \uparrow $, coefficient de saturation de transferrine $ > 45\% $.
  • IRM: selle agrandie, contenu sellaire de densité liquidienne ou inhomogène.
• Apoplexie hypophysaire:
  • Complication d'un adénome (peut le guérir).
  • Manifestation brutale: céphalées violentes, troubles oculomoteurs, troubles visuels, méningisme.
  • Confirmée par IRM.
• Malformations congénitales (Syndrome de la ligne médiane): Hypopituitarisme sévère de l'enfance.

Traitement

• Thérapie substitutive pour chaque stimuline atteinte.
• Ordre d'importance: Corticotrope $ \rightarrow $ Thyréotrope $ \rightarrow $ Gonadotrope $ \rightarrow $ GH (sauf chez l'enfant).
• Le traitement substitutif se fait avec des hormones périphériques (exception: traitement par GH et FSH+LH pour la fertilité).

Le déficit corticotrope

• Hydrocortisone per os (10-20 mg/jour) ou Prednisone (5-10 mg/jour en 2 prises).
• Dose augmentée en cas d'infection, traumatisme, chirurgie.
• Pas besoin de minéralocorticoïdes.
• Traitement par Androgènes: DHEA 50 mg/jour (surtout chez la femme).

Le déficit thyréotrope

• L-Thyroxine (25-100 $ \mu $g/jour en 1 prise matinale) selon sévérité.
• Dose ajustée selon la FT4 plasmatique.

Le déficit gonadotrope

• Femme: Traitement œstroprogestatif cyclique jusqu'à la ménopause physiologique.
• Homme: Traitement par testostérone ou dérivés (ex: testostérone undécanoate 1000 mg/3mois i.m. Nebido®). Maintient caractères sexuels secondaires, libido, dynamique sexuelle.
• Pour restaurer la fertilité: FSH et LH sont nécessaires.

Le déficit en GH

• Chez l'enfant:
  • Traitement substitutif par hGH essentiel pour la croissance.
  • Précédé par substitution des autres déficits (glucocorticoïdes, thyroïdiens), mais pas gonadique.
  • GH recombinante: 0,03 mg/kg/jour en injections s.c. quotidiennes.
  • Durée jusqu'à épuisement de l'effet (croissance $ < 2 $ cm/an) ou taille cible atteinte.
• Chez l'adulte:
  • Doses plus faibles: 0,01 mg/kg/jour en s.c. quotidienne.

Signes Cliniques, Biologiques et Hormonaux