Hérédité Mendélienne et Multifactorielle

Ce document explore les différents types d'hérédité, en commençant par les fondements mendéliens et en progressant vers l'hérédité monogénique, le digénisme et l'hérédité multifactorielle. Il se concentre sur la compréhension des mécanismes de transmission des caractères et des pathologies, ainsi que sur lesméthodes d'étude associées.

I. Généralités et Définitions

Historique de la Génétique

• XVIIe siècle - Préformisme : Théorie selon laquelle l'être vivant est invisiblement préformé dans l'œuf.

  • Ovisme : L'embryon est préformé chezla femelle, le sperme apportant une essence vitale.

  • Animalculisme : L'embryon préexiste dans le spermatozoïde, l'œuf nourrissant.

• XIXe siècle - Épigénisme : Théorie selon laquelle les organes se développent progressivement sous l'influence de forces externes.

Bases de l'Hérédité : Travaux de Mendel

Johann Gregor Mendel, un moine botaniste autrichien, a publié ses travauxen 1865, posant les bases de la génétique moderne.

1.1 : Travaux de Mendel : Observation d'un Caractère (Ex: la couleur des pois)

• 1^er croisement : Pois jaunes x Pois verts.

  • F1 : 100% Pois jaunes.

  • Conclusion (Première loi) : Loi d'uniformité des hybrides de première génération. Un seul trait parental est exprimé.

• Autofécondation deF1 :

  • F2 : Pois jaunes + Pois verts.

  • Réapparition du trait vert car il était présent mais non exprimé en F1 (appelé alors facteur récessif).

  • Pas de couleur intermédiaire (seulement vert ou jaune).

  • Conclusion : Le caractère est gouverné par deux facteurs (maternel et paternel). Chez l'hybride F1, le trait dominant apparent et le trait récessif masqué restent distincts.

  • Conclusion (Seconde loi) : Loi de disjonction (ou de ségrégation) indépendante des facteurs héréditaires.

• Observation de deux caractères (couleur et forme) :

  • Croisement de pois Jaune/Lisse x Vert/Rugueux.

  • F1 : 100% Jaune et Lisse (caractères dominants).

  • F2 : Réapparition des traits vert et rugueux avec des proportions spécifiques (), différentes de celles observées pour un seul caractère.

• Conclusions des travaux de Mendel :

  • Chaque caractère héréditaire est gouverné par deux facteurs (maternel et paternel).

  • Ces facteurs peuvent exister sous différentes versions (allèles), certaines dominantes, d'autres récessives.

1.2 : La Théorie Chromosomique de l'Hérédité

• 1903 : SUTTON et BOVERI (Biologistes) :

  • Ont observé la dissociation des chromosomes lors de la formation des gamètes.

  • Hypothèse : Les facteurs héréditaires de Mendel sont portés par les chromosomes.

• 1915 : MORGAN (Travaux sur la drosophile) :

  • A prouvé que les gènes sont réellement portés par les chromosomes.

  • Les caractères héréditaires (Mendel) = gènes.

  • Chaque gène peut exister sous différentes formes (allèles).

  • Si 2n chromosomes, chaque gène est présent en deux exemplaires :

    • Homozygotie : Allèles identiques.

    • Hétérozygotie : Allèlesdifférents.

1.3 : Lois de l'Hérédité (ou de Mendel)

• Soit A un allèle dominant et a un allèle récessif.

• 1. Première loi : Loi d'uniformité des hybrides de première génération :

  • Le croisement de deux individus homozygotes pour un caractère donne une première génération (F1) d'hybrides tous identiques pour ce caractère.

  • Exemple : AA x aa → F1 : 100% Aa [A].

  • Note : Cette loi s'applique uniquement aux caractères autosomiques.

• 2.Seconde loi : Loi de disjonction (ou de ségrégation) indépendante des facteurs héréditaires (allèles) :

  • Le croisement entre deux individus F1 donne une génération F2 où les deux versions du caractère réapparaissent dans des proportions définies.

  • Exemple : Aa x Aa → F2 : 25% AA, 50% Aa, 25% aa (1:2:1), soit [A] et [a].

• 3. Troisième loi : Indépendance de la transmission des caractères héréditaires :

  • La ségrégation d'un couple d'allèles est indépendante de celle d'un autre couple, entraînant une distribution statistiquement indépendante dans la génération suivante.

  • Note : Ne s'applique que si les gènes sont sur des chromosomes différents ou éloignés sur le même chromosome (gènes non liés).

1.4 : Les Mutations de l'ADN

• Les mutations peuvent entraîner une perte ou un gain de fonction protéique.

1.5 : Définitions Clés

• Hérédité : Transmission de caractéristiques des parents à leurs descendants.

• Génétique : Étudedes gènes, de leur transmission (hérédité) et de leur implication dans les maladies (mutations).

• Maladie génétique : Maladie due à des anomalies touchant un ou plusieurs gènes ou chromosomes (pas nécessairement héréditaire).

• Maladie héréditaire: Maladie transmissible aux descendants par les gamètes, résultant d'une ou plusieurs mutations sur un ou plusieurs gènes.

• Locus : Position spécifique sur un chromosome (gène ou non).

• Allèles : Différentes versions de la séquence d'ADN enun locus donné.

• Haplotype : Ensemble d'allèles de différents loci situés côte à côte sur un même chromosome.

• Génotype : Composition allélique d'un individu en un ou plusieurs loci, ou tout le génome.

• Phénotype : Ensemble des caractères observés d'un individu, résultant de l'expression des gènes et des effets de l'environnement.

• Homozygote : Individu ayant deux allèles identiques en un locus.

• Hémizygote : Individuayant un seul allèle sur un locus (ex: gènes sur le chromosome X ou Y chez l'homme).

• Hétérozygote : Individu ayant deux allèles différents sur les deux chromosomes parentaux.

Du Génotype au Phénotype

• Un gène peut présenter des variants non pathogènes (variabilité physiologique) ou pathogènes (variabilité pathologique).

• Le génotype détermine la protéine, qui à son tour conduit à des traits physiologiques ou pathologiques (maladie génétique), constituant le phénotype.

• Un phénotype similaire peut être dû à :

  • Hétérogénéité allélique : Différents allèles d'un même gène causant le même phénotype.

  • Hétérogénéité génique : Différentsgènes causant le même phénotype.

  • L'environnement joue également un rôle crucial.

II. Hérédité Monogénique ou Mendélienne

L'hérédité monogénique concerne les caractèresou maladies contrôlés par un seul gène.

2.1 : Les Différents Modes de Transmission Mendéliens

Les modes de transmission sont classifiés selon l'effet de l'allèle variant sur le phénotype et la position du gène.

2.1.1 Dominance et Récessivité

• Décrit la relation entre deux allèles à un même locus (allèle "sauvage" vs. allèle "variant").

• Si A est dominant sur a : lesgénotypes A/A et A/a donnent le phénotype [A].

• Si a est récessif sur A : le phénotype [a] ne s'exprime que pour le génotype aa.

2.1.2 Hérédité Autosomique ou Gonosomique

• Hérédité autosomique : Gène situésur l'une des 22 paires d'autosomes.

• Hérédité gonosomique (liée aux chromosomes sexuels) :

  • Gène sur le chromosome X (liée à l'X).

  • Gène surle chromosome Y (holandrique), plus rare.

2.1.3 Analyse d'Arbre Généalogique (Pédigrée)

Utilisée pour déterminer le mode de transmission d'un trait ou d'une pathologie en suivant son expression au sein d'une famille.

Les symboles usuels incluent :

• Carré : homme, Cercle : femme.

• Symboles remplis : individus atteints.

• Lignes horizontales : mariages.

• Lignes verticales : filiation.

• Double ligne horizontale : mariage consanguin.

• Propositus (ou proband) : Premier individu atteint identifié dans l'arbre généalogique.

2.2 : Hérédité Autosomique Dominante (AD)

2.2.1 : Définition

• Gène responsable sur un autosome.

• L'allèle variant est dominant.

• Phénotype exprimé chez les hommes et les femmes, et chez les hétérozygotes.

2.2.2 : Caractéristiques Généalogiques

• Affecte les hommes et les femmes.

• Présence de personnes atteintes sur plusieurs générations successives (répartition verticale).

• Transmission père-fils et mère-enfant possible.

2.2.3 : Risques de Transmission

• Si un parent hétérozygote atteint (Aa) se reproduit avec un parent sain (aa), chaque enfant a 50% de risque d'hériter de l'allèle dominant et d'être atteint.

• Exemple : L'hypercholestérolémie familiale.

2.2.4 : Particularités

1. Pénétrance incomplète: Certains individus porteurs de l'allèle dominant n'expriment pas le phénotype.

2. Expressivité variable : Les individus porteurs de l'allèle expriment le phénotype de manière différente.

3. Néomutations : Apparitiond'une nouvelle mutation chez l'individu, non présente chez les parents.

2.3 : Hérédité Autosomique Récessive (AR)

2.3.1 : Définition

• Gène responsable sur un autosome.

• L'allèle variant est récessif.

• Phénotype exprimé seulement chez les homozygotes (ou hétérozygotes composites).

• Les hétérozygotes sont porteurs sains.

2.3.2 : Caractéristiques Généalogiques

• Les deux parents sont porteurs sains (hétérozygotes).

• Les sujets atteints se trouvent généralement dans la même fratrie (répartition horizontale).

• Affecte les hommes et les femmes.

• La consanguinité estparfois observée (surtout pour les maladies rares), augmentant le risque d'homozygotie.

2.3.3 : Risques de Transmission

• Si deux parents hétérozygotes sains (Aa x Aa) :

  • 25% de risque d'avoir un enfant homozygote sain (AA).

  • 50% de risque d'avoir un enfant hétérozygote sain (Aa).

  • 25% de risque d'avoir un enfant homozygote atteint (aa).

2.3.4 : Particularités de l'Hérédité AR

• Union entre apparentés : Augmente significativement le risque d'avoir des enfants homozygotes pour un allèle pathogène récessif, carils peuvent avoir reçu le même allèle d'un ancêtre commun.

2.4 : Hérédité Liée à l'X Récessive (XL ou XR)

2.4.1 : Définition

• Gène responsable surle chromosome X.

• L'allèle variant est récessif.

• Phénotype :

  • Chez les hommes (XY) : Exprimé car ils sont hémizygotes pour l'allèle variant.

  • Chez les femmes (XX) : Hétérozygotes sont saines (conductrices).

2.4.2 : Caractéristiques Généalogiques

• Les hommes présentent le trait.

• Pas de transmission père-fils (un père transmet son Y à ses fils).

• Les femmes hétérozygotes sont conductrices mais ne présentent pas le trait, bien qu'elles puissent le transmettre.

• Sauts de génération typiques (le trait peut être masqué par les femmes conductrices).

2.4.3 : Risques de Transmission

• Pour la descendance d'une femme conductrice (X^AX^a) et d'un homme sain (X^AY) :

  • Filles : 50% de risque d'être conductrices (X^AX^a), 50% saines non conductrices (X^AX^A).

  • Garçons : 50%de risque d'être atteints (X^aY), 50% sains (X^AY).

  • Le risque global d'un enfant de présenter le trait est de 25% (garçons atteints).

2.4.4 : Particularités

1. Expression exceptionnelle chez les femmes : Peut arriver si la femme est homozygote pour l'allèle récessif ou en cas d'inactivation déséquilibrée de l'X.

2. Néomutations : Apparition d'une nouvelle mutation sur le chromosome X.

2.5 : Hérédité Liée à l'X Dominante (XD)

2.5.1 : Définition

• Gène responsable sur le chromosome X.

• L'allèle variant est dominant.

• Phénotype chez les hommes hémizygotes et les femmes hétérozygotes (souvent moins grave chez ces dernières).

2.5.2 : Caractéristiques Généalogiques

• Phénotype chez les hommes et les femmes.

• Pas de transmission père-fils.

• Pas de sauts de génération.

2.5.3 : Risques de Transmission

• Pour un hommeatteint (X^AY) et une femme saine (X^aX^a) :

  • Filles : 100% atteintes (X^AX^a).

  • Garçons : 100% sains (X^aY).

  • Le risque global d'un enfant de présenter le caractère est de 50%.

2.6 : Hérédité Liée au Chromosome Y (Holandrique)

2.6.1 : Définition

• Gène responsable sur le chromosome Y.

• Phénotype exprimé uniquement chez les garçons.

2.6.2: Caractéristiques Généalogiques

• Transmission strictement père-fils.

• Peu de gènes identifiés, principalement impliqués dans la différenciation sexuelle (ex. gène SRY).

2.7 : CasParticuliers

2.7.1 Codominance et Sémi-dominance

• Allèles semi-dominants : Effet additif (quantitatif). Ex: Couleur des fleurs où le mélange des allèles donne une couleur intermédiaire.

• Allèles codominants : Les deux allèles sont simultanément détectables (qualitatif). Ex: Groupes sanguins ABO où les allèles I^A et I^B s'expriment ensemble pour le groupe AB.

2.7.2 Pénétrance incomplète et Expressivité variable

• Concernent les maladies dominantes autosomiques ou liées à l'X.

• 1. Pénétrance incomplète :

  • Formule : Pénétrance = (Nombred'individus qui expriment le trait) / (Nombre total d'individus qui devraient exprimer le trait (génotype)).

  • Indique que certains individus ayant le génotype ne manifestent pas le phénotype, mais peuvent le transmettre.

  • La pénétrance peut varier selon l'environnement, le sexe, l'âge. Ex: Neurofibromatose de type I.

• 2. Expressivité variable :

  • Les individus porteurs du même allèle l'expriment de manière différenteen termes de sévérité ou de manifestations.

  • Causes possibles : Gènes modificateurs et/ou facteurs environnementaux.

2.7.3 Mutation de novo (Néomutation)

• Mutationsurvenue chez un individu sans être présente chez les parents.

• Germinale : Survient pendant la gamétogénèse (ex: achondroplasie (80%), myopathie de Duchenne (30%)).

• Somatique : Survient dansune cellule somatique (ex: cancer).

2.7.4 Mosaïcisme

• Présence de cellules de contenus génétiques différents au sein d'un même individu.

• Résulte de la multiplication d'une cellule mutée parmi des cellules non mutées.(Différent du chimérisme où les cellules ont des origines parentales différentes).

• Mosaïque somatique : Néomutation dans une cellule somatique.

• Mosaïque germinale : Néomutation précoce pendant la gamétogénèse (risquede récurrence dans la descendance pour les maladies AD et liées à l'X).

2.7.5 : Conclusion sur les Risques

• Le calcul du risque de transmission peut être affecté par la pénétrance.

• Le risque de récurrence est augmenté en cas de mosaïcisme germinal.

III. Digénisme

Le digénisme fait référence à l'intervention de deux gènes pour l'apparition d'un phénotype.

3.1 : Digénisme

• Les deux gènes peuvent agir simultanément ou successivement, de manière indépendante ou non.

• Épistasie : Un gène (épistatique) influence le phénotype gouverné par un autre gène (hypostatique). Ex: La couleur des oignons.

3.1 : Digénisme : Le Système ABO

3.1.1 : Le Système des Groupes Sanguins ABO

• Déterminé par des molécules (glycoprotéines ou glycolipides) à la surface des globules rouges (antigènes).

• Ces antigènes sont reconnus par le système immunitaire.

• Quatre groupes principaux en France : A (45%), B (8%), AB (3%), O (44%).

3.1.2 : Support Biochimique et Génétique

• Le système ABO est gouverné par deux gènes : H et I.

• Gène H (chromosome 19) : Codepour la fucosyl transférase. Deux allèles : H (actif) et h (inactif).

• Gène I (chromosome 9) : Trois allèles :

  • I^A: Enzyme A (ajoute N-acétylgalactosamine).

  • I^B : Enzyme B (ajoute galactose).

  • I⁰ (ou i) : Protéine inactive.

• Relation d'épistasie entre les gènes H et I : l'expression du gène I est dépendante de celle du gène H.

• L'absence de l'enzyme H(« génotype hh ») entraîne le "phénotype Bombay", où aucun antigène A ou B n'est exprimé, même si les allèles I^A ou I^B sont présents.

3.1.3 : Conclusions : Génotype et Phénotype ABO

• Les allèles I^A et I^B sont codominants.

• L'allèle I⁰ est récessif par rapport à I^A et I^B.

Cesclassifications sont fondamentales pour les règles de transfusion sanguine.

IV. Hérédité Multifactorielle

L'hérédité multifactorielle implique l'interaction de plusieurs gènes et de facteurs environnementaux pour déterminer un phénotype ou une maladie.

Introduction :Différents Types d'Hérédité

• Hérédité Mendélienne (monogénique) : Implique un seul gène avec des variants délétères.

• Oligogénique : Implique quelques gènes.

• Polygénique (ou multifactorielle) : Implique plusieurs centaines de gènes avec des variants à effet modéré (facteurs de susceptibilité) et des facteurs environnementaux.

• Note : Certaines pathologies multifactorielles peuvent avoir une sous-entité mendélienne(ex: Maladie d'Alzheimer à début précoce).

Les maladies multifactorielles courantes incluent : les diabètes de type 1 et 2, les maladies cardiovasculaires, certains cancers, maladies neurologiques et psychiatriques, malformations congénitales,asthme et maladies auto-immunes.

I. Caractérisation du Mode de Transmission

Pour comprendre l'hérédité multifactorielle, il est essentiel de caractériser l'influence des facteurs génétiques et environnementaux.

Méthodes d'étude:

1. Prouver l'excès de cas familiaux (récurrence familiale).

2. Démontrer que cet excès est dû à des facteurs génétiques.

3. Analyser cette composante génétique (modélisation).

1.1 : Récurrence Familiale

• Mesurée par le Risque Relatif (RR ou λ) :

  • λ = (Prévalence de la maladie chez les apparentés du sujet malade) / (Prévalence dans lapopulation générale).

  • Un RR élevé suggère une composante familiale importante.

  • Dépend de la prévalence de la maladie (plus elle est faible, plus λ est élevé).

  • Le risque diminue avec le degré de parenté.

  • Ex: Fente labiale/palatine (λ de 20-50), diabète insulinodépendant (λ de 10-20), autisme (λ de 40).

1.2 : Évaluation de la Composante Génétique

• Études des jumeaux :

  • Comparer la concordance (taux d'identité phénotypique) entre jumeaux monozygotes (MZ, 100% même génotype) et dizygotes (DZ, 50% même génotype).

  • Si Concordance MZ > Concordance DZ : Forte influence des facteurs génétiques.

  • Si Concordance MZ = Concordance DZ : Faible influence des facteurs génétiques.

  • Ex: Forte influence génétique pour l'empreinte digitale, faible pour les maladies infectieuses.

• Héritabilité (H²) :

  • Mesure l'influence des facteurs génétiques dans l'apparition d'un phénotype.

  • H² = var(G) / var(P), où var(G) est la variance génétique et var(P) la variance phénotypique totale (génétique + environnementale).

  • H² → 1 : Caractère essentiellement génétique.

  • H² → 0 : Caractère essentiellement environnemental.

  • Relation avec la concordance : H² ≈ (Concordance MZ - Concordance DZ)x 2.

  • L'héritabilité peut varier avec l'environnement. Ex: La taille adulte a vu son héritabilité augmenter avec l'amélioration de l'alimentation.

II. Modélisation

Monogénique

• Principalement qualitatif : Caractère dichotomique (oui/non), phénotype discontinu.

• La proportion de chaque phénotype dépend de la fréquence des allèles dans la population.

Multifactorielle

• Principalement quantitatif : Variation continue du phénotype.

• Modèle avec répartition autour de la moyenne : Plus le nombre de loci impliqués est grand, plus la distribution du trait se rapproche d'une courbe normale. La forme est modifiable par l'environnement.

2.1 :Traits Quantitatifs Non Pathologiques

• Exemple : La stature.

  • Effet des gènes : Additif et épistasie. Influences des gonosomes (X et Y), gènes comme SHOX.

  • Effet de l'environnement :Niveau socio-économique, nutrition, maladies infantiles.

2.2 : Pathologies : Modèles d'Hérédité à Seuil

• 2.2.1: Modèle Polygénique ou Multifactoriel :

  • Effet additif de multiples facteurs de susceptibilité (génétiques et environnementaux).

  • Effet isolé très faible, aucun facteur n'est obligatoire.

  • La maladie apparaît à partir d'un certain seuil de susceptibilité.

  • Ex: Maladiesdes artères coronaires (facteurs génétiques comme le sexe masculin, historique familial, anomalies lipidiques, et facteurs non génétiques comme l'âge, le tabac, la sédentarité, le stress).

• 2.2.2: Modèle Mixte:

  • Un gène a un effet majeur, modulé par des facteurs environnementaux et/ou d'autres gènes à faibles effets.

  • Le terrain multifactoriel entraîne une variation des phénotypes pour chaque génotype.

  • Ex: Maladie de Crohn (gènemajeur NOD2, facteurs non génétiques comme le tabac et le stress).

Conclusions à Retenir

• Définir les termes clés en génétique humaine.

• Interpréter un arbre généalogique et identifier les principaux modes de transmission héréditaire.

• Calculer le risque de récurrence des maladies héréditaires selon le mode de transmission.

• Connaître les exemples de traits et maladies héréditaires vus en cours.

• Comprendre les notionsde digénisme et d'épistasie.

• Connaître les méthodes d'étude des composantes héréditaires des traits multifactoriels.

• Connaître les modèles des traits et maladies multifactoriels.