Chap 7

Plusieurs facteurs physiologiques influencent la rétention des médicaments oculaires. Le volume des larmes, leur turnover rapide (environ 16%/min) et l'élimination par le canal lacrymo-nasal diluent et évacuent le principe actif. La sécrétion réflexe, accrue par l'irritation, accélère cette élimination. Les mouvements des paupières, fréquents et réflexes, contribuent également à l'évacuation. L'intégrité de la cornée est cruciale : une altération (désépithélialisation) augmente la pénétration. Enfin, la liaison aux protéines lacrymales peut diminuer l'activité du médicament.

La cornée, principale barrière à la pénétration des principes actifs (PA) oculaires, possède des structures à polarités alternées : l'épithélium et l'endothélium sont lipidiques, tandis que le stroma est hydrophile. Une balance hydrophile-lipophile appropriée du PA est donc essentielle pour permettre sa diffusion passive à travers ces couches. Un PA trop hydrophile sera bloqué par les membranes lipidiques, et un PA trop lipophile ne pourra pas traverser le stroma hydrophile. L'objectif est d'atteindre une hydrophilie/lipophilie intermédiaire pour une pénétration optimale.

La chaleur humide (autoclave) est une méthode de référence pour les substances thermostables. Elle élimine tous les microorganismes et stérilise contenant et contenu (121°C, 20 min). Ses inconvénients sont la dégradation des PA thermolabiles (ex: Pilocarpine, Atropine) et une éventuelle modification du pH avant stérilisation.
La filtration stérilisante utilise des filtres de 0.2-0.22 µm, est idéale pour les PA therolabiles et clarifie simultanément. Ses limites incluent l'absence d'élimination des virus, le risque d'adsorption du PA sur le filtre, et l'impossibilité pour les suspensions ou préparations très visqueuses. Elle requiert un conditionnement aseptique.

Le choix du pH d'un collyre vise un compromis entre la stabilité du principe actif (PA), son activité, et la tolérance oculaire. Idéalement, le pH devrait être proche de celui des larmes (environ 7.4), mais une plage de 3.5 à 9 est acceptable. Un pH de 7.4 est optimal pour la tolérance, mais le pH de stabilité maximale du PA ou le pH d'activité optimale du PA (souvent sous forme non ionisée pour une meilleure pénétration) peuvent dicter un choix différent. La stabilité du PA est critique et varie selon sa nature ; par exemple, certains PA sont plus stables à pH acide, d'autres à pH neutre ou légèrement alcalin. L'efficacité du conservateur peut également dépendre du pH.

Pour ajuster la tonicité d'un collyre, plusieurs méthodes existent :
1. Équivalent en NaCl (Loi de White et Vincent) : Détermine la quantité de NaCl qui se comporte osmotiquement comme la substance active.
2. Abaissement cryoscopique (Loi de Raoult) : Mesure la diminution du point de congélation. Une solution iso-osmotique au sang ou aux larmes a un abaissement de -0.52°C. On calcule l'abaissement dû aux substances présentes (<span data-latex=

Les agents conservateurs antimicrobiens dans les collyres multidoses sont essentiels pour garantir la stérilité de la préparation lors d'utilisations répétées, empêchant ainsi la contamination microbienne. Leur sélection repose sur plusieurs critères : compatibilité avec le principe actif (PA) et les autres excipients, efficacité à un pH donné (souvent le pH du collyre), et un spectre d'activité adapté aux contaminants potentiels. Le chlorure de benzalkonium est un exemple courant, souvent utilisé en association.

L'ajout d'un agent viscosifiant dans un collyre vise à augmenter la rémanence de la préparation à la surface de l'œil et à ralentir la dilution par les larmes. Les propriétés requises incluent la thermostabilité pour une stérilisation éventuelle à l'autoclave, une floculation réversible, et la capacité à ajuster la viscosité à une limite maximale tolérée de 50 mPa.s. Des exemples d'agents sont les carbomères, l'alcool polyvinylique et l'HPMC.

La granulométrie influence la tolérance (irritabilité) et la biodisponibilité des collyres suspensions. Les pharmacopées fixent des normes strictes :

Pharmacopée Européenne : > 25 µm (≤ 20 particules), > 50 µm (≤ 2 particules), > 90 µm (0 particule).
Pharmacopée Helvétique : < 20 µm (≥ 90 % des particules), 20-40 µm (≤ 10 %).
British Pharmaceutical Codex : < 10 µm (≥ 75 %), < 20 µm (≥ 99 %), > 20 µm (0 particule).

Des particules trop grosses entraînent une irritation et diminuent l'activité du principe actif.

Les collyres multidoses doivent être conditionnés dans des flacons stériles (verre ou plastique) de maximum 10 ml, avec un compte-gouttes minimisant le contact atmosphérique. L'étiquetage doit mentionner la durée d'utilisation après ouverture (généralement limitée à 4 semaines) et le nom/concentration de tout conservateur ou substance ajoutée. L'absence de conservateur peut être justifiée par des systèmes spécifiques comme ABAK®.

Parmi les spécialités ophtalmiques, citons Betoptic® (bétaxolol chlorhydrate) pour le glaucome. La suspension (flacon Stilligoutte) contient du chlorure de benzalkonium comme conservateur. La version à usage unique, elle, est sans conservateur. Une autre spécialité est Cromabak® (cromoglycate de sodium) pour les allergies, qui est formulée sans conservateur dans un système ABAK® (filtration stérilisante à la sortie). Artelac® (hypromellose) pour les larmes artificielles contient du cétrimide en flacon multidose, mais existe aussi en unidoses sans conservateur (Artelac EDO). Les préparations multidoses sans conservateur incluent Carteabak® (chlorhydrate de cartéolol). Les préparations à usage unique ou via des systèmes de filtration stérilisante (type ABAK®) visent à éviter les conservateurs, souvent irritants pour l'œil, surtout en cas de pathologies oculaires ou post-chirurgie.

Le système Ocusert utilise un principe de libération contrôlée pour les principes actifs ophtalmiques. Il se compose d'un disque contenant le principe actif, pris en sandwich entre deux membranes d'éthylène/acétate de vinyle (EVA). La libération du médicament se fait à une vitesse constante, régulée par la perméabilité de ces membranes, permettant une action prolongée (par exemple, 20 ou 40 µg/h pendant 7 jours pour la pilocarpine).

Avantages :

• Évite les chutes de pression intraoculaire pouvant altérer la vision.
• Moins d'irritation liée au pH du PA.
• Libération prolongée et constante.

• Peu utilisé car potentiellement irritant.
• Difficile à positionner, surtout chez les personnes âgées.
• Coûteux.

Comparons les bains oculaires, les solutions nettoyantes pour lentilles, et les solutions désinfectantes pour lentilles :

Bains oculaires :
- Composition : Solutions aqueuses stériles, contiennent un antiseptique.
- Propriétés physico-chimiques : Isotoniques, non viscosifiées, pH environ 7.4.
- Stérilité : Stériles.
- Volume : Max 200 ml.

Solutions nettoyantes pour lentilles :
- Composition : Solutions stériles contenant des antiseptiques (ex. chlorhexidine, thiomersal), EDTA, détergents, enzymes.
- Propriétés physico-chimiques : Visqueuses, iso-osmotiques, pH neutre.
- Stérilité : Stériles.

Solutions désinfectantes/conservation pour lentilles :
- Composition : Solutions stériles contenant des antiseptiques (ex. chlorhexidine, chlorure de benzalkonium), EDTA.
- Propriétés physico-chimiques : Iso-osmotiques, pH environ 7.
- Stérilité : Stériles.

En résumé, les bains oculaires sont de larges volumes aqueux stériles pour lavage, non viscosifiés. Les solutions pour lentilles, qu'elles soient nettoyantes ou désinfectantes, sont conçues pour des volumes plus petits, sont généralement iso-osmotiques, contiennent des agents antiseptiques et peuvent être viscosifiées (nettoyantes).

La cornée possède des structures à polarités alternées : l'épithélium et l'endothélium sont lipidiques, tandis que le stroma est hydrophile. Cette alternance constitue une barrière à la pénétration des substances. Seuls les principes actifs (PA) possédant une balance hydrophile-lipophile appropriée peuvent traverser ces différentes couches par diffusion passive. Une formulation doit donc optimiser cette balance pour assurer une pénétration efficace dans l'œil.

Certains principes actifs peuvent influencer la production des larmes. Les PA muscariniques comme la pilocarpine ou la néostigmine, les sympathomimétiques tels que l'épinéphrine et l'éphédrine, ainsi que certains antihypertenseurs (ex: réserpine) et antimétabolites (ex: fluorouracil), stimulent la production lacrymale. À l'inverse, les PA antimuscariniques (ex: atropine, scopolamine), les antihistaminiques, les bêta-bloquants, et les anesthésiques (généraux et locaux) diminuent cette production.

La préparation d'un collyre en officine commence par la sélection d'une eau de la plus haute qualité possible, idéalement de l'eau pour préparations injectables, pour assurer la stérilité initiale. Les étapes suivantes incluent la dissolution des principes actifs et excipients, en ajustant le pH pour la stabilité et la tolérance oculaire (idéalement entre 4 et 8), et l'isotonie pour le confort de l'œil (limite 0.7-1.6% NaCl).

Pour les préparations multidoses, l'ajout d'un conservateur antimicrobien est essentiel. La filtration clarifiante (0.45 µm) peut être nécessaire pour éliminer les particules.

La stérilisation se fait par chaleur humide (autoclave à 121°C pendant 20 min) pour les substances thermostables, ou par filtration stérilisante (0.2-0.22 µm) pour les thermolabiles, suivie d'un remplissage aseptique.

Les contrôles essentiels avant stérilisation concernent la pureté microbiologique des ingrédients et le respect des spécifications de formulation (pH, tonicité, limpidité, granulométrie pour les suspensions).

Après stérilisation, les contrôles critiques incluent la stérilité (tests de culture), le dosage des actifs, la vérification des conservateurs, le contrôle du pH, de la limpidité, de la taille des particules (suspensions), et de la viscosité.

Une viscosité accrue des larmes ou d'un collyre augmente la rémanence du produit à la surface de l'œil, ralentissant sa dilution et son élimination. La viscosité des larmes est de 1,3 à 5,0 mPa.s. Pour un collyre, la viscosité maximale tolérée est de 50 mPa.s. Au-delà, le risque d'obstruction du cul-de-sac oculo-conjonctival augmente, et la préparation peut devenir inconfortable.

Les collyres subissent plusieurs contrôles qualité pour assurer leur sécurité et efficacité.

• Stérilité : Testée par incubation directe ou filtration stérilisante sur membranes (<0.45 µm), suivi d'incubation pour détecter la croissance microbienne. L'objectif est une probabilité de contamination < 10⁻⁶.
• pH : Vérifié à l'aide d'un pH-mètre. Il doit être dans une fourchette de tolérance (idéalement 7.4, acceptable entre 3.5 et 9), en tenant compte de la stabilité du PA et du confort oculaire.
• Tonicité : Mesurée par abaissement cryoscopique (cryoscope) ou osmomètre. La solution doit être proche de l'isotonie (limites de tolérance 0.7-1.6% NaCl) pour éviter l'irritation oculaire. Les méthodes de calcul incluent la loi de Raoult ou la méthode de l'équivalent en NaCl.
• Limpidité : Inspection visuelle pour l'absence de fibres ou de filaments. Les solutions doivent être limpides.
• Taille des particules : Pour les suspensions, évaluée au microscope. Des normes strictes existent (ex: Pharmacopée Européenne) limitant le nombre et la taille des particules pour éviter l'irritation.

La vaseline blanche et la paraffine liquide sont utilisées dans les onguents ophtalmiques car elles forment une base grasse anhydre, qui assure la stabilité et l'homogénéité de la préparation. Elles sont stérilisées par chaleur sèche, typiquement à 160-170 °C pendant 2-3 heures. Il est crucial de noter que les principes actifs et les antiseptiques ne résistent généralement pas à cette méthode.

La clearance des larmes est le renouvellement constant du film lacrymal, estimé à 16% par minute. Ce phénomène entraîne une dilution rapide du principe actif (PA) instillé, réduisant sa concentration et son efficacité. Après 8 minutes, la dilution peut atteindre 1000 fois.

Pour moduler cette clearance et augmenter la rétention du PA, plusieurs stratégies existent :
- Augmenter la viscosité du collyre (jusqu'à 50 mPa.s) avec des agents comme l'HPMC, ralentissant ainsi la dilution.
- Utiliser des promoteurs d'absorption, tels que les tensioactifs (ex: chlorure de benzalkonium).
- Optimiser le volume instillé (ne pas dépasser 50 µl).
- Diminuer la fréquence des clignements (potentiellement par des formes à libération prolongée).
- La sécrétion réflexe des larmes, stimulée par l'irritation, accélère également l'élimination et peut être influencée par le pH et l'osmolalité de la solution.

L' abaissement cryoscopique est la diminution du point de congélation d'une solution par rapport à celui du solvant pur. Il est directement proportionnel au nombre de particules dissoutes.
Pour l'isotonie des solutions ophtalmiques, on vise un abaissement cryoscopique de – 0.52 °C, équivalent à celui du sang ou des larmes. Si la solution est hypotonique (Δt < – 0.52 °C), on ajoute un isotonisant comme le NaCl pour atteindre cet objectif.
Exemple simple : Un collyre présente un Δt de – 0.20 °C. Il est hypotonique. On doit ajouter du NaCl pour compenser – 0.32 °C ( – 0.52 – (– 0.20) = – 0.32 °C). En utilisant le tableau de Δ₂ pour le NaCl (0.585), la quantité de NaCl à ajouter pour 100 ml est X % = (0.32 / 0.585) * 1 = 0.547 g pour 100 ml.

Les lentilles cornéennes imprégnées et les implants thérapeutiques solubles (ITS) offrent une libération prolongée du principe actif (PA) par rapport aux collyres traditionnels. Contrairement aux collyres qui nécessitent des instilations fréquentes et dont le PA est rapidement éliminé par le flux lacrymal, ces formes maintiennent une concentration thérapeutique stable dans le temps. Les lentilles imprégnées, souvent en poly-hydroxyéthyl méthacrylate, retiennent le PA et le libèrent progressivement. Les ITS, comme les disques de polyacrylamide, se dissolvent et prolongent la libération sur 24 à 48 heures. Cela permet une meilleure observance, réduit le risque de variations de pression intraoculaire et minimise l'irritation potentielle liée aux conservateurs ou aux variations de pH des collyres multidoses.

La pilocarpine et l' atropine, bien que d'usage similaire, présentent des sensibilités distinctes au pH et à la température, impactant leur stabilité. L'atropine se dégrade plus rapidement à 120°C qu'à 25°C, surtout à pH 6.8 (1h vs 2 ans). La pilocarpine montre une dégradation plus rapide à haute température (34 min à 120°C, pH 6.8) qu'à température ambiante (66 jours à pH 6.8). À pH 5.0, l'atropine est plus stable (60h à 120°C vs >24h pour la pilocarpine à 120°C).

Le volume maximal d'une instillation de collyre est limité à 50 µl car le cul-de-sac conjonctival ne peut contenir qu'environ 7-10 µl, et le reste est rapidement évacué par les canaux lacrymaux et par drainage vers le rhinopharynx. Un volume excessif, en particulier s'il est irritant, peut déclencher une sécrétion réflexe de larmes, augmentant le volume total et donc l'élimination du principe actif, réduisant ainsi son efficacité thérapeutique. De plus, un volume trop important peut causer une dilution excessive du principe actif et une perte de concentration dans le film lacrymal.

L'humeur aqueuse est essentielle car elle nourrit les structures non vascularisées de l'œil (cornée, cristallin) et régule la pression intraoculaire. Son écoulement, via le canal de Schlemm, est crucial ; un ralentissement entraîne une ↑ de la tension intraoculaire, cause du glaucome. Les myotiques, comme la pilocarpine, sont utilisés pour stimuler la dilatation du canal de Schlemm et ainsi favoriser l'écoulement.

Les préparations ophtalmiques semi-solides, ou onguents ophtalmiques, sont des préparations homogènes, stériles, destinées à l'application conjonctivale. Leur composition repose généralement sur un excipient gras anhydre, comme la paraffine liquide ou la vaseline blanche. Ils peuvent contenir des agents antimicrobiens (ex: alcool benzylique) et des antioxydants. La stérilisation se fait par chaleur sèche. Le conditionnement se fait de manière aseptique dans des tubes flexibles stériles de 5 g maximum, souvent avec une canule, ou sous forme unidose. Exemple : Terramycine® Onguent ophtalmique (Oxytétracycline HCl, Polymyxine B).

Le choix d'un système tampon pour un collyre dépend de plusieurs critères : le pH de stabilité du principe actif (PA), son activité (forme NI), et la tolérance oculaire (idéalement pH 7.4, acceptable entre 4 et 8). Il faut également considérer l'efficacité du conservateur et privilégier des tampons iso-osmotiques. Exemples de tampons : borates, phosphates, citrates. Une mauvaise gestion du pH peut altérer la stabilité du PA, comme illustré avec la procaïne ou l'atropine qui se décomposent plus rapidement à pH élevé et température accrue.

L'isotonie est idéale pour les collyres car elle minimise l'irritation et les modifications du film lacrymal, prévenant ainsi les sensations de brûlure ou de picotement. Bien que non strictement obligatoire pour de faibles volumes d'instillation (tolérance de 0.7 à 1.6% NaCl), elle est recommandée. L'isotonie est indispensable pour les bains oculaires et les solutions de nettoyage pour lentilles, qui impliquent un contact prolongé et un volume plus important avec l'œil.

Le temps de réduction décimal (D) représente le temps nécessaire à une température donnée pour réduire la population microbienne d'un facteur 10. La valeur Z indique l'augmentation de température requise pour diminuer D d'un facteur 10. Ces paramètres, essentiels pour la stérilisation par chaleur, sont directement influencés par la contamination initiale. Une contamination plus élevée nécessite plus de temps (D plus long) ou une température plus élevée pour atteindre le même niveau de réduction, soulignant l'importance d'une faible charge microbienne initiale pour une stérilisation efficace.

Le système ABAK® intègre une filtration stérilisante à chaque goutte, empêchant l’entrée de micro‑organismes; la formulation elle‑même reste aseptique, donc aucun conservateur n’est requis. Ainsi le collyre conserve sa stérilité jusqu’à 8 semaines après ouverture, contre 4 semaines habituelles.