Biochimie Métabolique : Lipides et Cholestérol

Les lipides sont un groupe hétérogène de molécules définies par leur faible solubilité dans l'eau et leur solubilité dans les solvants organiques. Ils jouent des rôles cruciaux dans l'organisme, tels que le stockage d'énergie, la structure membranaire et la signalisation cellulaire.

I. Introduction au métabolisme des lipides n

I.1. Définition et Classification des lipides

Le terme lipide vient du grec LIPOS = graisse. Ils sont caractérisés par une faible ou nulle solubilité dans l'eau et une solubilité dans les solvants organiques comme l'éther ou le benzène. Malgré leur diversité structurale, les lipides partagent des points communs :

• Métaboliques : Synthétisés à partir d'unités d'Acétyl-CoA.

• Structurels : Comportent au moins une chaîne aliphatique de 4 atomes de carbone et sont généralement formés d'acides gras et d'alcool (à l'exception des isoprénoïdes).

La classification des lipides est complexe en raison de leur hétérogénéité :

• Lipides vrais : Résultent de la condensation d'acides gras (AG) avec des alcools par une liaison ester. Ils sont subdivisés en :

  • Lipides simples : De structure ternaire (C, H, O), neutres, classés selon l'alcool estérifiant l'acide gras :

    • Glycérolipides : L'alcool est le glycérol.

    • Cérides : Les alcools sont à longue chaîne aliphatique.

    • Stérides : L'alcool est un stérol (polycyclique).

  • Lipides complexes : Contiennent en plus du phosphore, de l'azote, du soufre ou des oses :

    • Phospholipides : AG + alcool + un résidu d'acide phosphorique (ex: glycérophospholipides, sphingophospholipides).

    • Glycolipides : AG + alcool + sucre.

• Composés à caractère lipidique (lipoïdes) :

  • Isoprénoïdes : Dérivés d'unités isoprènes (terpéniques, dérivés du stérol).

  • Icosanoïdes : Médiateurs dérivés d'un acide gras.

I.2. Rôle des lipides dans l'organisme

Les rôles des lipides peuvent être résumés par l'acronyme LIPIDES :

• L : Lipos (gras)

• I : Isolations en tout genre

  • Les Glycérophospholipides, le cholestérol et les sphingolipides contribuent à l'isolation électrique des cellules et à la constitution du potentiel électrique membranaire.

  • Les graisses corporelles (Triglycérides, TG) agissent comme isolant thermique et protecteur mécanique.

  • Les cérides, très hydrophobes, forment des revêtements de surface (feuilles, plumes) pour préserver de l'eau.

• P : Précurseurs de molécules d'intérêt biologique :

  • Cholestérol.

  • Hormones stéroïdes.

  • Vitamines (ex: Vitamine D).

  • Messagers et modulateurs cellulaires (ex: eicosanoïdes).

• E : Donnent de l'énergie

  • 1g de lipides libère 9 Kcal (38 kJ), une valeur plus élevée que les glucides et protéines.

  • Les acylglycérols constituent une réserve énergétique à long terme pour plusieurs mois, contrairement au glycogène, rapidement épuisable.

• S : Structure

  • Les phospholipides et sphingolipides, amphiphiles, sont des composants essentiels des membranes cellulaires.

I.3. Digestion et absorption des lipides alimentaires

L'alimentation apporte environ 80g de lipides par jour, représentant un tiers de la ration énergétique. Ces lipides se composent de :

• 5% de lipides divers : TG à courte ou moyenne chaîne (), phospholipides et cholestérol estérifié.

• 95% de triglycérides : glycérol + acides gras à chaîne longue ().

L'insolubilité des lipides dans l'eau dicte leur métabolisme, nécessitant :

• Une émulsion pour être hydrolysés par les enzymes digestives hydrosolubles.

• Une absorption sous forme de micelles.

• Un transport sous forme de lipoprotéines.

I.3.1. Étapes de la digestion

1. Phase d'émulsion : Débute dans l'estomac et le duodénum. L'émulsification disperse les substances hydrophobes (lipides) dans la phase aqueuse sous forme de petites gouttelettes stables grâce à des émulsifiants (tensioactifs) comme les sels biliaires. Ces sels biliaires, libérés dans l'intestin, agissent comme détergents biologiques, rendant les TG accessibles aux lipases intestinales.

2. Hydrolyse enzymatique : Plusieurs estérases agissent :

   • Lipases (notamment pancréatique) : En présence de colipase (qui ancre la lipase), hydrolysent les TG séquentiellement en positions 1 puis 3 pour former diglycérides, puis monoglycérides.

   • Cholestérol estérase : Hydrolyse les esters de cholestérol, libérant des AG et du cholestérol.

   • Phospholipases A1 & A2 : Hydrolysent les phospholipides, libérant des AG et des lysophospholipides.

3. Formation des micelles : Les acides gras libres et les monoglycérides issus de la digestion s'associent aux acides biliaires pour former des micelles (4-6 nm de diamètre). Ces micelles permettent le passage des substances lipophiles à travers la bordure en brosse des entérocytes par endocytose.

4. Absorption dans les entérocytes : Les AG, monoglycérides et lysolécithine quittent les micelles pour pénétrer dans les entérocytes. Les sels biliaires sont recyclés via la circulation entéro-hépatique.

5. Resynthèse et transport :

   • Dans les entérocytes, les lipides sont resynthétisés : phospholipides à partir du glycérophosphate, triglycérides à partir des monoglycérides. Le cholestérol est en partie estérifié et en partie réexcrété dans la lumière intestinale.

   • Les AG et le cholestérol sont des nutriments insolubles et sont ensuite transportés sous forme de chylomicrons dans la lymphe, puis le sang, ou par l'albumine pour les acides gras libres.

I.4. Structure des lipoprotéines

Les lipoprotéines sont des complexes macromoléculaires sphériques qui assurent le transport des graisses hydrophobes dans le plasma sanguin (milieu hydrophile).

• Noyau hydrophobe : Composé de cholestérol estérifié et de triglycérides.

• Couche périphérique amphiphile : Contient des apoprotéines, des phospholipides et du cholestérol non estérifié.

I.4.1. Apoprotéines

Il existe une dizaine d'apoprotéines principales, nommées alphabétiquement (A, B, C, D, E). Leurs fonctions sont multiples :

• Support structural des lipoprotéines.

• Activation d'enzymes, comme la LPL (Lipoprotéine Lipase) et la LCAT (Lécithine Cholestérol Acyl Transférase).

• Reconnaissance des lipoprotéines par les récepteurs cellulaires (ApoE, ApoB/E, ApoA1).

• Faciliter la libération efficace des lipides aux tissus utilisateurs.

I.5. Classification des lipoprotéines

Les lipoprotéines sont classées en fonction de leur densité :

• Chylomicrons : Synthétisés dans les entérocytes, transportent les triglycérides alimentaires vers les tissus utilisateurs et adipeux.

• VLDL (Very Low Density Lipoproteins) : Synthétisées dans le foie.

• IDL (Intermediary Density Lipoproteins) : Intermédiaires du métabolisme des VLDL.

• LDL (Low Density Lipoproteins) : Issues du métabolisme des VLDL.

• HDL (High Density Lipoproteins) : Synthétisées dans le sang.

I.6. Métabolisme des lipoprotéines

Le métabolisme des lipoprotéines implique trois tissus principaux (intestin, foie, tissus périphériques) et trois voies essentielles :

• Voie entéro-hépatique ou exogène : Transport des lipides exogènes de l'intestin vers le foie (via chylomicrons).

• Voie d'apport ou endogène : Transport centrifuge des lipides du foie vers les tissus périphériques (via VLDL, IDL, LDL).

• Voie de retour ou reverse : Transport du cholestérol des tissus périphériques vers le foie (via HDL) pour son excrétion biliaire.

I.6.1. Métabolisme des chylomicrons (Voie exogène)

1. Synthèse et libération : Les chylomicrons sont synthétisés par les entérocytes. Ils ont un noyau riche en triglycérides alimentaires et peu d'esters de cholestérol, et une couche superficielle avec des phospholipides, du cholestérol libre et l'Apo B48. Ils sont drainés par les chylifères lymphatiques avant d'atteindre le sang veineux.

2. Maturation : Dans la circulation sanguine, les chylomicrons s'enrichissent en apolipoprotéines d'origine hépatique (ApoA-I, ApoC-II, ApoE) provenant des HDL.

3. Hydrolyse des TG : Au niveau des capillaires, les chylomicrons se fixent aux parois. La lipoprotéine lipase (LPL), activée par l'ApoC-II, hydrolyse les triglycérides en acides gras et 2-monoacylglycérol.

4. Capture hépatique des résidus : Les résidus de chylomicrons, riches en ApoE, sont reconnus et internalisés par le foie via les récepteurs LDLR (Low Density Lipoprotein Receptor) et LRP (LDL Receptor-Related Protein), où ils sont hydrolysés entièrement.

I.6.2. Métabolisme des VLDL et des LDL (Voie endogène)

1. Synthèse et libération des VLDL : Les VLDL sont synthétisées dans le foie à partir de TG, de cholestérol et des apoprotéines ApoB-100 et ApoA-I.

2. Transformation en IDL et LDL : Dans la circulation, les VLDL perdent une partie de leurs TG (hydrolysés par la LPL) et certaines apoprotéines (ApoC et ApoE), diminuant de taille pour devenir des IDL, puis des LDL.

3. Destinée des LDL : Les LDL sont enrichies en cholestérol qu'elles acheminent vers les cellules périphériques. Elles ont une triple destinée :

   • 1/3 capté par les tissus périphériques : Via les récepteurs LDLR (ApoB-100 comme ligand), suivi d'endocytose et de libération des constituants moléculaires.

   • 1/3 capté par le foie : Le seul organe capable d'éliminer le cholestérol sous forme de sels biliaires.

   • 1/3 capté par les macrophages : Une surcharge en esters de cholestérol transforme les macrophages en cellules spumeuses, contribuant à la formation de stries lipidiques et de plaques d'athérome. Ceci souligne le rôle athérogène des LDL (mauvais cholestérol).

I.6.3. Métabolisme des HDL (Voie de retour ou reverse)

1. Synthèse : Les HDL sont synthétisées dans l'intestin et le foie.

2. Transport inverse du cholestérol : Les HDL transportent le cholestérol accumulé en excès des tissus périphériques vers le foie (ce qu'on appelle "transport inverse du cholestérol"). Le cholestérol estérifié par la LCAT au sein des HDL diminue leur surface et leur confère une forme sphérique (HDL matures).

3. Capture hépatique : Les HDL matures sont reconnues par des récepteurs spécifiques de l'hépatocyte, permettant le transport du cholestérol vers le foie pour son élimination biliaire.

4. Rôle anti-athérogène : Cette voie d'élimination du cholestérol des tissus périphériques fait des HDL un facteur anti-athérogène (bon cholestérol).

I.7. Principales dyslipoprotéinémies

Les dyslipoprotéinémies sont des anomalies du métabolisme des lipoprotéines, pouvant entraîner une hyper- ou une hypolipoprotéinémie.

• Primaire : Anomalie héréditaire du métabolisme des lipoprotéines.

• Secondaires : Associées à d'autres pathologies acquises telles que :

  • Diabète.

  • Hypothyroïdie.

  • Affections hépatobiliaires.

  • Syndrome néphrotique.

  • Insuffisance Rénale Chronique (IRC).

II. Métabolisme des Acides Gras

II.1. Introduction aux Acides Gras

Les acides gras (AG) sont des acides carboxyliques (R-COOH) caractérisés par une longue chaîne aliphatique (R) non ramifiée chez les animaux, généralement d'un nombre pair d'atomes de carbone (entre 14 et 24). Les plus courants sont le palmitate (16C) et le stéarate (18C).

Le groupement carboxyle peut facilement perdre un hydrogène et être ionisé. Les AG peuvent être saturés ou insaturés (possédant une ou plusieurs doubles liaisons, généralement en configuration cis et séparées par au moins un groupe méthylène).

La nomenclature des AG insaturés précise le nombre de carbones, le nombre d'insaturations et la position de la première insaturation à partir du méthyle terminal (carbone ω).

• Exemple : C18:3 ω3 (18 carbones, 3 doubles liaisons, première en position 3 à partir du carbone méthyle).

Le métabolisme des AG comprend :

• Leur catabolisme (ou β-oxydation) en acétyl-CoA.

• Leur synthèse à partir de l'acétyl-CoA.

• Les réactions d'élongation et/ou de désaturation des AG préformés.

Les acides gras ont un triple rôle :

• Structural : Composants des phospholipides et glycolipides membranaires.

• Fonctionnel : Leurs dérivés sont des messagers (diacylglycérol) et modulateurs cellulaires (prostaglandines, leucotriènes).

• Énergétique : La β-oxydation est une source d'énergie pour les tissus non glucodépendants (muscle, myocarde, foie, tissu adipeux, cortex rénal).

La majorité des AG sont exogènes. Le foie, le tissu adipeux et la glande mammaire en lactation peuvent synthétiser des AG endogènes à partir de l'acétyl-CoA. Ces tissus peuvent également remodeler les AG par élongation et/ou désaturation. Tous les tissus, sauf les tissus glucodépendants, peuvent cataboliser les AG.

II.2. Catabolisme des Acides Gras (β-Oxydation)

La β-oxydation, également appelée « hélice de Lynen », est la voie de catabolisme oxydatif (aérobie) des AG. Elle se déroule dans les mitochondries et convertit les AG (préalablement activés en acyl-CoA) en acétyl-CoA. Les objectifs principaux sont l'homéostasie énergétique en période de jeûne et la production d'ATP.

Les AG proviennent de l'hydrolyse des triglycérides exogènes (chylomicrons) et endogènes (VLDL), via la lipoprotéine lipase plasmatique, ou des triglycérides du tissu adipeux (via la triglycéride lipase hormonosensible).

II.2.1. Les trois étapes de l'oxydation d'un acide gras

1. Activation cytoplasmique des AG en Acyl-CoA :

   • Les acides gras cytoplasmiques sont activés en Acyl-Coenzyme A par l'Acyl-CoA Synthétase.

   • C'est une réaction irréversible qui consomme deux liaisons riches en énergie d'un ATP (ATP AMP + PPi).

2. Passage de l'Acyl-CoA à travers la membrane mitochondriale (Navette de la carnitine) :

   Cette navette se déroule en trois étapes avec trois enzymes :

   1. Carnitine acyl transférase I (CAT I) : Située sur la face externe de la membrane mitochondriale interne. Elle transfère le groupement acyl de l'acyl-CoA sur la carnitine. C'est l'étape limitante de la β-oxydation et un point de régulation crucial.

   2. Translocase : Assure la traversée de la membrane interne mitochondriale par l'acyl-carnitine, couplée à la sortie de la carnitine vers le cytoplasme.

   3. Carnitine acyl transférase II (CAT II) : Située sur la face interne de la membrane mitochondriale interne. Elle transfère le groupement acyl de l'acyl-carnitine sur le Coenzyme A, reformant l'acyl-CoA dans la matrice mitochondriale, prêt pour la β-oxydation.

3. Oxydation mitochondriale en présence d'oxygène : (détaillée ci-dessous)

II.2.2. Les différentes modalités de la β-oxydation

Elle varie selon le type d'AG : saturés à nombre pair/impair de carbones ou insaturés.

A. β-oxydation des AG saturés à nombre pair de C

Elle se caractérise par une coupure de 2 carbones à partir de l'extrémité COOH de l'AG sous forme d'acétyl-CoA. Cette dégradation se répète à travers quatre réactions constituant l'Hélice de Lynen.

Les réactions peuvent s'arrêter de manière incomplète ou se poursuivre jusqu'à la dégradation complète de l'AG, produisant n/2 molécules d'Acétyl-CoA pour un AG à n carbones.

Les quatre réactions de l'Hélice de Lynen sont :

1. Déshydrogénation 1 (par FAD) : Déshydrogénation des carbones α et β de l'acyl-CoA par l'acyl-CoA déshydrogénase, une flavoprotéine à FAD, créant une double liaison.

   R-CH₂-CH₂-CH₂-CO~SCoA + FAD R-CH₂-CH=CH-CO~SCoA + FADH₂

2. Hydratation : Le 3-hydroxyacyl-CoA est formé par hydratation catalysée par une énoyl-CoA hydratase. Le groupe OH se fixe sur le carbone 3.

   R-CH₂-CH=CH-CO~SCoA + H₂O R-CH₂-CHOH-CH₂-CO~SCoA

3. Déshydrogénation 2 (par NAD⁺) : Le 3-hydroxyacyl-CoA est déshydrogéné par la 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase, convertissant la fonction alcool en fonction cétone et produisant du NADH,H⁺.

   R-CH₂-CHOH-CH₂-CO~SCoA + NAD⁺ R-CH₂-CO-CH₂-CO~SCoA + NADH,H⁺

4. Thiolyse : La β-cétothiolase (lyase) catalyse la coupure en présence d'un HSCoA, libérant un acétyl-CoA et un acyl-CoA raccourci de 2 carbones. Ce nouvel acyl-CoA est le substrat pour le tour suivant.

   R-CH₂-CO-CH₂-CO~SCoA + HSCoA CH₃-CO~SCoA + R-CH₂-CO~SCoA

À chaque tour (β-oxydation d'un acyl-CoA à n C), il y a libération de :

• 1 molécule d'Acétyl-CoA

• 1 FADH₂

• 1 NADH,H⁺

Lors du dernier tour de l'hélice (pour un groupement butyryl-CoA à 4C), il y a libération de :

• 2 Acétyl-CoA

• 1 FADH₂

• 1 NADH,H⁺

Bilan énergétique :

Pour un Acyl-CoA (n C) entièrement catabolisé, il est produit :

• Acétyl-CoA

• FADH₂

• NADH,H⁺

La production d'ATP est calculée comme suit :

• 1 Acétyl-CoA → 12 ATP (via Cycle de Krebs et phosphorylation oxydative).

• 1 FADH₂ → 2 ATP (via chaîne respiratoire mitochondriale).

• 1 NADH,H⁺ → 3 ATP (via chaîne respiratoire mitochondriale).

Exemple : Acide palmitique (C16)

Palmitate + CoASH + ATP + 7 FAD + 7 NAD⁺ + 7 CoASH + 7 H₂O 8 CH₃CO-S.CoA + AMP + PPi + 7 FADH₂ + 7 NADH + 7 H⁺

L'activation du palmitate en palmityl-CoA nécessite 2 ATP (convertis en AMP + 2 PPi, équivalent à la consommation de 2 ATP du point de vue énergétique).

L'équivalence en ATP est :

• 8 acétyl-CoA → ATP

• 7 FADH₂ → ATP

• 7 NADH → ATP

Total brut : ATP.

Rendement net : ATP par molécule de palmitate oxydée (l'activation consomme 2 ATP).

À nombre de carbones équivalents, un acide gras génère plus de molécules d'ATP qu'un ose.

B. β-oxydation des AG saturés à nombre impair de C

Ces AG sont minoritaires, principalement d'origine végétale. Leur catabolisme est similaire à celui des AG à nombre pair, mais la dernière réaction de thiolyse produit un Acyl-CoA à 5 C. Ce dernier est ensuite dégradé en Acétyl-CoA et Propionyl-CoA.

Le Propionyl-CoA est ensuite converti en succinyl-CoA (un intermédiaire du Cycle de Krebs) en 3 réactions successives, consommant 1 ATP. Le Propionyl-CoA est la seule partie glucoformatrice des AG.

C. β-oxydation des AG insaturés

La dégradation des AG insaturés commence par plusieurs cycles de β-oxydation. Cependant, une première insaturation en Cis-Δ3 représente un obstacle, car l'intermédiaire de déshydrogénation de la β-oxydation possède une double liaison en Trans-Δ2. Deux enzymes supplémentaires, une isomérase et une réductase, lèvent cet obstacle en isomérisant le Cis-Δ3-énoyl-CoA en Trans-Δ2-énoyl-CoA. La β-oxydation se poursuit alors.

Lors de la poursuite de l'oxydation, la formation de FADH₂ est contournée à certaines étapes, ne libérant qu'un NADH,H⁺ par acétyl-CoA. Pour l'acide oléique (C18:1 Δ9), après 3 tours d'hélice, une double liaison Cis-Δ3 se forme. L'isomérase la convertit en Trans-Δ2. L'oxydation continue sans libération de FADH₂ pour ce cycle, puis les cycles suivants se déroulent normalement. Au total, cela peut aboutir à la libération de 9 Acétyl-CoA, 8 NADH,H⁺ et 7 FADH₂.

D. Régulation de la β-oxydation

La Carnitine acyl transférase I (CAT I) est l'enzyme clé de la régulation de la β-oxydation, car elle catalyse l'étape limitante.

• Régulation allostérique : Le Malonyl-CoA agit comme un inhibiteur allostérique puissant de la CAT I.

  • En cas de pénurie glucidique (faible quantité de Malonyl-CoA), la CAT I est activée, favorisant la β-oxydation.

  • En cas de pléthore glucidique (forte quantité de Malonyl-CoA), la CAT I est inhibée, ce qui active la synthèse des AG.

La β-oxydation et la biosynthèse des AG ne peuvent avoir lieu simultanément.

II.3. Devenir des Acétyl-CoA : Métabolisme des corps cétoniques

Après la β-oxydation, l'acétyl-CoA peut avoir plusieurs devenirs :

• Être complètement oxydé en CO₂ et H₂O par le cycle de l'acide citrique et la phosphorylation oxydative.

• Servir de précurseur pour des molécules d'intérêt biologique (cholestérol, isoprénoïdes).

• Devenir le substrat de la cétogenèse hépatique en période de jeûne.

II.3.1. Les corps cétoniques

Il existe trois corps cétoniques : l'acétone, l'acétoacétate et le β-hydroxybutyrate (qui n'est pas techniquement une cétone). Ils partagent des points communs :

• Même origine : Acétyl-CoA.

• Petites molécules, hydrosolubles.

• Diffusent rapidement à travers les biomembranes.

• Sont des lipides hydrosolubles et rapidement mobilisables.

II.3.2. Cétogenèse (synthèse des corps cétoniques)

La cétogenèse est une voie métabolique qui transforme les acétyl-CoA en corps cétoniques, exclusivement dans les mitochondries hépatiques. Elle se produit à partir de l'acétyl-CoA issu de la β-oxydation des AG et des acides aminés cétoformateurs. Elle n'a jamais lieu à partir des glucides.

La cétogenèse devient importante dans certaines situations nutritionnelles (jeûne) ou pathologiques (diabète sucré non équilibré). Dans ces cas, le glucose n'entre pas dans les cellules périphériques (par défaut d'insuline ou de disponibilité), et la cétogenèse fournit de l'énergie, le glucose étant réservé aux tissus glucodépendants (globules rouges, cerveau). Une augmentation de la synthèse des corps cétoniques entraîne une cétose, pouvant provoquer une acidocétose.

La cétogenèse est un processus exclusivement hépatique, mitochondriale, et devient cruciale en cas de carence énergétique. Elle nécessite trois Acétyl-CoA (dont 2 sont consommés) et se déroule en 5 réactions :

1. Synthèse de l'acétoacétyl-CoA : Condensation de 2 molécules d'acétyl-CoA par la β-cétothiolase (réaction réversible, inverse de la dernière étape de la β-oxydation).

2. Synthèse d'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) : Condensation d'un troisième acétyl-CoA à l'acétoacétyl-CoA, catalysée par la β-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA synthase.

3. Synthèse du premier CC : l'acétoacétate : L'HMG-CoA est clivé par la β-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA lyase, libérant l'acétoacétate. L'acétoacétate passe dans le sang et diffuse vers les tissus extra-hépatiques.

4. Synthèse du deuxième CC : β-hydroxybutyrate : Réduction de l'acétoacétate en β-hydroxybutyrate par la β-hydroxybutyrate déshydrogénase (β-HBDH), avec le NADH,H⁺ comme coenzyme. Cette réaction est réversible. Le β-hydroxybutyrate est le plus important des CC et est exporté par le sang.

5. Décarboxylation de l'acétoacétate en acétone : L'acétoacétate peut se décarboxyler spontanément ou enzymatiquement (via acétoacétate décarboxylase) en acétone. L'acétone est éliminée par voie pulmonaire (d'où l'haleine caractéristique en cas de jeûne ou diabète non contrôlé).

II.3.3. Cétolyse (catabolisme des corps cétoniques)

La cétolyse est la voie de catabolisme des corps cétoniques en acétyl-CoA, qui entrent ensuite dans le Cycle de Krebs pour produire de l'énergie. Elle a lieu dans les mitochondries des tissus périphériques (impossible dans le foie), ces tissus utilisant les corps cétoniques comme carburant de remplacement du glucose (Myocarde, Muscle, Cortex rénal). Le glucose est ainsi réservé aux tissus glucodépendants.

La cétolyse se déroule en 3 réactions :

1. Oxydation du β-hydroxybutyrate en acétoacétate : Réaction inverse de la synthèse, catalysée par la β-hydroxybutyrate déshydrogénase, avec le NAD comme coenzyme.

2. Activation de l'acétoacétate en Acétoacétyl-CoA : L'acétoacétate est activé par la β-cétoacyl-CoA transférase (enzyme absente dans le foie), utilisant le succinyl-CoA (intermédiaire du Cycle de Krebs) comme donneur du CoA.

3. Thiolyse de l'Acétoacétyl-CoA : La β-céto-acyl-thiolase (enzyme de la β-oxydation) clive l'acétoacétyl-CoA en 2 molécules d'acétyl-CoA.

II.4. Pathologies liées au catabolisme des acides gras

Les déficits dans le catabolisme des acides gras peuvent entraîner :

• Une réduction des capacités énergétiques des tissus.

• Une accumulation de triglycérides (stéatose hépatique).

Exemples de déficits :

• Déficit en Acyl-CoA déshydrogénase spécifique des AG à chaînes moyennes : Le déficit le plus courant affectant la β-oxydation mitochondriale.

• Déficit de l'utilisation des AG à chaînes longues :

  1. Déficit génétique dans le système de la carnitine translocase.

  2. Déficit génétique en acyl-CoA déshydrogénases spécifiques des AG à chaînes longues.

  3. Déficit en β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase.

• Déficit systémique en Carnitine : Toute situation métabolique diminuant le taux ou la disponibilité intracellulaire de carnitine peut altérer la β-oxydation mitochondriale des AG à chaînes longues. Cela inclut le déficit ou la perte génétique du récepteur de la carnitine, la malnutrition et l'insuffisance rénale chronique.

II.5. Biosynthèse des acides gras

Les apports alimentaires couvrent généralement les besoins en AG. Cependant, dans un régime hyperglucidique, la plupart des tissus (surtout le foie, le tissu adipeux et la glande mammaire en lactation) peuvent synthétiser des AG endogènes à partir de l'acétyl-CoA (issu de la glycolyse).

La biosynthèse des AG nécessite :

• De l'énergie (ATP).

• Du pouvoir réducteur (NADPH, H⁺).

• Un précurseur : l'acétyl-CoA.

C'est une voie cytoplasmique.

II.5.1. Origine des précurseurs

• L'acétyl-CoA provient de :

  • L'oxydation du pyruvate issu de la glycolyse.

  • La dégradation oxydative des acides aminés cétogènes (en cas de régime hyperprotidique).

  • L'acétyl-CoA, formé dans la mitochondrie, est transporté vers le cytosol par la navette citrate-malate-pyruvate. Cette navette implique :

    • Phase mitochondriale : Le pyruvate est carboxylé en oxaloacétate par la pyruvate carboxylase. L'oxaloacétate se condense avec l'acétyl-CoA pour former du citrate (catalysé par la citrate synthase).

    • Transport : Le citrate est transporté à travers la membrane mitochondriale interne par la citrate translocase.

    • Phase cytosolique : Le citrate est clivé en acétyl-CoA et oxaloacétate (qui régénère le pyruvate) par une citrate synthase ATP-dépendante. Cette réaction génère également du NADPH, H⁺ et consomme deux ATP.

• Le NADPH, H⁺ provient :

  • De la voie des pentoses phosphate (pour moitié).

  • De la navette des citrates (pour moitié).

II.5.2. Mécanismes de synthèse des acides gras

La synthèse des AG à partir de l'acétyl-CoA fait appel à trois mécanismes distincts et à des localisations intracellulaires différentes :

1. Synthèse cytosolique ou voie de Wakil : De l'acétyl-CoA au palmitoyl-CoA (C16). La synthèse des AG n'est pas la simple réversibilité de la β-oxydation. Elle se fait par l'addition séquentielle d'unités à 2C dérivées de l'acétyl-CoA cytosolique, préalablement activé en malonyl-CoA.

2. Élongation mitochondriale : Allonge le palmitate (au-delà de C16) préformé dans le cytosol.

3. Élongation et désaturation microsomales : Forment les acides gras insaturés dans le réticulum endoplasmique lisse (REL).

II.5.3. Synthèse des AG endogènes (de l'Acétyl-CoA C2 à l'Acide Palmitique C16) : Voie de Wakil

Cette voie s'effectue dans le cytosol et implique une enzyme complexe : l'AG synthase, qui est une protéine multifonctionnelle avec 7 activités enzymatiques et une protéine de transport (Acyl-carrier protein, ACP).

1. Synthèse du Malonyl-CoA (3C) :

   • L'acétyl-CoA (2C) est carboxylé en malonyl-CoA (3C) par l'acétyl-CoA carboxylase.

   • Cette réaction est irréversible, consomme 1 ATP et utilise la biotine comme coenzyme.

   • C'est l'étape qui engage la synthèse des AG et le siège de sa régulation. Les molécules de malonyl-CoA sont les briques élémentaires de la synthèse.

2. Complexe Acétyl-CoA synthase :

   • C'est une grande protéine (Complexe AG synthase) contenant 7 enzymes et l'Acyl-Carrier Protein (ACP). L'ACP fixe les radicaux acyle.

   • Au départ, un radical acétyl se fixe sur le thiol périphérique et un radical malonyl sur le thiol central de l'ACP.

   • Les métabolites intermédiaires sont fixés sur le HSACP dans le cytosol par des acyltransférases (acétyltransférase et malonyltransférase).

3. Synthèse du palmitate (C16) : Hélice de Wakil :

   • Il y a une condensation de l'acétyl-ACP et du malonyl-ACP, catalysée par l'acétoacétyl-ACP synthase, avec libération de CO₂. Le malonyl est toujours le donneur de 2 carbones à chaque élongation.

   • Suivent quatre réactions répétitives pour allonger la chaîne de 2 carbones :

     1. Réduction de l'acétoacétyl-ACP en β-hydroxybutyryl-ACP par l'acétoacétyl-ACP réductase, consommant du NADPH.

     2. Déshydratation du β-hydroxybutyryl-ACP par la β-hydroxyacyl-ACP déshydratase, formant un 2-énoyl-ACP.

     3. Réduction de la double liaison du 2-énoyl-ACP par l'énoyl réductase, consommant et le NADPH.

     4. Cette séquence de condensation, réduction, déshydratation et réduction constitue un tour.

   • Le processus se poursuit jusqu'au palmitoyl-ACP (C16), qui est le terme de la synthèse cytosolique.

   • Réaction terminale : La thioestérase clive le palmitoyl-ACP, libérant l'acide palmitique.

Bilan chimique de la synthèse du palmitate :

1. Bilan de la formation du malonyl-CoA :

2. Bilan de l'élongation de la chaîne carbonée :

3. Bilan global de la formation du palmitate :

II.5.4. Élongation mitochondriale

• Allonge les AG au-delà de C16 (par exemple, le palmitate cytosolique).

• Le palmitoyl est transporté vers la mitochondrie via la navette acyl-carnitine.

• L'élongation se fait par une simple réversion des réactions de la β-oxydation.

• Le donneur d'unités dicarbonées est l'Acétyl-CoA.

• Les coenzymes sont le NAD et le FAD (et non le NADP).

II.5.5. Élongation et désaturation microsomales

• Se déroulent sur la face luminale du réticulum endoplasmique lisse (REL).

• Les élongations sont catalysées par des élongases, utilisant le malonyl-CoA comme donneur d'unités dicarbonées et le NADPH, H⁺ comme coenzyme réducteur.

• Les désaturations sont catalysées par des Acyl-CoA désaturases.

  • La première double liaison est souvent en position Δ9 (ex: Palmitoyl-CoA (C16:0) Palmitoléoyl-CoA (C16:1 Δ9) ; Stéaroyl-CoA (C18:0) Oléoyl-CoA (C18:1 Δ9)).

  • Chez les animaux, les doubles liaisons supplémentaires ne peuvent être introduites qu'entre la Δ9 et le carbone carboxylique.

  • Chez les végétaux, les doubles liaisons peuvent être introduites entre la Δ9 et le carbone méthylique, produisant des AG polyinsaturés (), d'où leur caractère indispensable (ne peuvent être synthétisés par l'organisme). Ex: linoléate (C18:2 Δ9,12) et α-linolénate (C18:3 Δ9,12,15).

II.5.6. Régulation de la biosynthèse des AG

La synthèse des AG dépend de :

• La disponibilité en substrats d'origine glucidique (l'énergie des glucides en excès est stockée sous forme de lipides).

• L'activité de l'acétyl-CoA carboxylase (ACC), qui catalyse la réaction limitante.

Cette disponibilité est contrôlée par l'insuline (facilite l'entrée du glucose dans l'adipocyte et accélère son métabolisme).

L'activité de l'ACC est soumise à un double contrôle :

• Covalent : Par phosphorylation et déphosphorylation sous contrôle hormonal.

  • Forme phosphorylée : inactive.

  • Forme déphosphorylée : active.

  • L'insuline : stimule la lipogenèse en favorisant l'entrée du glucose dans la cellule, activant la pyruvate déshydrogénase et l'ACC.

  • Le glucagon, l'adrénaline et les catécholamines : inhibent l'ACC.

• Allostérique :

  • Le citrate : activateur de l'ACC.

  • Les acyl-CoA (ex: Palmitoyl-CoA) : inhibiteurs de l'ACC.

II.6. Devenir des Acides Gras

Les AG synthétisés ou ingérés peuvent avoir plusieurs devenirs :

• Être incorporés dans les triglycérides pour le stockage de l'énergie métabolique, en cas d'abondance alimentaire et de faible activité physique.

• Être incorporés dans les composants phospholipidiques des membranes, notamment lors de la croissance rapide et de la production de nouvelles membranes.

• Participer à la production des eicosanoïdes, des lipides médiateurs intercellulaires.

II.7. Anomalies de la synthèse des acides gras

• Lorsque les apports alimentaires en glucides, alcool et protides dépassent les besoins énergétiques, il y a stockage des AG sous forme de triglycérides, pouvant entraîner :

  • Stéatose hépatique.

  • Pancréatite.

  • Augmentation des lipoprotéines VLDL.

• Le déficit primaire en Acétyl-CoA carboxylase est très rare et très grave, engageant le pronostic vital.

III. Métabolisme du Cholestérol

III.1. Introduction au cholestérol

Le cholestérol est un dérivé cyclopentanoperhydrophénantrénique, caractérisé par une structure tétracyclique. Il existe sous deux formes :

• Cholestérol libre (non estérifié).

• Cholestérol estérifié par un acide gras.

III.1.1. Rôles du cholestérol

• Rôle structural : Composant essentiel des membranes cellulaires animales. Sa structure tétracyclique lui permet de réduire la fluidité des membranes.

• Rôle métabolique : Précurseur de la synthèse des :

  • Acides biliaires (pour la digestion des lipides).

  • Hormones stéroïdes (corticosurrénales, gonades et placenta).

  • Vitamine D (synthétisée dans la peau).

Les besoins quotidiens de l'organisme en cholestérol sont d'environ 1g :

• Cholestérol exogène (environ un tiers) : Apports alimentaires d'origine animale (viandes, foie, œuf). Il est absorbé par les entérocytes et transporté par les lipoprotéines. L'absorption est d'environ 50% pour un apport de 0,5 à 2 g/jour.

• Cholestérol endogène (environ deux tiers) : Biosynthèse dans toutes les cellules (foie, intestin, peau, glandes surrénales, testicules/ovaires). La synthèse endogène (1,2 à 1,5 g/jour) complète l'apport exogène.

Les destinations du cholestérol sont :

• Les membranes biologiques.

• Les hormones stéroïdes.

• La vitamine D.

• Les sels biliaires.

Le cholestérol est éliminé sous forme de coprostérol et de sels biliaires.

III.1.2. Métabolisme du cholestérol

Le métabolisme du cholestérol est complexe et se déroule principalement au niveau cytoplasmique dans l'intestin, le foie+++, les tissus périphériques (gonades, surrénales) et les lipoprotéines. Il comprend :

• Sa synthèse cytosolique à partir de l'acétyl-CoA.

• Sa transformation en acides biliaires, en hormones stéroïdes et en vitamine D.

• Les réactions d'estérification et d'hydrolyse des esters (les esters de cholestérol étant la forme de stockage et de transport).

III.2. Synthèse du cholestérol

La synthèse du cholestérol est principalement hépatique, mais toutes les cellules en sont capables. Elle se déroule au niveau cytoplasmique.

Les substrats de synthèse sont :

• L'acétyl-CoA (issu de la β-oxydation des AG).

• Le NADPH+ (produit par la voie des pentoses phosphates).

• L'ATP.

C'est une suite de réactions longues et complexes, convertissant des unités d'acétyl-CoA (C2) en cholestérol (C27) en quatre étapes :

III.2.1. Condensation de 3 acétyl-CoA en mévalonate (C6)

1. Synthèse de l'acétoacétyl-CoA : Condensation de 2 acétyl-CoA.

2. Synthèse de l'HMG-CoA : Condensation d'un 3^ème acétyl-CoA avec l'acétoacétyl-CoA par l'enzyme HMG-CoA synthase.

3. Réduction de l'HMG-CoA en mévalonate (C6) : Catalysée par la HMG-CoA Réductase (l'enzyme clé de la régulation de la biosynthèse du cholestérol). Cette réaction est irréversible, consomme 2 molécules de NADPH et 2 H⁺.

III.2.2. Activation du mévalonate en isoprène (C5)

Cette étape conduit à la formation de l'isopentényl-pyrophosphate (IPPP), l'unité isoprène activée, à l'origine de la synthèse de tous les isoprénoïdes.

1. Deux phosphorylations successives du mévalonate en C5 : Consomment 2 molécules d'ATP.

2. Décarboxylation et déshydratation du 5-pyrophosphoryl-mévalonate : Cela conduit à la formation d'une double liaison C3-C4, formant l'Isopentényl-Pyrophosphate (IPPP). Cette étape consomme une molécule d'ATP et est catalysée par la 5-pyrophosphoryl-mévalonate décarboxylase.

3. Isomérisation de l'IPPP : L'isopentényl-isomérase déplace la double liaison de C3-C4 à C2-C3, formant un deuxième isoprène activé.

III.2.3. Condensation de 6 isoprènes activés en squalène (C30)

1. Condensation de DMPP et IPPP : Condensation d'un Diméthylallylpyrophosphate (DMPP) et d'un Isopentényl-Pyrophosphate (IPPP) donne le Géranyl-pyrophosphate (C10).

2. Condensation de Géranyl-pyrophosphate et IPPP : Condensation d'un Géranyl-pyrophosphate avec un IPPP forme le Farnesyl-pyrophosphate (C15).

3. Condensation de 2 Farnesyl-pyrophosphates : Deux molécules de Farnesyl-pyrophosphate se condensent pour former le Squalène (C30).

III.2.4. Cyclisation du squalène en Lanostérol (C30) puis en cholestérol (C27)

1. Oxydation du Squalène : La Squalène Mono-Oxygénase oxyde le squalène, formant un Époxysqualène.

2. Cyclisation et formation de Lanostérol : L'Époxysqualène subit une cyclisation pour donner le Lanostérol (C30), le premier stérol (présent dans la laine des moutons).

3. Étapes ultérieures : Jusqu'à 19 réactions supplémentaires :

   • Élimination oxydative de 3 groupements méthyles (C28, C29 et C30) pour passer au cholestérol (C27).

   • Différentes réactions d'oxydation et de réduction (impliquant le NADPH) modifient le nombre et la position des doubles liaisons.

   • Ces étapes donnent le 7-DéshydroCholestérol, précurseur de la vitamine D3.

   • La 7-Dehydrocholesterol Réductase réduit la double liaison entre C7 et C8 pour former le cholestérol.

III.3. Bilan énergétique de la synthèse

La synthèse d'une molécule de cholestérol est très coûteuse en énergie :

• 18 molécules d'Acétyl-CoA (pour 1 cholestérol )

• 18 molécules d'ATP

• 13 molécules de NADPH

III.4. Régulation du métabolisme du cholestérol

L'objectif de la régulation est de ne produire que le cholestérol nécessaire en complément de l'apport alimentaire, car sa synthèse est très énergivore.

III.4.1. Régulation à court terme (au niveau du foie)

Elle agit sur l'HMG-CoA Réductase, l'enzyme limitante de la biosynthèse du cholestérol :

• Régulation par modification covalente :

  • Forme phosphorylée : inactive.

  • Forme non phosphorylée : active.

  • Activée par l'insuline et inactivée par le glucagon.

• Régulation allostérique :

  • Inhibiteurs : Le mévalonate et le cholestérol.

III.4.2. Régulation à long terme (au niveau des tissus périphériques)

Une augmentation du cholestérol cellulaire entraîne :

• Une augmentation de la synthèse de l'Acyl Cholestérol Acyl Transférase (ACAT), favorisant l'estérification et le stockage.

• Une diminution de la synthèse de l'HMG-CoA réductase (ralentissement de la synthèse du cholestérol endogène) et des récepteurs LDL (ralentissement de la capture des LDL plasmatiques).

III.5. Devenirs du cholestérol : formation des composés dérivés

III.5.1. Estérification et hydrolyse des esters de cholestérol

• Acyl-CoA cholestérol acyl transférase (ACAT) : Enzyme cellulaire qui transfère un groupement acyle de l'Acyl-CoA au groupement hydroxyle du cholestérol.

  • Dans l'intestin, elle réestérifie le cholestérol avant son incorporation dans les chylomicrons.

  • Dans les tissus périphériques, elle assure le stockage du cholestérol sous forme d'esters.

  • Dans le foie, son activité est faible, le cholestérol étant principalement incorporé sous forme non estérifiée dans les VLDL.

• Lécithine-Cholestérol Acyl-Transférase (LCAT) : Enzyme qui catalyse le transfert d'un groupe acyle de la position Alpha des phosphatidylcholines (lécithines) sur le cholestérol.

  • Enzyme plasmatique, elle estérifie le cholestérol au sein des VLDL.

  • Elle est constitutive des HDL, chez lesquelles elle estérifie le cholestérol capté des tissus périphériques. L'accumulation de cholestérol estérifié à l'intérieur des HDL diminue leur surface et leur confère une forme sphérique (HDL matures).

• Hydrolyse des esters de cholestérol :

  • La lipase pancréatique non spécifique (dans la lumière intestinale) hydrolyse les esters de cholestérol alimentaires en cholestérol et acides gras.

  • La cholestérol estérase (CE) cellulaire hydrolyse les esters de cholestérol apportés au foie (par chylomicrons résiduels, IDL, HDL) et aux tissus extra-hépatiques (par LDL).

III.5.2. Formation des acides biliaires et sels biliaires

Le cholestérol n'est pas dégradé en H₂O et CO₂. Le seul mécanisme d'élimination est sa conversion hépatique en acides biliaires.

1. Acides biliaires primaires : Formés dans le foie (acide cholique, acide chénodesoxycholique) à travers une quinzaine d'enzymes à partir du cholestérol. Ils subissent une conjugaison hépatique à la glycine et à la taurine, formant des AB conjugués qui sont déversés dans la vésicule biliaire.

2. Acides biliaires secondaires : Formés dans le côlon par l'action d'enzymes bactériennes sur les acides biliaires primaires (acide lithocholique, acide désoxycholique).

Rôle des acides biliaires :

• Rôle primordial dans la digestion et l'absorption lipidique (dans le tube digestif) grâce à leurs propriétés détergentes (formation de micelles).

• Permettent l'absorption des lipides et des vitamines liposolubles (A, D, E, K).

• Cycle entérohépatique : 95% des acides biliaires sont récupérés par les entérocytes, passent dans la circulation porte et retournent au foie. Dans le foie, ils sont reconjugués et de nouveau excrétés dans la bile.

III.5.3. Formation des hormones stéroïdes

Le cholestérol est le précurseur des hormones stéroïdiennes (produites dans les gonades et les surrénales), classées en trois groupes :

• Glucocorticoïdes (ex: cortisol) : Rôles dans les métabolismes (protides, glucides, lipides), système immunitaire, inflammation.

• Minéralocorticoïdes (ex: aldostérone) : Rôles dans l'homéostasie hydrique.

• Stéroïdes sexuels (androgènes, œstrogènes, progestogènes) : Rôles dans les caractères sexuels, reproduction, gamétogenèse, maintien de la grossesse, développement osseux.

Les sites de production sont les surrénales, les gonades (testicules, ovaires) et l'unité foeto-placentaire.

III.5.4. Formation de la vitamine D

Le cholestérol est aussi le précurseur de la vitamine D. La synthèse du cholécalciférol (vitamine D3) se fait au niveau de la peau.

• Substrat : 7-Déshydrocholestérol.

• Mécanisme : Action des rayons UV (pour une longueur d'onde ), entraînant un réarrangement électronique intramoléculaire.

Activation de la vitamine D3 (en 1,25 DiOH Vit D3 ou calcitriol) :

• Foie : Hydroxylation sur C25 → 25 OH Vit D3.

• Rein : Hydroxylation sur C1 → 1,25 DiOH Vit D3.

La 1,25 diOH Vit D (forme activée) est une hormone hypercalcémiante et hyperphosphatémiante. Ses effets incluent l'augmentation de l'absorption intestinale et rénale du calcium, et la fixation du calcium sur les os. Elle a aussi des effets extra-osseux (immunité, cancers, maladies cardiovasculaires, neurologiques).

III.6. Anomalies du métabolisme du cholestérol

Les anomalies du cholestérol sont la première cause de mortalité et de morbidité, principalement en raison de leur participation à la genèse de l'athérosclérose, qui peut entraîner :

• Atteintes cérébrales : Accident Vasculaire Cérébral ischémique.

• Atteintes coronariennes : Infarctus Du Myocarde.

• Atteintes périphériques : Artérite des Membres Inférieurs.

La prévention est cruciale. Le traitement des hypercholestérolémies se fait souvent par les statines, qui sont des analogues structuraux de l'HMG-CoA et qui inhibent l'HMG-CoA réductase.

III.7. Conclusion sur le cholestérol

• Le cholestérol joue un rôle important dans la biosynthèse des hormones stéroïdes, de la vitamine D et des sels biliaires.

• Sa biosynthèse est très complexe et coûteuse en énergie pour l'organisme.

• La régulation s'effectue principalement au niveau de l'HMG-CoA réductase.

• La seule voie d'élimination est sous forme de sels biliaires.

• Une hypercholestérolémie présente un risque significatif d'athérosclérose.