Du laboratoire au marché : le développement pharmaceutique

Ce module présente un aperçu de l'industrie pharmaceutique, y compris les types de médicaments, le cheminement du développement des médicaments, les régulations, et les types de compagnies impliquées.

Les Médicaments : Définition et Types

Un médicament est une substance chimique utilisée pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d'une maladie, ayant pour objectif d'augmenter la qualité de vie.

Types de Médicaments

• Molécules Biologiques :

  • Exemples : vaccins, protéines, anticorps, acides nucléiques.

  • Possèdent une masse moléculaire élevée (>2000 g/mol).

  • Manufacturées à l'aide d'êtres vivants (plantes, animaux, humains, cellules).

• Petites Molécules :

  • Masse moléculaire petite (<2000 g/mol).

  • Manufacturées soit à l'aide d'êtres vivants, soit par synthèse chimique.

L'Industrie Pharmaceutique

L'industrie pharmaceutique est un marché de plusieurs milliards de dollars et est soumise à une réglementation stricte, plus que toute autre industrie (ex. : Santé Canada, FDA).

• Caractérisée par une recherche intensive, un risque élevé, mais aussi un profit élevé.

Types de Compagnies Pharmaceutiques

Compagnies Pharmaceutiques Innovatrices

• Investissent énormément dans la recherche et le développement de nouvelles entités moléculaires.

• Souvent des multinationales à grande échelle (des centaines de milliers d'employés).

• Exemples : Novartis, Merck, Pfizer, GlaxoSmithKline (GSK), Sanofi, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Bristol-Myers Squibb.

Compagnies Pharmaceutiques Génériques

• Investissent peu en recherche et ne découvrent pas de nouvelles entités moléculaires.

• Tirent profit des brevets existants en adaptant ou en contournant les méthodes de manufacture et de formulation.

• Manufacturent des produits non protégés par des brevets.

• Varient de très grandes à moyennes entreprises (des dizaines de milliers d'employés).

• Exemples : Teva, Mylan, Sandoz (Novartis), Viatris (Pfizer), Allergan, Apotex, Bausch Health (Valeant).

Compagnies de Biotechnologies (Biotech)

• Fondées pour exploiter les découvertes académiques récentes.

• Investissent massivement en recherche.

• Généralement de plus petite taille (de quelques dizaines à quelques milliers d'employés).

• Se spécialisent dans quelques produits spécifiques.

• Exemples : Moderna, Amgen, Genentech, Gilead, Vertex, BioNTech, AbCellera.

Sociétés de Recherche Contractuelle (CRO)

• Fournissent des services spécialisés à l'industrie pharmaceutique.

• Offrent des tests biologiques, la synthèse chimique spécialisée, la manufacture spécialisée (produits biologiques) et la gestion des essais cliniques.

• Entreprises de petite à moyenne taille (de quelques centaines à des dizaines de milliers d'employés).

• Exemples : IQVIA, Parexel, Convance, WuXi, Albany Molecular, Paraza Pharma, Altasciences.

Vente de Médicaments au Canada

• Des milliers de produits sont homologués pour la vente, avec de multiples versions :

  • Même médicament, différentes compagnies.

  • Même médicament, différentes doses.

  • Même médicament, différentes formulations (pilule, liquide).

  • Combinaisons de médicaments.

• La Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada contient des informations sur plus de 47 000 produits.

• Le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (CPS) couvre plus de 2000 entités moléculaires.

• À l'échelle mondiale, environ 40 nouvelles entités moléculaires (médicaments innovateurs) sont approuvées par an.

Entité Moléculaire vs Produit

• Une entité moléculaire est l'ingrédient pur (ex. : l'acétaminophène).

• Un produit est le matériau contenant l'entité moléculaire (ex. : un comprimé Tylenol contenant de l'acétaminophène).

Coût de Développement et Progression d'un Projet

Le coût de développement d'un nouveau médicament est extrêmement élevé, atteignant plusieurs millions de dollars américains. Le budget total de R&D des membres de PhRMA dépasse les 50 milliards de dollars par an.

• En 2018, les dépenses de R&D étaient réparties entre 40 % pour les biologiques et 60 % pour les petites molécules.

Étapes de Progression d'un Projet

1. Idée ou Découverte : identification d'une enzyme, d'un processus biologique, d'une nouvelle drogue ou d'une nouvelle stratégie.

2. Initiation et Étude de Faisabilité : Vérification de la possibilité et de la pertinence.

3. Découverte de Médicament : Identification d'une nouvelle entité moléculaire.

4. Développement : L'entité moléculaire devient un produit.

5. Essais Cliniques : Évaluation de la sécurité et de l'efficacité chez l'humain.

6. Mise sur le Marché/Post-Marché : Surveillance de la sécurité et recherche de nouvelles applications.

Durée de Développement d'une Nouvelle Entité Moléculaire

Il faut en moyenne 12 ans pour développer une nouvelle entité moléculaire :

• Découverte : 1 à 3 ans. Un médicament candidat est identifié.

• Développement : 1 à 2 ans. Le médicament candidat devient une Drogue Nouvelle de Recherche (DNR).

• Essais Cliniques : 1 à 5 ans. Testé chez les humains pour la sécurité et l'efficacité. Une Présentation de Drogue Nouvelle (PDN) est soumise.

• Approbation par Santé Canada : 6 mois à 1,5 an.

• Mise sur le Marché.

Dossiers Réglementaires

Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)

Un rapport est soumis à Santé Canada/FDA pour obtenir l'autorisation de commencer les essais cliniques.

• C'est un document public.

• Contient des données sur la pharmacologie et la toxicité chez les animaux pour assurer la sécurité.

• Valide les procédures cliniques et fournit des informations sur le processus de manufacture, y compris le profil de pureté.

• Inclut les protocoles cliniques et les informations sur les investigateurs pour prévenir les risques inutiles.

• Ce composé est identifié après 1 à 3 ans de recherche, impliquant la synthèse et l'évaluation de plus de 5000 nouveaux composés.

• Aucune approbation n'est nécessaire pour la plupart des tests, mais les tests chez les animaux exigent une évaluation éthique.

Présentation de Drogue Nouvelle (PDN)

Une demande est déposée auprès de Santé Canada/FDA pour l'approbation de mise sur le marché.

• Évalue la sécurité et l'efficacité du médicament, et le rapport bénéfices/risques.

• Vérifie l'étiquetage approprié (instructions d'utilisation, avertissements).

• Assure que les méthodes de manufacture sont reproductibles et intègrent des contrôles qualité.

Présentation Abrégée de Drogue Nouvelle (PADN)

Soumise à Santé Canada pour la mise sur le marché des médicaments génériques.

• Compare l'identité, la dose, la formulation, la voie d'administration, la performance et l'utilisation prévue avec le médicament de référence.

• Les données de sécurité et d'efficacité chez les animaux et les humains ne sont pas requises si le médicament est bioéquivalent.

• Un changement de formulation peut nécessiter une preuve de bioéquivalence.

Découverte de Médicament : De la Cible au Candidat

Initiation de Projet

• Les compagnies ciblent les marchés plutôt que les maladies.

• Chaque nouveau médicament coûte plus d'un milliard de dollars à développer.

• L'analyse de marché est cruciale pour récupérer les coûts de R&D.

Analyse de Marché

• Évalue le nombre et le type de clients potentiels.

• Considère la nature de la maladie (vie, qualité de vie, mode de vie ; aiguë vs. chronique).

• Analyse les traitements actuels (coûts, efficacité, sécurité, facilité d'utilisation).

Évaluation du Marché Compétitif

L'analyse de la concurrence est essentielle, en tenant compte de :

• La chronologie de la mise sur le marché : être le premier génère les plus hauts revenus.

• Les avantages et désavantages des produits concurrents (sécurité, efficacité, coûts, facilité d'utilisation).

Étude de Faisabilité (Biochimie)

• Vérifie la compréhension de la maladie (diagnostic, mécanisme, cibles).

• Évalue la disponibilité d'outils biochimiques et de méthodes de test (modèles animaux).

• Analyse l'existence de traitements et la présence de brevets.

Études Biochimiques

• Établissent la preuve de principe avec des données expérimentales.

• Développement de méthodes d'évaluation des médicaments (rapides, précises, pertinentes).

• Développement de modèles animaux pour imiter la maladie.

Chimie Médicinale

• Évaluation de l'activité du candidat : spécificité et absence d'activité hors cible.

• Propriétés "médicamenteuses" : capacité à entrer dans le corps/la circulation.

• Opportunités de brevet : structure modifiable, routes synthétiques courtes.

Identification d'un Composé Tête-de-Série (Lead Compound)

Méthodes d'Identification

1. Criblage à Haut Débit (High-Throughput Screening - HTS)

   • Évalue des milliers (autour de 500 000) de composés à la même dose (typ30 µM).

   • Les "hits" (composés actifs) sont ensuite testés plus rigoureusement.

   • La plupart des "hits" (> 99 %) sont des faux positifs (impuretés, réactivité, interférence avec le test).

   • Les PAINS (Pan-Assay Interference Compounds) sont des composés bioactifs multi-cibles réagissant non spécifiquement.

   • Les "hits" sont réévalués avec des échantillons purifiés et des courbes dose-réponse.

   • Confirmation de structure par spectroscopie et synthèse indépendante.

   • Processus : 500 000 composés → 5000 "hits" → 500 "hits" après rejet des non-spécifiques → 300 après rejet des PAINS → 10 après courbes dose-réponse → 3 après purification & ré-synthèse → 1 candidat après synthèse d'analogues.

   • Exemples de médicaments développés par HTS : Nevirapine, Gleevec, Quinolones.

   • Avantages et Désavantages des méthodes HTS doivent être considérés.

2. Produits Naturels

   • Substances chimiques isolées de plantes, animaux, microbes.

   • Contiennent des métabolites secondaires (non essentiels pour la vie de l'organisme, mais avec des fonctions spécifiques comme la défense).

   • Processus : accumulation de l'organisme, isolation des substances actives, détermination de la structure, confirmation de l'activité.

   • Exemples de médicaments issus de produits naturels : Pénicilline, Taxol, Digoxine.

   • Avantages : structures complexes et souvent uniques.

   • Désavantages : Problèmes d'approvisionnement (ex. : spongistatine), difficulté de modification structurale.

3. Conception Rationnelle d'un Médicament

   • Développe un candidat à partir d'une structure chimique connue (substrat enzymatique, inhibiteur naturel, ligand, médicament connu).

   • Vise l'amélioration des propriétés (ex. : Captopril, Acyclovir, Indinavir).

4. Chimie Combinatoire

   • Synthèse semi-aléatoire de grandes collections de composés similaires.

   • Peu de médicaments découverts par cette méthode (ex. : Sorafenib).

5. Conception De-novo

   • Utilisation de modèles computationnels (ordinateurs) pour concevoir un candidat.

   • Nécessite la structure 3D d'une cible biologique (rayons X, RMN).

   • Conçoit une molécule qui se lie fortement à la cavité du site actif de la protéine.

Optimisation d'un Médicament Candidat

Chimie Médicinale

Implique les Relations Structure-Activité (RSA) et les Relations Structure-Propriétés (RSP).

• Relations Structure-Activité (RSA) : petits changements structuraux sont évalués pour leur effet sur l'activité.

• Processus RSA : les chimistes synthétisent et les biochimistes évaluent pour comprendre la relation entre les modifications et l'activité.

Relations Structure-Propriétés (RSP)

L'objectif est d'optimiser plusieurs propriétés simultanément pour que la molécule puisse pénétrer le corps et circuler. Les propriétés clés incluent :

• Puissance ( ?).

• Sélectivité (autres cibles ?).

• Solubilité (H₂O).

• Lipophilie (solubilité dans les solvants non-polaires).

• Stabilité chimique (temps et conditions).

• Réactivité Acido-basique.

• Susceptibilité au métabolisme (rapidité et type).

• Toxicité (nature et dose).

• Facilité de la synthèse.

Le Médicament Candidat

• C'est le résultat final de la phase de découverte.

• Ses propriétés chimiques et son profil biologique de base sont connus.

• Ce processus prend 1 à 3 ans.

• Environ 2000 à 5000 composés sont synthétisés et testés pour un seul candidat.

• Les compagnies identifient souvent 3 à 4 composés de « secours » pour minimiser le temps en cas d'échec du candidat principal.

Développement de Médicament : Des Essais Précliniques au Marché

Buts Principaux du Développement

• Documentation : préparation des dossiers pour les agences réglementaires.

• Détermination de la sécurité : tests in vitro et in vivo.

• Confirmation de l'activité.

• Manufacture à grande échelle : chimie des procédés.

• Formulation du produit final.

Documentation et Brevets

• La recherche est hautement régulée, nécessitant une documentation rigoureuse (cahiers de laboratoire, système d'entreposage).

• Les brevets protègent la propriété intellectuelle (20 ans au Canada), interdisant à d'autres d'utiliser l'idée originale.

Exigences pour un Brevet

• Nouveauté : produit ou découvert pour la première fois.

• Utilité : doit servir un objectif spécifique.

• Non-évidence : l'idée n'est pas immédiatement reconnaissable par une personne "experte".

• On peut breveter la structure moléculaire, le processus de production, le mode d'utilisation et les nouvelles formulations du médicament.

Chimie des Procédés

• Établir une méthode de synthèse à grande échelle (distinction petit/grand, transfert de chaleur, méthodes de purification limitées).

• Processus gouverné par les Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL/GLP).

• Objectifs : minimiser les coûts (matières premières, énergie, équipement, main d'œuvre, déchets, sécurité, transport) et respecter l'environnement.

• Exigences : fiabilité, rendements et pureté constants, profil d'impuretés constant. Des centaines de kilogrammes sont généralement préparés.

Évaluation de Sécurité I (in vitro)

• Recherche préclinique avec de nombreux tests biochimiques (souvent sous-traités).

• Recherche d'un profil "propre" (peu de résultats positifs < 300).

• Identification des "problèmes majeurs" (cancérigène, interférence organoïde).

Évaluation de Sécurité II (in vivo)

• Utilisation d'animaux, en privilégiant les plus petits et le moins grand nombre possible.

• Test sur deux espèces, dont au moins un primate (rats, chiens, primates).

• Environ 192 millions d'animaux sont utilisés par an dans la recherche biomédicale mondiale.

Tragédies Historiques

• La tragédie du Sulfanilamide (1937) : environ 100 décès suite à un lot mal préparé, menant au Federal Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938.

• Tragédie similaire : la Thalidomide.

Food and Drug Administration (FDA) (1938)

• Assure la sécurité des médicaments.

• Exige des essais précliniques et des tests de sécurité chez les humains.

• Impõe l'étiquetage clair et les informations nécessaires.

• Vérifie les tests et inspecte les pratiques de manufacture.

Méthodes Alternatives aux Tests Animaux

• Tests in vitro sur cellules/tissus humains.

• Modèles 3D computationnels (in silico).

• Bio-impression (organoïdes 3D).

• Essais cliniques "Phase 0" avec des microdoses.

Formulation

• Détermine la forme du produit final (pilule, liquide, crème, patch, etc.).

• Un ingrédient pharmaceutique actif (IPA), aussi appelé médicament candidat, est combiné avec des excipients (ingrédients non-médicinaux, souvent tirés de l'industrie alimentaire) pour former le produit final.

Excipients Communs

• Stabilisateurs (acide/base, protège de la dégradation).

• Préservatifs (prévient la croissance microbienne).

• Remplisseurs (cellulose, MgSO₄, amidon - assure un dosage consistant).

• Désintégrants (amidon - permet la destruction de la pilule dans l'estomac).

• Liants (tient les ingrédients ensemble).

• Saveurs, couleurs, lubrifiants (facilite la manufacture).

Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)

Les composés qui réussissent le processus de développement deviennent une DNR. Un rapport est soumis à Santé Canada/FDA pour débuter les essais cliniques, nécessitant une vaste documentation.

Essais Cliniques

Le médicament est évalué chez les humains pour la sécurité, l'efficacité et la détermination de la gamme posologique. Représente 60 à 70 % du coût d'un nouveau médicament et est divisé en 3 phases principales.

Essai Clinique à Double Insu

• Compare deux groupes de patients (médicament vs. placebo ou thérapie existante).

• Ni le patient ni le docteur ne connaissent le traitement attribué.

• Les placebos ne sont pas utilisés pour les maladies dangereuses.

Réglementation des Essais Cliniques

• Le Code de Nuremberg (1947) fut créé après les atrocités nazies, pour prévenir de telles expérimentations et protéger les patients.

• Exigences du Code de Nuremberg : consentement volontaire et éclairé, études animales préalables, bénéfices l'emportant sur les risques, personnel qualifié, absence de souffrance, interruption si danger.

• Régulation gouvernementale par la FDA et Santé Canada.

Phases des Essais Cliniques

1. Phase I :

   • Petit nombre de personnes en santé (<100).

   • Objectif : évaluer la sécurité et déterminer la dose maximale sécuritaire.

   • 30 % des DNR échouent. Dure < 1 an.

2. Phase II :

   • Petit nombre de patients (200-300).

   • Objectif : évaluer la sécurité et l'efficacité, et établir une dose efficace.

   • 70 % des DNR échouent à cette phase. Dure < 1-2 ans.

3. Phase III :

   • Grand nombre de patients (milliers).

   • Objectif : évaluer la sécurité et l'efficacité, identifier les effets secondaires rares.

   • 70 % des DNR passent cette phase. Dure 1-4 ans.

   • Le taux de succès global est faible : .

Mise sur le Marché et Post-Marché

Présentation de Drogue Nouvelle (PDN)

• Un dossier volumineux (données précliniques, cliniques, manufacture, contrôle qualité, étiquetage) est soumis pour approbation.

• Le processus de révision dure généralement de 6 mois à 1,5 an.

Après l'Approbation

• Production à grande échelle (centaines de tonnes par an).

• Phase IV (Post-Commercialisation) : continuation de l'évaluation de la sécurité pour les effets rares ou à long terme.

• Recherche de nouvelles indications pour augmenter le marché potentiel.

• Environ 40 nouveaux médicaments sont introduits sur le marché mondial chaque année.

Médicaments Orphelins

• Agents pharmaceutiques pour des conditions rares (moins de 200 000 patients aux États-Unis).

• Bénéficient d'essais cliniques plus petits, 7 ans d'exclusivité sur le marché et des crédits d'impôt.

Opérations de Santé Canada

• Toute l'évaluation est effectuée par les compagnies, qui fournissent toutes les données à l'agence réglementaire.

• Les inspecteurs vérifient la conformité aux lignes directrices.

• Après approbation, les compagnies doivent surveiller leurs médicaments et signaler les événements indésirables.

• Des inspections périodiques sont menées pour assurer les bonnes pratiques de manufacture.

Effets de la Régulation

• Avantages : assure des produits sécuritaires, efficaces, protège les consommateurs, contrôle l'accès.

• Désavantages : peut augmenter les coûts, augmenter les impôts, limiter l'accès.

Points Clés

• L'industrie pharmaceutique est un secteur réglementé et coûteux, axé sur l'innovation, la sécurité et l'efficacité des médicaments.

• Le processus de développement d'un médicament est long et complexe, impliquant plusieurs étapes de recherche, développement et essais.

• La balance entre le risque et le bénéfice est au cœur des décisions de mise sur le marché.

Ce module explore en détail l'industrie pharmaceutique, depuis la découverte d'un médicament jusqu'à sa commercialisation. Il aborde les différents types de médicaments, les acteurs clés de l'industrie, le processus rigoureux de développement, l'importance des brevets, et les réglementations qui encadrent ce secteur essentiel à la santé publique.

L'objectif est de comprendre la complexité, les coûts, les risques et les bénéfices associés au développement de nouvelles substances thérapeutiques.

Les Médicaments

Les médicaments sont des substances chimiques utilisées pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d'une maladie, dans le but d'augmenter la qualité de vie des patients.

Types de Médicaments

• Molécules Biologiques :

  • Exemples : vaccins, protéines, anticorps, acides nucléiques.

  • Masse moléculaire élevée (supérieure à 2000 g/mol).

  • Manufacturées avec l'aide d'organismes vivants (plantes, animaux, humains, cellules).

• Petites Molécules :

  • Masse moléculaire petite (inférieure à 2000 g/mol).

  • Peuvent être manufacturées via la synthèse chimique ou avec l'aide d'êtres vivants.

L'Industrie Pharmaceutique

L'industrie pharmaceutique représente un marché de plusieurs milliards de dollars. Elle est hautement régulée, plus que toute autre industrie, par des organismes tels que Santé Canada et la FDA (Food and Drug Administration).

C'est une industrie caractérisée par une recherche intensive, des risques élevés et un potentiel de profits importants.

Types de Compagnies Pharmaceutiques

Compagnies Pharmaceutiques Innovatrices

• Investissent énormément au niveau de la recherche.

• Découvrent et développent de nouvelles entités moléculaires.

• Généralement de grandes multinationales avec des centaines de milliers d'employés (ex: Novartis, Merck, Pfizer, GSK).

Compagnies Pharmaceutiques Génériques

• Investissement en recherche limité.

• Ne découvrent pas de nouvelles entités moléculaires, mais profitent des brevets expirés pour produire des copies.

• Prennent avantage des brevets (adaptation, contournement) et optimisent les méthodes de manufacture et de formulation.

• Manufacturent des produits non protégés par des brevets.

• Échelle très large à moyenne (dizaines de milliers d'employés) (ex: Teva, Mylan, Sandoz).

Compagnies de Biotechnologies (Biotech)

• Créées pour exploiter des découvertes académiques récentes.

• Investissent massivement dans la recherche.

• Souvent de plus petite échelle (dizaines à milliers d'employés).

• Spécialisées dans un nombre limité de produits spécifiques.

• Peuvent faire l'objet de fusions d'entreprises (ex: Moderna, Amgen, Genentech).

Sociétés de Recherche Contractuelle (CRO)

• Fournissent des services spécialisés à l'industrie pharmaceutique (tests biologiques, synthèse chimique, manufacture spécialisée, essais cliniques).

• Échelle petite à moyenne (centaines à dizaines de milliers d'employés) (ex: IQVIA, Parexel).

Vente de Médicaments au Canada

• Des milliers de produits sont sous licence pour la vente.

• Il existe de multiples versions de produits (même médicament, différentes compagnies, doses, formulations).

• Santé Canada répertorie plus de 47 000 produits et 2000 entités moléculaires actives.

• Seulement environ 40 nouvelles entités moléculaires (médicaments innovateurs) sont approuvées par an dans le monde.

Entité Moléculaire vs Produit

• Entité moléculaire : L'ingrédient pur (ex: acétaminophène).

• Produit : Matériel contenant l'entité moléculaire, sous une forme commercialisable (ex: comprimé de Tylenol qui contient de l'acétaminophène).

Le coût de développement d'un nouveau médicament dépasse le milliard de dollars américains en moyenne. Les dépenses annuelles en R&D des membres de PhRMA sont supérieures à 50 milliards de dollars, avec 40% alloués aux biologiques et 60% aux petites molécules en 2018.

Progression d'un Projet Pharmaceutique : De l'Idée au Marché

Le développement d'une nouvelle entité moléculaire prend en moyenne 12 ans.

Phases de Développement

1. Idée ou Découverte (1-3 ans) : Identification d'une enzyme, d'un processus biologique, d'une nouvelle drogue ou d'une nouvelle stratégie. Un candidat médicament est identifié.

   • Comprend l'initiation et l'étude de faisabilité.

   • Plus de 5000 nouveaux composés synthétisés et évalués.

   • Dossiers et données sont confidentiels. Seuls les tests sur animaux nécessitent une évaluation éthique.

2. Développement (1-2 ans) : Le candidat médicament devient une Drogue Nouvelle de Recherche (DNR).

   • Demande auprès de Santé Canada/FDA pour les essais cliniques.

   • Document public incluant pharmacologie, toxicité animale, validation clinique et processus de manufacture.

   • Assure la sécurité et prévient les risques inutiles.

3. Essais Cliniques (1-5 ans) : Test du médicament chez l'humain pour la sécurité et l'efficacité. Une Présentation de Drogue Nouvelle (PDN) est soumise.

   • Application auprès de Santé Canada/FDA pour l'autorisation de mise sur le marché.

   • Évalue la sécurité, l'efficacité, le rapport bénéfice/risque, l'étiquetage approprié et la reproductibilité de la manufacture.

4. Approbation par Santé Canada (6 mois - 1.5 ans) : Évaluation de la PDN.

5. Mise sur le Marché / Post-Marché : Surveillance continue de la sécurité et recherche de nouvelles applications.

Approbations

• Drogue Nouvelle de Recherche (DNR) : Application pour débuter les essais cliniques.

• Présentation de Drogue Nouvelle (PDN) : Application pour commercialiser un nouveau médicament.

• Présentation Abrégée de Drogue Nouvelle (PADN) : Application pour commercialiser un médicament générique, sans besoin de données de sécurité/efficacité animales ou humaines si bioéquivalence prouvée.

Processus de Découverte de Médicaments : Identification et Optimisation

Initiation de Projet

• Les compagnies visent des marchés ciblés plutôt que des maladies spécifiques.

• Chaque nouveau médicament coûte plus d'un milliard de dollars, ce qui exige une récupération des coûts de R&D.

• L'analyse de marché et l'évaluation concurrentielle sont cruciales.

Analyse de Marché

• Évalue le nombre et le type de clients potentiels.

• Considère la nature de la maladie (endommagement de la vie, qualité de vie, maladie aiguë vs chronique).

• Analyse les traitements actuels (coûts, efficacité, sécurité, facilité d'utilisation).

• Exemple des médicaments les plus prometteurs pour 2026 : Anticancéreux (Keytruda), agonistes des récepteurs GLP-1/GIP (Mounjaro pour le diabète/poids), anti-inflammatoires (Skyrizi, Dupixent).

Évaluation du Marché Compétitif

• Analyse l'activité des concurrents et le calendrier de mise sur le marché.

• Le premier médicament sur le marché génère le plus de revenus. Les suivants ont des profits dégressifs.

• Évalue les avantages/désavantages des technologies, la sécurité/efficacité et les coûts des thérapies existantes.

Étude de Faisabilité (Biochimie)

• Détermine si la problématique peut être résolue.

• Comprend la compréhension de la maladie (diagnostic, mécanisme), l'identification des cibles, les outils biochimiques et les modèles animaux disponibles.

• Recherche la preuve de principe et examine la compétition ou les brevets existants.

Chimie Médicinale

• Évalue l'activité d'une molécule candidate et sa spécificité.

• Vérifie les propriétés "médicamenteuses" (absorption corporelle, brevetabilité).

• Évalue la faisabilité chimique (structure modifiable, routes synthétiques courtes).

Identification d'un Composé Tête-de-Série

• Plusieurs méthodes sont utilisées :

• Criblage à Haut Débit (High-Throughput Screening - HTS) :

  • Évalue des milliers de composés d'une collection (>500 000).

  • Requiert des tests biologiques automatisables.

  • Un HTS efficace génère environ 500 "hits" (composés actifs).

  • Problème des faux positifs : Plus de 99% des "hits" sont faux, souvent dus à des impuretés, décomposition, réactivité, interférences avec le test (ex: composés Pan-Assay Interference - PAINS).

  • Les "hits" sont réévalués en utilisant des échantillons purifiés et des courbes dose-réponse.

  • Les composés PAINS (multi-cibles, réactifs, amphiphiles) sont rejetés.

  • Le processus de criblage réduit 500 000 composés à 1 candidat "lead" en quelques semaines.

  • Exemples de médicaments issus de HTS : Nevirapine, Gleevec, Quinolones.

• Produits Naturels :

  • Substances chimiques isolées de plantes, animaux, microbes.

  • Souvent des métabolites secondaires : produits non directement vitaux pour l'organisme, mais ayant un rôle secondaire (défense, hormones).

  • Processus : Accumulation de la source, isolation, purification, détermination de la structure, confirmation de l'activité.

  • Avantages : Structures uniques, pré-validées par l'évolution.

  • Désavantages : Approvisionnement difficile, structures complexes, modification structurale complexe (RSA/RSP).

  • Exemples : Pénicilline, Taxol, Digoxine.

  • Problèmes d'approvisionnement : Pour la spongistatine, 400 kg d'éponge marine ne donnent que 13.8 mg, rendant la production à grande échelle impossible.

• Conception Rationnelle d'un Médicament :

  • Création d'un candidat basé sur une structure connue (substrat d'enzyme, inhibiteur naturel, ligand).

  • Vise à améliorer les propriétés d'un médicament existant.

  • Exemples : Captopril (inhibiteur de l'ACE), Acyclovir (analogue de la guanine), Indinavir (VIH).

• Chimie Combinatoire :

  • Synthèse semi-aléatoire de grandes collections de composés similaires.

  • Utilise la synthèse robotique et des tests de mélanges.

  • Peu de médicaments sont découverts par cette méthode, mais elle peut affiner un motif central (ex: Sorafenib).

• Conception De-novo :

  • Utilise des modèles computationnels (ordinateurs) pour concevoir une molécule.

  • Requiert la structure 3D d'une cible biologique (par cristallographie aux rayons X ou RMN).

  • Concevoir une molécule qui se lie fortement à un site actif spécifique de la protéine cible.

Optimisation d'un Médicament Candidat

• Chimie Médicinale : Applique les Relations Structure-Activité (RSA) et les Relations Structure-Propriétés (RSP).

  • Les RSA impliquent de petits changements structuraux pour évaluer l'effet sur l'activité, identifiant les parties de la molécule interagissant avec la cible biologique.

  • Le processus est itératif entre chimistes (synthèse) et biochimistes (évaluation).

• Relations Structure-Propriétés (RSP) : Optimisent plusieurs propriétés simultanément.

  • Puissance : Concentration/degré de réponse.

  • Sélectivité : Liens avec d'autres cibles.

  • Solubilité (dans l'eau), Lipophilie (solvants non-polaires).

  • Stabilité chimique, Réactivité acido-basique.

  • Susceptibilité au métabolisme, Toxicité (nature et dose).

  • Facilité de synthèse.

Le Candidat Médicament

• Résultat final de la phase de découverte (1 à 3 ans).

• Environ 2000 à 5000 composés sont synthétisés et testés pour obtenir 1 candidat.

• Les compagnies identifient souvent 3 à 4 composés "back-up" pour minimiser le temps de rétablissement en cas d'échec du candidat principal.

Développement de Médicaments : Essais Précliniques jusqu'au Marché

Chimie des Procédés

• Établir une méthode de synthèse à grande échelle.

• Les méthodes d'échelle de laboratoire ne sont pas transférables directement à l'échelle industrielle (problèmes de transfert de chaleur, méthodes de purification limitées).

• Processus conformes aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL/GLP).

• Objectifs : Optimiser les coûts (matières brutes, énergie, équipement, main d'œuvre, déchets, sécurité, transport) et respecter l'environnement.

• Exigences : Fiabilité, rendement, pureté et profil d'impuretés constants. Des centaines de kilogrammes sont préparés pendant le développement.

Documentation et Brevets

• Le domaine de recherche est hautement régulé et exige une documentation exhaustive. Toutes les données sont envoyées aux agences réglementaires (Santé Canada/FDA).

• Les brevets protègent la propriété intellectuelle (20 ans au Canada). Ils couvrent les composés, les processus de production, les méthodes d'utilisation et les nouvelles formulations.

• Exigences pour un brevet : Nouveauté, utilité, non-évidence.

Évaluation de Sécurité (Préclinique)

• In vitro : Tests biochimiques utilisant des cellules ou tissus humains. Recherche d'un profil "clean" avec un minimum de résultats positifs (<300) et absence de problèmes majeurs (cancérogénicité, interférence organique).

• In vivo : Tests sur animaux.

  • Utilisation du plus petit nombre d'animaux (coût et ressources).

  • Deux espèces sont obligatoires, dont au moins un primate.

  • Rats : Faible coût, petite taille, bonne reproductibilité.

  • Chiens : Faible coût, petite taille.

  • Primates : Similitude génétique avec les humains.

  • Contexte historique : La tragédie du Sulfanilamide (1937) et de la Thalidomide ont conduit à l'adoption du Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (1938) aux États-Unis, exigeant des essais précliniques et cliniques rigoureux.

• Méthodes alternatives : Tests in vitro sur cellules humaines, modélisation computationnelle 3D, bio-impression (organoïdes 3D), essais cliniques "Phase 0" avec microdoses, visant à réduire le nombre d'animaux.

Formulation

• Création de la forme finale du produit (pilule, liquide, patch, etc.).

• Ingrédient Pharmaceutique Actif (IPA) : Le médicament candidat.

• Excipients : Ingrédients non-médicaux pour la stabilité, la conservation, le dosage, la désintégration, la liaison, le goût, la couleur et la facilité de fabrication (ex: stabilisateurs, préservatifs, remplisseurs, désintégrants, liants, saveurs, couleurs, lubrifiants).

Essais Cliniques

Le médicament est évalué chez les humains pour sa sécurité, son efficacité et la détermination de la gamme posologique. Représente 60 à 70% du coût total. Nécessite des milliers de kilogrammes de substance.

Essai Clinique à Double Insu

Compare un groupe recevant le médicament à un groupe recevant un placebo (ou une thérapie existante). Ni le patient ni le médecin ne savent quel traitement est administré. Les placebos ne sont pas utilisés dans les maladies dangereuses.

Code de Nuremberg

Créé après la Seconde Guerre mondiale pour réglementer l'expérimentation humaine et protéger les patients. Principes clés : consentement volontaire et informé, études animales préalables, avantages supérieurs aux risques, personnel qualifié, absence de souffrance, arrêt de l'expérience si danger.

Les Phases d'Essais Cliniques

1. Phase I :

   • Moins de 100 personnes en santé.

   • Évalue la sécurité et détermine la dose maximale sécuritaire.

   • Environ 30% des DNR échouent.

   • Durée : moins d'un an.

2. Phase II :

   • 200-300 patients.

   • Évalue la sécurité et l'efficacité, établit une dose efficace.

   • Environ 70% des DNR échouent à cette phase.

   • Durée : 1 à 2 ans.

3. Phase III :

   • Des milliers de patients.

   • Confirme la sécurité et l'efficacité, identifie les effets secondaires rares.

   • Environ 70% des DNR échouent à cette phase.

   • Durée : 1 à 4 ans.

   • Taux de succès cumulatif : 6% (après Phase III).

Mise sur le Marché et Post-Marché

• Après les essais cliniques, soumission d'une Présentation de Drogue Nouvelle (PDN) à Santé Canada/FDA.

• L'évaluation prend 6 mois à 1.5 ans.

• Phase IV (Post-Marché) : Surveillance continue de la sécurité, identification des effets secondaires rares ou à long terme, recherche de nouvelles indications pour le médicament.

• Environ 40 nouveaux médicaments sont commercialisés chaque année dans le monde.

Médicaments Orphelins

• Agents pharmaceutiques pour des conditions rares (moins de 200 000 patients aux É-U).

• Essais cliniques plus petits, bénéficient de 7 ans d'exclusivité sur le marché et de crédits d'impôt.

Santé Canada : Rôle et Régulations

• L'évaluation est principalement effectuée par les compagnies, qui fournissent toutes leurs données à l'agence.

• Santé Canada vérifie la conformité des données et inspecte les pratiques de fabrication.

• Les compagnies doivent surveiller leurs médicaments et signaler les événements indésirables.

Effets de la Régulation

• Avantages : Assure des produits sécuritaires, efficaces et offre une protection au consommateur.

• Inconvénients : Peut augmenter les coûts de développement, les taxes et limiter l'accès aux médicaments.