Guide complet des AINS

Analgésiques de Palier 1 : AINS, Paracétamol et Néfopam

Cette note a pour objectif de comprendre les médicaments de palier 1 (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens, Paracétamol, Néfopam) afin de mieux les conseiller, utiliser et surveiller.

AINS (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens)

Les AINS sont des médicaments symptomatiques utilisés pour traiter l'inflammation, la douleur et la fièvre. Ils sont chimiquement distincts des anti-inflammatoires stéroïdiens (glucocorticoïdes).

Mode d'action pharmacologique des AINS

Les AINS agissent principalement comme inhibiteurs enzymatiques des cyclooxygénases (COX). Il existe trois types de COX : COX1, COX2 et COX3. Ces enzymes sont impliquées dans la biosynthèse des prostanoïdes. En inhibant la synthèse des prostanoïdes, les AINS ont un effet dans tous les tissus exprimant les cyclooxygénases.

COX1	Impliquée dans les phénomènes de régulations physiologiques normaux. Son blocage peut entraîner des effets secondaires.
COX2	Principalement exprimée dans les foyers inflammatoires. Les inhibiteurs sélectifs de COX2 ont été développés dans l'espoir de réduire les effets secondaires.
COX3	Autre isoforme de COX.

Physiopathologie de la fièvre, de la douleur et de l'inflammation

Les prostaglandines sont impliquées dans la régulation centrale de la température corporelle, la sensibilité des nocicepteurs périphériques et la vasodilatation associée à l'inflammation. L'inhibition de la production de prostaglandines par les AINS entraîne :

• Un effet antipyrétique (action centrale) par inhibition dans le cerveau.
• Un effet antalgique (action périphérique) sur les fibres nerveuses périphériques.
• Une réduction des phénomènes inflammatoires par inhibition de la vasodilatation périphérique sur les vaisseaux du site inflammatoire.

Choix raisonné et conséquences pratiques

Le choix d'un AINS dépend de ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, influençant la surveillance nécessaire.

Critère pharmacodynamique : Sélectivité des COX

• AINS très sélectifs de la COX1 :
  • Exemples : Aspirine, flurbiprofène (Antadis®), kétoprofène (Profénid®), naproxène (Naprosyne®), ibuprofène.
  • Efficaces, mais avec de nombreux effets secondaires (gastriques comme douleurs épigastriques, ulcère, perforation, hémorragie ; rénaux comme l'insuffisance rénale).
  • Ibuprofène : forte sélectivité COX1 mais faible affinité. Nécessite des doses élevées pour un effet anti-inflammatoire et est alors mal toléré gastriquement et rénalement. Principalement utilisé comme antalgique ou antipyrétique à doses usuelles.
• Molécules ayant une affinité voisine pour la COX1 et la COX2 :
  • Exemples : Piroxicam (Feldène® Brexin®), diclofénac (Voltarène®).
  • Plutôt mieux tolérées et efficaces grâce à un double blocage (COX1 et COX2) qui contribue à un bon effet thérapeutique. Largement utilisés en rhumatologie.
• Anti-inflammatoires sélectifs de COX2 :
  • Exemples : Méloxicam (Mobic®), célécoxib (Sélébrex®).
  • Efficaces et bien tolérés, aussi très utilisés en rhumatologie.
• Anti-inflammatoires très sélectifs de la COX2 (Coxib) :
  • Exemples : Parécoxib (Dynastat® injectable), étoricoxib (Arcoxia®).
  • Développés pour être dépourvus d'effets secondaires, mais des risques cardiovasculaires (angor, infarctus du myocarde, AVC) ont été révélés lors de leur utilisation au long cours, dus à une augmentation de l'agrégation plaquettaire.
  • Rofécoxib : Retiré du marché en 2004 en raison de risques cardiovasculaires graves. Ce cas illustre l'importance de la prescription dans le cadre de l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché).

La prescription hors AMM doit toujours être justifiée par le prescripteur, en raison de la responsabilité médicale engagée.

Critère pharmacocinétique : Demi-vie

Le choix de l'AINS doit couvrir la durée de la pathologie. La demi-vie d'élimination influence le schéma posologique.

Demi-vie courte (< 6h)	Kétoprofène, ibuprofène, diclofénac, acide tiaprofénique, flurbiprofène, acide niflumique. Des formes à libération prolongée (LP) existent pour ces AINS (ex: Kétoprofène Profénid LP®, Diclofénac Voltarène LP®).
Demi-vie intermédiaire (6-24h)	Naproxène, méloxicam, célécoxib.
Demi-vie longue (> 24h)	Piroxicam, ténoxicam, étoricoxib.

Indications thérapeutiques des AINS

Tous les AINS sont :

• Antalgiques d'action périphérique : Particulièrement efficaces sur les douleurs médiées par les prostaglandines (douleurs post-opératoires, inflammatoires, dysménorrhées).
• Antipyrétiques d'action centrale.
• Anti-inflammatoires.

Quelques indications particulières :

• Fermeture du canal artériel persistant chez le nouveau-né : L'ibuprofène (Pedea® injectable) peut être utilisé car les prostaglandines sont nécessaires au maintien de l'ouverture du canal artériel.
• Colique néphrétique : Le kétoprofène (Profénid®) peut induire une anurie pharmacologique rapide, réduisant la douleur due à la mise sous tension des cavités rénales. Cet effet illustre également l'effet dépresseur puissant sur la fonction rénale des AINS, qui est un effet indésirable majeur.

Contre-indication : L'utilisation d'AINS est formellement contre-indiquée après 24 semaines d'aménorrhée pendant la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel, même pour une prise ponctuelle.

Liste des AINS commercialisés en France et formes galéniques

Les AINS sont disponibles sous diverses formes : orale, rectale, injectable, gel cutané, emplâtre, collyre.

Dénomination commune internationale	Nom de spécialité	Modalités d'administration
Acéclofénac	Cartrex, Acéclofénac	Orale
Acide méfénamique	Ponstyl	Orale
Acide niflumique	Nifluril	Orale, gel cutané
Acide tiaprofénique	Surgam, Acide tiaprofénique	Orale
Alminoprofène	Minalfène	Orale
Célécoxib	Célébrex, Célécoxib	Orale
Dexkétoprofène	Ketesse ou en association au tramadol (opioïde) Skudexum	Orale, injectable
Diclofénac	Flector, Voltarène, Diclofénac	Orale, emplâtre, gel cutané, rectale, collyre
Etodolac	Lodine	Orale
Etoricoxib	Arcoxia, Etoricoxib	Orale
Fénoprofène	Nalgésic	Orale
Flurbiprofène	Antadys, Cebutid	Orale, collyre
Ibuprofène	Advil, Antarène, Brufen, Ibuprofène, Nurofen, Spedifen, Spifen, Upfen	Orale, gel cutané, injectable
Indométacine	Indocid, Chrono-Indocid	Orale, rectale, collyre
Kétoprofène	Bi-Profénid, Profénid, Kétoprofène, Kétum, Toprec	Orale, rectale, injectable, gel cutané
Méloxicam	Mobic, Méloxicam	Orale, injectable
Nabumétone	Nabucox	Orale
Naproxène	Naprosyne, Apranax, Antalnox, Alevetabs, Naproxène	Orale
Piroxicam	Brexin, Cycladol, Zofora, Piroxicam	Orale, injectable, gel cutané
Sulindac	Arthrocine	Orale
Ténoxicam	Tilcotil	Orale

Les formes topiques (gels, crèmes, patches) contiennent des principes actifs qui passent dans la circulation systémique et peuvent donc entraîner des effets indésirables généraux. Risque de photosensibilisation après application cutanée, il est donc essentiel de bien se laver les mains.

Effets indésirables des AINS

Certains effets sont de classe (communs à tous les AINS en raison de leur mode d'action) et d'autres sont spécifiques à chaque molécule.

Effets de classe :

• Troubles digestifs : Intolérance digestive, ulcérations gastriques, complications de l'ulcère (perforation, hémorragie).
• Réduction de la fonction rénale : Important chez le sujet âgé ou en association avec d'autres néphrotoxiques (ex: IEC). Peut entraîner une rétention hydro-sodée et ralentir l'élimination d'autres médicaments.
• Bronchospasmes.
• Angioedèmes médicamenteux : Gonflement des lèvres, yeux, langue, épiglotte, larynx. Peuvent être graves (œdème laryngé, anciennement œdème de Quincke) et représentent une réaction pharmacologique non allergique due au blocage des COX. Contre-indique toute la classe.
• Photosensibilisation.

Contre-indications importantes dues aux effets pharmacodynamiques :

• Troisième trimestre de la grossesse.
• Hypersensibilité connue à la classe, incluant l'aspirine.
• Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Ulcère gastrique ou duodénal évolutif.
• Insuffisance rénale sévère.
• Insuffisance cardiaque sévère.

Populations à risque et situations particulières :

• Sujet âgé : La fonction rénale diminue avec l'âge, rendant les personnes âgées particulièrement sensibles aux effets néphrotoxiques. Éviter les associations d'AINS avec des IEC. Éviter les AINS de principe.
• Infections : L'inflammation est un mécanisme de défense. L'inhibition par les AINS peut masquer les signes cliniques d'une infection et retarder le diagnostic et la prise en charge. Ce risque est bien établi pour les complications bactériennes de la varicelle, les pneumonies et la COVID-19. Éviter les AINS en cas de varicelle et préférer le paracétamol. Des aggravations des infections dentaires et ORL ont aussi été rapportées. Utiliser les AINS aux doses les plus faibles et le moins longtemps possible.
• Toxidermies : Certains AINS peuvent provoquer des réactions cutanées graves comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell, qui sont des urgences vitales. L'apparition de bulles cutanées doit entraîner un arrêt immédiat du médicament.

Interactions médicamenteuses classiques

• Anticoagulants oraux (anti-vitamines K) : Les AINS déplacent les AVK de leur site de liaison à l'albumine, augmentant la fraction libre des AVK et le risque d'accident hémorragique.
• Sulfamides hypoglycémiants : Les AINS peuvent provoquer des accidents hypoglycémiques par déplacement des sulfamides hypoglycémiants de leur site de liaison à l'albumine.
• Antiagrégants plaquettaires : Les AINS diminuent l'agrégation plaquettaire et peuvent potentialiser l'action des antiagrégants plaquettaires, augmentant le risque hémorragique.

Conseils pratiques pour la surveillance des AINS

• Identifier le produit : Sélectivité COX1/COX2, durée d'action pour le schéma posologique.
• Évaluer l'indication.
• Questions clés au patient : Problèmes rénaux, digestifs (estomac), asthme, cardiovasculaires, grossesse ? Allergies, intolérance à l'aspirine ? Prise d'autres médicaments (AVK, anticoagulants, sulfamides hypoglycémiants) ?
• Surveillance des effets indésirables : Réactions cutanées, douleurs épigastriques, difficultés respiratoires, constipation, baisse de l'acuité auditive, vertiges, acouphènes.
• Suivre la réponse thérapeutique.

Aspirine

L'aspirine est l'acide acétylsalicylique, initialement dérivé de la salicine (provenant du saule, salix).

Mode d’action

L'aspirine est un inhibiteur irréversible de la COX1, en particulier de la COX1 plaquettaire. L'acétylation irréversible des plaquettes, qui ne peuvent pas resynthétiser de protéines, entraîne un effet antiagrégant plaquettaire important et durable (7 à 10 jours, durée de vie de la plaquette).

• À faibles doses (75 mg/jour), elle est un très bon antiagrégant plaquettaire.
• À doses élevées, elle agit comme AINS mais avec de nombreux effets indésirables, ce qui en fait un mauvais anti-inflammatoire non-stéroïdien.

Pharmacocinétique

• Absorption : Bonne et rapide (Cmax entre 15 et 40 minutes par voie orale).
• Métabolisme : Transformée à 99% en acide salicylique dans le foie (effet de premier passage hépatique intense). L'acide salicylique bloque mal les COX et nécessite de fortes doses pour des effets antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.
• Liaison protéique : Très liée à l'albumine (environ 90%), peut entraîner des interactions médicamenteuses.
• Distribution : Bonne diffusion tissulaire, surtout inflammatoire. Passe dans le lait maternel.
• Élimination : Rapide (demi-vie courte), nécessitant des prises fréquentes (toutes les 4 heures).

Indications thérapeutiques

L'aspirine est principalement un antiagrégant plaquettaire à doses faibles. Ses indications comme antalgique, antipyrétique et anti-inflammatoire à doses fortes sont controversées en raison du risque de mésusage et de ses effets rénaux, gastriques et hématologiques. Elle ne devrait plus être utilisée pour ces indications en automédication.

Effets indésirables et toxicité

L'aspirine présente les effets indésirables classiques des AINS (digestifs, rénaux, hématologiques) en tant que bloqueur de COX.

• Hémorragie : Due à son effet antiagrégant plaquettaire irréversible.
• Risque fœtal : Contre-indiquée pendant la grossesse (fermeture du canal artériel).
• Douleurs au point d'injection : Pour l'aspirine injectable, due à sa structure acide.
• Diminution de l'efficacité des DIU : Principalement pour les DIU au cuivre.

Formes pharmaceutiques

L'aspirine est disponible seule (Aspégic®, Kardégic®, Aspro®) ou en association :

• Avec d'autres antiagrégants : Clopidogrel (Duoplavin®).
• Avec des anti-nauséeux : Métoclopramide (Migpriv®) pour les migraines.
• Avec d'autres antalgiques : Paracétamol et codéine (Novacétol®), codéine et caféine (Sedaspir®).

Paracétamol

Le paracétamol est un analogue de l'acétanilide et de la phénacétine, synthétisé au XIXe siècle. Il a été redécouvert pendant la Seconde Guerre mondiale comme antipyrétique.

Particularités de son mode d'action

Le paracétamol est un bloqueur de COX, mais il est détruit dans les foyers inflammatoires. Son action principale est centrale : c'est un antalgique d'action centrale et un antipyrétique d'action centrale, sans être un opioïde. Il est activé par le foie pour générer une substance active agissant dans le système nerveux central.

Indications thérapeutiques

Principales indications : Antalgique et antipyrétique.

Métabolisme et toxicité

Le paracétamol est puissamment hépatotoxique en cas de surdosage, qui est une urgence médicale. La prise en charge idéale doit avoir lieu dans les 8 heures suivant l'ingestion d'une dose toxique pour que l'antidote, la N-acétylcystéine, soit efficace. L'intervention doit être la plus précoce possible.

Formes pharmaceutiques

Le paracétamol existe sous de nombreuses formes, seul ou en association.

• Paracétamol "seul" :
  • Pédiatriques : Efferalgan pédiatrique (suppositoires).
  • Adultes :
    • Comprimés : Doliprane®, Efferalgan®.
    • Comprimés effervescents : Claradol®, Doliprane®, Panadol®.
    • Gélules : Dafalgan®.
    • Suppositoires : Dafalgan®, Doliprane®, Dolko®.
    • Poudre pour suspension buvable : Efferalgan®.
    • Lyophilisat oral : Paralyoc®.
    • Injectable : Perfalgan®.
• Associations :
  • Avec des analgésiques centraux :
    • Codéine : Efferalgan codéiné®, Codoliprane®, Algisedal®, Sédarène®.
    • Codéine + aspirine : Novacétol®.
    • Opium : Lamaline®.
    • Tramadol : Zaldiar®, Ixprim®.
  • Autres associations : Actifed®, Hexapneumine®.

Paracétamol injectable (Perfalgan®) : Produit dangereux nécessitant une vigilance particulière :

• Attention aux confusions de doses (ml/mg) pour éviter un surdosage accidentel.
• Perfusion lente (>15 minutes, idéalement 20-30 min) pour prévenir l'hypotension (avec ou sans tachycardie).

Néfopam

Le néfopam (Acupan®) est un analgésique central non-opiacé, classé comme un antidépresseur en raison de son efficacité antalgique. Il est disponible sous forme injectable et orale.

Effets thérapeutiques

Analgésique.

Effets indésirables

Il présente les effets indésirables classiques des antidépresseurs :

• Somnolence, nausées, vomissements.
• Excitabilité, irritabilité, hallucinations.
• Tachycardie, palpitations.
• Effets anticholinergiques (bouche sèche, rétention urinaire).

Mots clés

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