Hérédité, Lois de Mendel et Digénisme

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Notes de cours sur l'hérédité, couvrant les lois de Mendel, les modes de transmission monogénique (autosomique et gonosomique), le digénisme avec l'exemple du système ABO, et l'hérédité multifactorielle.

GÉNÉRALITÉS ET DÉFINITIONS DE L'HÉRÉDITÉ

Ce document, préparé par le Dr Mireille COSSEE pourles étudiants PASS 2025 (UE2 - HÉRÉDITÉ), offre une vue d'ensemble des principes fondamentaux de la génétique,des lois de Mendel aux bases de l'hérédité multifactorielle.

I. Généralités et Définitions

Historique desThéories de la Transmission

XVIIe siècle - Préformisme : L'individu est déjà préformé dans l'œuf.
- Ovisme : Embryon dans la femelle,sperme apporte une "aura seminalis".
- Animalculisme : Embryon dans le spermatozoïde, œuf nourricier.
XIXe siècle - Épigénisme : Les organes se développent progressivement sous l'influence de forces externes.

Bases de l'Hérédité : Travaux de Mendel

Johann Gregor Mendel (1865) : Expériences sur les pois.
- Utilisation de lignées pures (homozygotes) et de populations de grande taille pour des analyses statistiques.
- Hypothèse : La transmission des caractères est gouvernée par des facteurs (aujourd'hui appelés allèles).

Les Trois Lois de Mendel

Première Loi : Loi d'uniformité des hybrides de première génération (F1)
- Croisement : Individus homozygotes ( $AA \times aa$ ).
- Résultat F1 : 100% d'individus hétérozygotes ( $Aa$ ) avec le phénotype dominant ( $[A]$ ).
- Exemple : Pois jaunes ( $AA$ ) x Pois verts ( $aa$ ) → F1 : 100% Pois jaunes ( $Aa$ ).
- Ne s'applique qu'aux caractères autosomiques.
Seconde Loi : Loi de disjonction (ou de ségrégation) indépendante des facteurs héréditaires (allèles)
- Croisement F1 : Autofécondation de F1 ( $Aa \times Aa$ ).
- Résultat F2 :
  - Génotypes : 25% $AA$ , 50% $Aa$ , 25% $aa$ (ratio 1:2:1).
  - Phénotypes : 75% phénotype dominant ( $[A]$ ), 25% phénotype récessif ( $[a]$ ) (ratio 3:1).
- Le caractère récessif, masqué en F1, réapparaît en F2.
Troisième Loi : Indépendance de la transmission des caractères héréditaires
- Laségrégation d'un couple d'allèles est indépendante de celle d'un autre couple.
- Permet une distribution indépendante des caractères dans la génération suivante.
- Condition : Les gènes doivent être sur des chromosomes différents ou très éloignéssur le même chromosome (non liés).

Théorie Chromosomique de l'Hérédité

1903 - Sutton et Boveri : Hypothèse que les facteurs héréditaires deMendel sont portés par les chromosomes.
- Observation de la dissociation des chromosomes lors de la formation des gamètes.
1915 - Morgan : Preuve avec la drosophile.
- Gènes : Unité de l'hérédité.
- Allèles : Différentes versions d'un gène.
- Un individu 2n possède 2 exemplaires de chaque gène (homozygotie si identiques, hétérozygotie si différents).
L'humain a 46 chromosomes : 44 autosomes et 2 gonosomes (XX ou XY).

Définitions Clées en Génétique

Hérédité : Transmission descaractéristiques des parents aux descendants.
Génétique : Étude des gènes et de leur transmission.
Maladie génétique : Due à des anomalies de gènes ou chromosomes (pas toujours héréditaire).
Maladie héréditaire : Transmissible aux descendants par les gamètes, résultant de mutations.
Locus : Position spécifique sur un chromosome.
Allèles : Versions différentes de la séquence d'ADN à un locus.
Haplotype : Ensemble d'allèlessur un même chromosome.
Génotype : Composition allélique d'un individu.
Phénotype : Ensemble des caractères observés, résultant du génotype et de l'environnement.
Homozygote : 2 allèles identiquesà un locus.
Hétérozygote : 2 allèles différents à un locus.
Hémizygote : 1 seul allèle à un locus (ex: chez l'homme pour les gènes de l'X ou Y).

Du Génotype au Phénotype

Un phénotype similaire peut être dû à des génotypes différents (hétérogénéité allélique ou génique).
L'environnement joue un rôle crucial dans l'expression du phénotype.

II. Hérédité Monogénique ou Mendélienne

2.1 Les Différents Modes de Transmission Mendéliens

Dominant/Récessif : Selon l'effet de l'allèle sur le phénotype.
- Dominant (A) : Phénotype $[A]$ si $AA$ ou $Aa$ .
- Récessif (a) : Phénotype $[a]$ uniquement si $aa$ .
Autosomique/Gonosomique : Selon la position du gène.
- Autosomique : Gène sur un des 22 autosomes.
- Gonosomique : Gène sur les chromosomes sexuels (X ou Y).

Analyse d'Arbre Généalogique (Pédigree)

Méthode pour déterminer le mode de transmission d'une pathologie.
Symboles : Carré pour les hommes, cercle pour les femmes. Rempli si atteint.

Hérédité Autosomique Dominante (AD)

Définition : Gène sur un autosome, allèle variant dominant ( $A$ ).
Phénotype : Apparaît chez les hommes et lesfemmes, même à l'état hétérozygote ( $Aa$ ).
Caractéristiques généalogiques :
- Affecte hommes et femmes.
- Répartition verticale : Atteinte sur plusieurs générations successives.
- Transmission père-fils possible.
- Risque de transmission à la descendance d'un individu atteint ( $Aa$ ) : 1/2.
Particularités :
- Pénétrance incomplète : Individu a le génotype maisn'exprime pas le phénotype.
- Expressivité variable : Degré d'expression du phénotype varie entre individus.
- Néomutations : Mutation de novo, sans antécédent familial.

Hérédité Autosomique Récessive (AR)

Définition : Gène sur un autosome, allèle variant récessif ( $a$ ).
Phénotype : N'apparaît que si l'individu est homozygote récessif ( $aa$ ).
Caractéristiques généalogiques :
- Les parents sont généralement sains mais hétérozygotes ( $Aa$ ).
- Répartition horizontale : Sujets atteints dans la même fratrie.
- Consanguinité parfois observée dansles maladies rares.
- Risque de transmission pour un enfant de deux parents hétérozygotes ( $Aa \times Aa$ ) : 1/4 d'être atteint ( $aa$ ), 1/2 d'être porteur sain ( $Aa$ ).

Hérédité Liée à l'X Récessive (XL-R)

Définition : Gène sur le chromosome X, allèle variant récessif.
Phénotype :
- Affecte principalement les hommes(hémizygotes, $X_aY$ ).
- Femmes hétérozygotes ( $X_AX_a$ ) sont le plus souvent conductrices (saines).
Caractéristiques généalogiques :
- Hommes présentent le trait.
- Pas de transmission père-fils.
- Femmes conductrices peuvent transmettre la maladie à leurs fils (1/2 risque).
- Sauts de génération via les femmes conductrices.
- Exemples : Daltonisme, Hémophilie, Myopathie de Duchenne.
Particularités :
- Expression exceptionnelle chez les femmes (homozygotes récessives ou inactivation favorable du X).
- Néomutations (30% pour Myopathie de Duchenne).

Hérédité Liée à l'X Dominante (XL-D)

Définition : Gène sur le chromosome X, allèle variant dominant.
Phénotype : Affecte hommes (hémizygotes) et femmes (hétérozygotes), souvent plus grave chez l'homme.
Caractéristiques généalogiques :
- Hommes et femmes sont atteints.
- Pas de transmission père-fils (un homme transmet son Y à ses fils).
- Pas de sauts de génération.
- Exemple : Rachitisme vitamino-résistant.

Hérédité Liée auChromosome Y (Holandrique)

Définition : Gène sur le chromosome Y.
Phénotype : Affecte uniquement les garçons.
Caractéristiques généalogiques :
- Strictement père-fils.
- Très peu de gènes identifiés (principalement impliqués dans la différenciation sexuelle).

Récapitulatif des Modes de Transmission

	Autosomique Dominante (AD)	Autosomique Récessive (AR)	Liée à l'X Récessive (XL-R)	Liée à l'X Dominante (XL-D)	Liée à l'Y
Distribution	Verticale	Horizontale (même fratrie)	Sauts de génération(via femmes conductrices)	Pas de sauts de génération	Strictement père-fils
Sexe Atteint	Hommes et femmes	Hommes et femmes	Hommes +++	Hommes et femmes	Hommes uniquement
Transmission père-fils	Oui	Oui	Non	Non	Oui

Cas Particuliers

Codominance et Semidominance :
- Semidominance : Effet additif des allèles (ex: couleur des fleurs intermédiaires).
- Codominance : Expression simultanée et détectable des deux allèles (ex: groupes sanguins ABO).
Pénétrance Incomplète : Individu ayant le génotype pathogène n'exprime pas le phénotype.
- Pénétrance = (Nb individus qui expriment le trait) / (Nb individus qui devraient exprimer le trait).
- Exemple : Maladie de Huntington (dépend de l'âge, de l'environnement).
Expressivité Variable : Individus porteurs du même allèle l'expriment de manière différente.
- Peut s'observer au sein d'une même famille.
- Exemple : Neurofibromatose de type 1.
Mutation de Novo (Néomutation) : Nouvelle mutation non héritée des parents.
- Germinale : survient pendant la gamétogénèse (ex: achondroplasie, myopathie de Duchenne).
- Somatique : survient dans une cellule somatique (ex: certains cancers).
Mosaïcisme: Présence de cellules aux contenus génétiques différents chez un même individu.
- Résulte d'une néomutation précoce (mosaïque germinale) ou somatique.
- Différent du chimérisme (cellules d'originesparentales différentes).

III. Digénisme

3.1 Définition du Digénisme

Intervention de 2 gènes pour l'apparition d'un phénotype.
Peut être simultané, successif, indépendant ou non.
Épistasie : Un gène influence le phénotype gouverné par un autre gène.
Exemple : Couleur des oignons (si gène C inactif → oignon blanc, même si gène R est exprimé).

Le Système des Groupes Sanguins ABO

Antigènes : Molécules (glycoprotéines ou glycolipides) à la surface des globules rouges, reconnues par le systèmeimmunitaire.
Variabilité : Groupes A (45%), B (8%), AB (3%), O (44%) en France.
Base génétique : Gouverné par deux gènes, H et I.
- Gène H (chromosome 19) :
  - Allèle H : code pour la fucosyl transférase.
  - Allèle h : inactif.
- Gène I (chromosome 9) :
  - $I^A$ : Enzyme A (ajoute N-acétyl-galactosamine).
  - $I^B$ : Enzyme B (ajoute galactose).
  - $I^0$ (ou $i$ ) : Protéine inactive.
Relation Épistatique (H est épistatique sur I) :
- L'expression du gène I dépend de H.
- Si Gène H inactif (génotype hh), l'enzyme H n'est pas produite. → le précurseur de l'antigène ABH n'est pas formé, même si les allèles $I^A$ ou $I^B$ sont présents.
- Cela conduit au Phénotype Bombay (rare), où la personne est de groupe O apparent(pas d'antigènes A, B, H).
Codominance : Les allèles $I^A$ et $I^B$ sont codominants (ex: groupe AB).
Récessivité : L'allèle $I^0$ (ou i) est récessif par rapport à $I^A$ et $I^B$ .

Tableau Génotype/Phénotype/Anticorps ABO

Génotype H	HH ou Hh	hh (très rare)
Génotype ABO	$I^A I^A$ , $I^A i$ , $I^B I^B$ , $I^B i$ , $I^A I^B$ , $ii$	$I^A I^A$ , $I^A i$ , $I^B I^B$ , $I^B i$ , $I^A I^B$ , $ii$
Antigène	A ou B ou AB ou H (pour O)	Aucun (phénotype Bombay)
Phénotype	[A], [B], [AB], [O]typiques	[Bombay]
Anticorps	Anti B (pour A), Anti A (pour B), Aucun (pour AB), Anti A et B (pour O)	Anti H, A et B

IV. Hérédité Multifactorielle

Introduction

Implique jusqu'à plusieurs centaines de gènes à effet modéré (facteurs de susceptibilité).
Interagit avec des facteurs environnementaux.
Concerne des maladies communes : diabètes, maladies cardiovasculaires, cancers, malformations, asthme.
Une pathologie multifactorielle peut avoir une sous-entité monogénique (ex: Alzheimer, formes précoces).

I. Caractérisation du Mode de Transmission

Méthodes d'étude :
1. Prouver l'excès de cas familiaux (récurrence familiale).
2. Montrer que cet excès est d'origine génétique.
3. Analyser la composante génétique (modélisation).

Concentration/Récurrence Familiale

Mesurée par le Risque Relatif (RR ou $\lambda$ ).
$\lambda$ = (Prévalence chez les apparentés du 1er degré) / (Prévalence dans la population générale).
Un RR élevé suggère une forte composante familiale.
Le risque diminue avec le degré de parenté.

Évaluation de la Composante Génétique

Études des jumeaux :
- Jumeaux dizygotes (DZ) : 50% de génotype en commun.
- Jumeaux monozygotes (MZ) : 100% de génotype en commun.
- Comparaison des taux de concordance :
  - Si Conc MZ > Conc DZ : forte influence génétique.
  - Si Conc MZ ≈ Conc DZ : faible influence génétique (plutôt environnementale).
Héritabilité ( $H^2$ ) : Mesure l'influence des facteurs génétiques sur le phénotype.
- $H^2$ = variance génétique / variance phénotypique.
- $H^2 \rightarrow 1$ : Caractère principalement génétique.
- $H^2 \rightarrow 0$ : Caractère principalement environnemental.
- $H^2 \approx 2 \times (\text{Conc MZ} - \text{Conc DZ})$ .
- L'héritabilité peut varier avec l'environnement.

II. Modélisation

Modèle Monogénique : Traits qualitatifs (dichotomiques), phénotype discontinu.
Modèle Multifactoriel : Traits quantitatifs (variation continue du phénotype), ou modèles à seuil.

Traits Quantitatifs Non Pathologiques

Modèle avec répartition autour de la moyenne : Ex: Stature.
- Effet additif des gènes et de l'épistasie (ex: gènes sur X et Y, SHOX).
- Effet de l'environnement (ex: socio-économique, nutrition).

Pathologies : Modèles d'Hérédité àSeuil

Modèle Polygénique ou Multifactoriel :
- Effet additif de multiples facteurs de susceptibilité (gènes + environnement).
- Chaque facteur a un effet très faible et n'est pas obligatoire.
- La maladie apparaît au-delà d'un seuil de facteurs de susceptibilité.
- Exemple : Maladies des artères coronaires (combinaison de facteurs génétiques et environnementaux).
Modèle Mixte :
- Un gène a un effet majeur.
- Cet effet est modulé par des facteurs environnementaux et/ou d'autres gènes à faible effet.
- Le terrain multifactoriel entraîne une variation des phénotypes.
- Exemple : Maladie de Crohn (gène NOD2 majeur, modulé par tabac, stress).

CONCLUSIONS À RETENIR

Définir les termes clés de la génétique humaine.
Interpréter un arbre généalogique et reconnaître les modes de transmission.
Calculer les risques de récurrence.
Connaître les exemples de traits et maladies héréditaires.
Maîtriser les notions de digénisme et d'épistasie.
Comprendre les méthodes d'étude et les modèles des traits et maladies multifactorielles.

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