Bioch part 1

Hématologie et Biochimie: Une Synthèse Approfondie

Ce document offre une exploration détaillée des concepts clés en hématologie et biochimie, en se basant sur les mécanismes physiologiques et les pathologies associées.

I. Hématologie

L'hématologie est l'étude du sang, de ses composants, et des maladies qui les affectent. Elle englobe la formation des cellules sanguines (hématopoïèse), leur fonction et leur régulation.

1. L'Érythropoïèse et sa Régulation

L'érythropoïèse est le processus de production des globules rouges (érythrocytes).

a. Le Principal Régulateur: l'Érythropoïétine (EPO)

L'érythropoïétine (EPO) est l'hormone clé de la régulation de l'érythropoïèse. Produite principalement par les cellules interstitielles du rein, sa production est *inductible*. Elle est stimulée par une baisse de la concentration en oxygène dans le sang (hypoxie), signal détecté par le rein. L'EPO agit en stimulant la prolifération et la différenciation des érythroblastes (précurseurs des globules rouges) dans la moelle osseuse. Cela a pour conséquence une augmentation de la production de globules rouges, améliorant ainsi la capacité de transport de l'oxygène. **Exemple concret:** Lors d'un séjour en haute altitude (au-delà de 4000 mètres), la pression partielle d'oxygène diminue. Les reins détectent cette hypoxie et augmentent la production d'EPO. Cette augmentation stimule l'érythropoïèse, menant à une compensation du manque d'oxygène par une élévation du nombre de globules rouges et de l'hématocrite sur plusieurs jours. **Mécanisme de régulation:** Ce processus est contrôlé par le facteur de transcription **HIF (Hypoxia Inducible Factor)**. - En conditions normales (oxygène suffisant), le HIF est hydroxylé et dégradé. - En conditions d'hypoxie, le HIF s'accumule et active la transcription du gène de l'EPO, augmentant ainsi sa production.

b. La Vitesse de Sédimentation des Érythrocytes (VSE)

La VSE est un test de laboratoire qui mesure la rapidité avec laquelle les globules rouges se déposent au fond d'un tube de sang anticoagulé en une heure. Ce phénomène est facilité par la formation de "rouleaux" d'érythrocytes qui sédimentent plus rapidement. **Marqueur d'inflammation:** La VSE est un marqueur non spécifique de l'inflammation aiguë. Lors d'un état inflammatoire, la concentration de protéines plasmatiques telles que les immunoglobulines, le fibrinogène, la protéine C-réactive (CRP) et d'autres protéines de phase aiguë augmente. Ces protéines modifient la charge électrique et les propriétés de surface des globules rouges, favorisant leur agrégation et une sédimentation accélérée. **Valeurs et interprétation:** - **VSE normale:** 0 à 7 mm/h. - **VSE élevée:** Peut être observée dans diverses situations inflammatoires aiguës ou chroniques telles que les infections, les maladies auto-immunes, les cancers, les anémies, et certains troubles métaboliques. **Méthode:** La mesure se fait selon la méthode du tube de Westergren. La VSE est proportionnelle à l'intensité de l'inflammation, mais elle manque de spécificité diagnostique pour une maladie particulière. Elle est influencée par des facteurs comme l'anémie, la forme et la charge des GR, et les protéines plasmatiques. Elle aide à détecter et suivre l'évolution d'une inflammation dans un contexte clinique global.

2. Les Anémies et leurs Différentiations

L'anémie est une diminution du taux d'hémoglobine dans le sang ( chez l'homme, chez la femme). La différenciation des anémies repose sur le volume globulaire moyen (VGM) et d'autres tests.

a. Classification par le Volume Corpusculaire Moyen (VCM ou VGM)

Le VCM est calculé par le rapport entre l'hématocrite (HCT) et le nombre de globules rouges (GR), indiquant le volume moyen occupé par un globule rouge. - **Anémie macrocytaire:** VCM - **Anémie normocytaire:** VCM entre 80 et - **Anémie microcytaire:** VCM **Tests pour la différenciation:** - **Analyse des indices érythrocytaires:** VMC, TCMH (teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine), CCMH (concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine). - **Taux de réticulocytes:** Indique l'activité érythropoïétique de la moelle osseuse. Il est élevé dans les anémies régénératives (hémorragie aiguë, hémolyse) et bas dans les anémies arégénératives (insuffisance médullaire, maladies chroniques). - **Examens biologiques complémentaires:** Ferritine, vitamine B12, folates, bilirubine indirecte, haptoglobine.

b. Anémies Microcytaires

Caractérisées par des GR de petite taille (VGM ), souvent accompagnées d'hypochromie (diminution du contenu en hémoglobine). - **Anémie ferriprive:** La plus fréquente, due à un déficit en fer (saignements chroniques, malabsorption, apport insuffisant). - Diagnostic: Ferritine diminuée, transferrine élevée. - **Thalassémies:** Maladies génétiques affectant la synthèse d'une des chaînes de globine de l'hémoglobine. - **Déficit en chaînes globine et hémoglobine A2 (HbA2):** - L'HbA2 est composée de deux chaînes alpha et deux chaînes delta. Normalement présente entre 2 et 3%, elle peut atteindre 10%. - **Bêta-thalassémie mineure:** Forme modérée, excès de chaînes alpha qui profitent aux chaînes delta. Augmentation de l'HbA2 (6-10%), anémie régénérative, hypochromie, microcytose, HbF stable ou augmentée. - **Bêta-thalassémie majeure:** Forme sévère (deux gènes touchés), érythropoïèse inefficace, HbF très augmentée, anémie sévère nécessitant des transfusions. Complications: retard de croissance, déformations squelettiques, surcharge en fer (hémochromatose secondaire). - **Alpha-thalassémie:** Liée à des délétions sur les gènes alpha. - **Alpha-thalassémie 2:** Un gène inactif, souvent silencieuse. - **Hémoglobinose H:** Trois gènes inactivés, anémie modérée avec microcytose et hypochromie. - **Hydrops fœtalis:** Perte de tous les allèles alpha (quatre), anémie fœtale sévère et létale. - **Inflammation prolongée** - **Saignements chroniques**

c. Anémies Macrocystaires

Caractérisées par des GR volumineux (VGM ). - **Carence en vitamine B12 ou acide folique:** Entraîne une anémie mégaloblastique, caractérisée par des érythroblastes géants dans la moelle osseuse et des GR géants. - **Vitamine B12 (cobalamine):** Essentielle au métabolisme cellulaire. Sa carence inactive le folate, perturbe la synthèse des acides nucléiques et protéines, et accumule l'homocystéine. Conséquences: anémie mégaloblastique, hémolyse, fatigue, neuropathies. Causes: apports insuffisants (régimes végétaliens stricts), malabsorption (anémie pernicieuse, gastrite atrophique). Le stock hépatique important retarde l'apparition des symptômes. - **Acide folique (vitamine B9):** Précurseur du tétrahydrofolate, essentiel à la synthèse des bases nucléiques. Une carence peut provoquer des anomalies du tube neural (spina bifida) chez le fœtus. Causes: apports alimentaires insuffisants (végétaux), augmentation des besoins (grossesse, stress métabolique), malabsorption. Les tissus à forte prolifération (leucocytes, plaquettes) sont les premiers affectés, pouvant causer thrombopénie et leucopénie. - **Synergie B12/Folates:** La B12 est nécessaire pour activer le 5-méthyltétrahydrofolate (forme inactive du folate). Une carence en B12 entraîne une "trappe à folate" et une carence fonctionnelle en folate. - L'administration de suppléments en folates peut masquer ou aggraver une carence en B12. - **Alcoolisme chronique** - **Certains médicaments**

d. Anémies Associées à une Maladie Inflammatoire (Maladie de Crohn)

La maladie de Crohn peut entraîner des anémies par plusieurs mécanismes: - **Hémorragies intestinales:** dues aux lésions muqueuses. - **Malabsorption:** Inflammation chronique réduisant l'absorption du fer ou de la vitamine B12/folates. - **Anémie inflammatoire:** Réduction de la disponibilité du fer pour l'érythropoïèse.

e. Déficit en G6PD

Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est une maladie génétique liée au chromosome X, plus fréquente en régions méditerranéennes. Il cause une susceptibilité accrue à l'anémie hémolytique en réponse au stress oxydatif (certains médicaments, aliments comme les fèves, infections). Le G6PD est crucial pour la production de NADPH, essentiel à la protection des GR contre l'oxydation. Sans G6PD fonctionnel, les GR sont détruits prématurément. Ce déficit confère une protection contre le paludisme.

f. Hémoglobine Glyquée (HbA1c) et Faux Résultats

L'HbA1c reflète la glycémie moyenne des six dernières semaines. Sa mesure peut être faussée par une modification de la durée de vie des GR: - **Durée de vie raccourcie (anémie hémolytique, sphérocytose, drépanocytose):** Taux d'HbA1c plus bas, ne reflétant pas la vraie glycémie. - **Durée de vie prolongée (après splénectomie):** Taux d'HbA1c plus élevé. - **Hémoglobines anormales (drépanocytose):** Peut fausser le résultat. - **Carence en fer non corrigée:** Peut augmenter artificiellement l'HbA1c. **Sphérocytose:** Maladie héréditaire de la membrane des GR, les rendant sphériques et fragiles, entraînant une destruction rapide et une anémie. Signe caractéristique: hyperchromie des GR. **Drépanocytose:** Maladie génétique autosomique récessive due à une mutation de la chaîne bêta de l'hémoglobine (acide glutamique remplacé par valine). L'hémoglobine S (HbS) polymérise en conditions désoxygénées, déformant les GR en faucille, ce qui cause vaso-occlusion et hémolyse. L'hydroxyurée, un traitement de fond, stimule la production d'HbF (hémoglobine fœtale) qui inhibe la polymérisation de l'HbS, réduisant la fréquence des crises.

g. Diminution de l'Haptoglobine

L'haptoglobine est une alpha2-globuline qui se lie à l'hémoglobine libre relarguée lors d'une hémolyse intravasculaire. Sa diminution indique une élimination accrue d'Hb libre, suggérant: - Anémie hémolytique chronique. - Maladie hépatique chronique. - Pertes protéiques. - Anhaptoglobinémie (absence congénitale). Valeur physiologique: 0,3-2 g/L.

3. Granulopoïèse et Monocytopoïèse

a. Granulopoïèse et Polynucléaires Neutrophiles

La granulopoïèse est la production des granulocytes, dont les polynucléaires neutrophiles, essentiels à l'immunité innée. Elle est régulée par des facteurs de croissance: **G-CSF** (Granulocyte Colony Stimulating Factor) et **M-CSF** (Macrophage Colony Stimulating Factor). - **Stades de différenciation:** Myéloblaste promyélocyte myélocyte métamyélocyte polynucléaire neutrophile mature. - **Facteurs stimulateurs:** IL-6, SCF (Stem Cell Factor), IL-3, GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor). - **Facteurs inhibiteurs:** Lactoferrine, isoferritines acides, PGE2, IFN. - **Vitamine A (rétinoïdes):** Essentielle à la maturation des précurseurs granulaires (utilisée dans la leucémie aiguë promyélocytaire). - **Fonctions des neutrophiles:** Mobilité, chimiotactisme, adhérence, phagocytose, activité bactéricide. Une hyperactivation peut causer des lésions tissulaires dans les maladies inflammatoires.

b. Monocytopoïèse et Monocytes/Macrophages

La monocytopoïèse est la production de monocytes, qui circulent dans le sang et se transforment en macrophages dans les tissus. Ils font partie du système phagocytaire mononucléé. - **Stades de maturation:** Monoblaste promonocyte monocyte. - **Facteurs de différenciation:** SCF, GM-CSF, IL-3 (initiation). GM-CSF et M-CSF (différenciation en précurseur monocytaire). M-CSF agit comme facteur restrictif. - **Rôles:** Chimiotactisme, migration, reconnaissance, phagocytose, dégradation d'agents pathogènes, activité bactéricide. - **Marqueurs de surface:** CD45 (leucocytes), antigènes myéloïdes, CD14 (adhésion, reconnaissance du complément, immunoglobulines, cytokines, HLA classe II).

4. Thrombocytes (Plaquettes) et Hémostase

Les plaquettes sont des fragments cytoplasmiques anucléés issus de mégacaryocytes médullaires. Elles sont essentielles à l'hémostase primaire. - **Morphologie:** Membrane lipidique, système canaliculaire, glycoprotéines de surface (GpIb, GpIIbIIIa), glycocalyx, microtubules, granules (alpha, denses, lysosomes). - **Mégacaryopoïèse/Thrombopoïèse:** La cellule souche hématopoïétique s'engage, prolifère, mature en mégacaryocytes (endomitose sans division), puis les plaquettes sont produites. - **Thrombopoïétine (TPO):** Facteur humoral régulant la production plaquettaire. Sa concentration augmente lors d'une thrombopénie (baisse des plaquettes) car elle est moins captée par les plaquettes, stimulant ainsi la production. - **Rôle principal:** Déclencher la coagulation suite à une lésion vasculaire en formant un clou plaquettaire stabilisé par la fibrine. - **Numération normale:** 150 à . - **Thrombocytopénie:** (risque hémorragique). - **Thrombocytose:** (risque thromboembolique). - **Récepteurs plaquettaires:** - **GpIIb-IIIa (CD41/CD61):** Intégrines pour le fibrinogène, vWF, fibrine, fibronectine. - **GpIb-IX-V (CD42a/b/c):** Liaison au facteur de von Willebrand. - **GpIa-IIa (CD49b):** Récepteur du collagène. - **Exploration plaquettaire:** Numération automatisée, analyse morphologique, tests fonctionnels (temps de saignement, agrégation plaquettaire, PFA), cytométrie en flux (récepteurs), dosage des facteurs plasmatiques (vWF, fibrinogène).

a. Hémostase Primaire

Première étape post-lésion vasculaire, formation du clou plaquettaire. 1. **Vasoconstriction:** Réduit le diamètre vasculaire et le flux sanguin, favorisant la stase. Médiateurs: sérotonine, endothéline, thromboxane A2. 2. **Adhésion plaquettaire:** Les plaquettes adhèrent au site lésé grâce au facteur de von Willebrand (vWF) et au collagène exposé, via les récepteurs GpIb/IX. 3. **Activation plaquettaire:** Les plaquettes activées libèrent des facteurs qui recrutent d'autres plaquettes. 4. **Agrégation plaquettaire:** Les plaquettes s'agrègent entre elles par des ponts de fibrinogène, formant le clou plaquettaire. **Facteur de von Willebrand (FvW):** Glycoprotéine plasmatique synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. - **Hémostase primaire:** Facilite l'adhésion plaquettaire (liaison au collagène exposé et au récepteur plaquettaire GpIb/IX). Participe à l'agrégation en formant des ponts interplaquettaires. - **Hémostase secondaire:** Transporteur et stabilisateur du facteur VIII, le protégeant de la dégradation.

b. Hémostase Secondaire (Coagulation)

Renforcement du clou plaquettaire par la formation d'un réseau de fibrine. Deux voies convergent vers une voie commune: - **Voie Extrinsèque (Rapide):** Activée par l'exposition du facteur tissulaire (FT) suite à une lésion vasculaire. Implique les facteurs II, V, VII, X, fibrinogène. Conduit rapidement à la formation de thrombine. Évaluée par le Temps de Quick (TP/INR). - **Temps de Quick:** Normal: . TP . INR . Un PTT est anormal, et indique un risque hémorragique élevé. - **Voie Intrinsèque (Lente):** Activée par le contact du sang avec une surface chargée négativement (collagène sous-endothélial). Implique une cascade complexe (FXII FXIIa FXIa FIXa + FVIIIa FXa). Évaluée par le Temps de Céphalie Activée (TCA). **Voie Commune:** FXa + FVa (en présence de et phospholipides) transforment la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). - **Thrombine:** Convertit le fibrinogène en fibrine, active le FXIII (stabilise la fibrine), amplifie la cascade (active FV, FVIII, FXI) et stimule l'activation plaquettaire.

c. Fibrinolyse

Processus de dissolution du caillot de fibrine. - **Activation:** Plasminogène se fixe à la fibrine, puis est activé en plasmine par le t-PA (activateur tissulaire du plasminogène) et l'urokinase. - **Action:** La plasmine clive la fibrine en produits de dégradation (D-dimères, PDF). - **Régulation:** PAI-1 inhibe le t-PA et l'urokinase. L'alpha-2-antiplasmine neutralise l'excès de plasmine. La thrombine active le TAFI (pro-carboxypeptidase) qui réduit la sensibilité de la fibrine à la plasmine, protégeant ainsi le caillot. - **Lipoprotéine (a):** Rôle proathérogène et procoagulant, inhibe la fibrinolyse par compétition avec le plasminogène, augmentant le risque de thrombose.

5. Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) et Hémogramme

**CSH:** Cellules indifférenciées, multipotentes, quiescentes dans la moelle osseuse. Elles peuvent s'auto-renouveler et se différencier en toutes les lignées sanguines. - **Caractéristiques:** Multipotentes (myéloïdes et lymphoïdes), rares (0,01-0,05% des cellules médullaires), quiescentes (activées en cas de besoin), morphologiquement non identifiables. - **Marqueurs:** CD34 et CD133. - **Capacité:** Reconstitution in vivo (utilisée en greffe de moelle osseuse). - **Hématopoïèse:** Processus continu de production des cellules sanguines. - **Localisation:** Sac vitellin (embryonnaire) foie/rate (adulte: os plats). - **Étapes:** CSH progéniteurs engagés (myéloïdes ou lymphoïdes) précurseurs reconnaissables cellules matures. - **Régulation:** Facteurs de croissance (EPO, TPO, G-CSF), cytokines, microenvironnement médullaire, vitamines (B12, folates), oligoéléments, hormones. - **5 types de leucocytes:** Neutrophiles, Lymphocytes, Monocytes, Éosinophiles, Basophiles. - **Exploration des cellules hématopoïétiques:** Hémogramme, analyse microscopique du sang, ponction-aspiration médullaire, biopsie médullaire.

6. Métabolisme du Fer

Le fer est essentiel pour le transport de l'oxygène et de nombreuses réactions enzymatiques. Son homéostasie est finement régulée.

a. Ferritine: Stockage du Fer

La **ferritine** est la protéine de stockage du fer intracellulaire, présente dans le foie, la rate, la moelle osseuse et les macrophages. Elle prévient la toxicité du fer libre en le séquestrant. - **Régulation de sa synthèse (post-transcriptionnelle):** Via les **IRP (Iron Regulatory Proteins)** qui se lient aux **IRE (Iron Responsive Elements)** sur l'ARNm de la ferritine. - **Carence en fer:** IRP activées, se fixent aux IRE, bloquent la traduction de l'ARNm de la ferritine diminution de la ferritine pour libérer du fer. - **Excès de fer:** IRP non fixées aux IRE traduction normale de la ferritine augmentation du stockage. - La ferritine hépatique est un marqueur important du stock de fer, mais une nécrose hépatique peut relarguer massivement la ferritine, faussant l'évaluation.

b. Ferroportine: Export du Fer

La **ferroportine** est une protéine transmembranaire qui exporte le fer des cellules vers le milieu extracellulaire (prise en charge par la transferrine sous forme ). Elle est cruciale pour l'exportation du fer des entérocytes, hépatocytes et macrophages. - **Régulation par l'hepcidine:** L'hepcidine se lie à la ferroportine, provoquant sa dégradation. - **Augmentation d'hepcidine:** Diminution de la ferroportine blocage de l'export du fer diminution du fer plasmatique. - **Baisse d'hepcidine:** Augmentation de la ferroportine augmentation du fer plasmatique. - **Régulation par IRP-IRE:** En carence en fer, les IRP inhibent la traduction de l'ARNm de la ferroportine. - **Mutations SLC40A1 (gène de la ferroportine):** Peuvent causer des hémochromatoses (accumulation excessive de fer).

c. Hepcidine: Régulateur Principal

L'hepcidine est un peptide clé du métabolisme du fer. Elle inhibe la ferroportine, contrôlant ainsi l'absorption intestinale du fer et sa libération des réserves. Elle prévient la surcharge en fer. Sa synthèse est activée par la transferrine saturée en fer via le récepteur de la transferrine 2 (TfR2) et la protéine HFE.

d. Récepteur à la Transferrine de type 1 (TfR1)

Le TfR1 est une protéine membranaire qui endocyte la transferrine (protéine transportant le fer dans le plasma). - **Régulation par IRP-IRE:** En carence en fer, les IRP se fixent aux IRE de l'ARNm du TfR1, bloquant sa dégradation et augmentant la concentration de TfR1 à la surface cellulaire, favorisant l'entrée du fer. - **sTfR (récepteur soluble de la transferrine):** Le dosage du sTfR permet d'évaluer l'érythropoïèse. Un taux élevé indique une demande accrue en fer par la moelle (stimulation érythropoïétique, carence martiale fonctionnelle).

II. Biochimie des Glucides

1. Régulation de la Glycémie

La glycémie (concentration de glucose dans le sang) est maintenue entre 0,7 et 1,4 g/L () par un réseau complexe d'hormones.

a. Hormones Hypoglycémiantes

- **Insuline:** Sécrétée par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas. - **Effets:** Favorise l'entrée du glucose dans les cellules (muscles, foie, adipocytes), la glycogénogenèse, la lipogenèse. Inhibe la néoglucogenèse, la glycogénolyse, la protéolyse et la lipolyse. Effet anabolique et anticatabolique. - **Stimulation:** Glucose, acides aminés, hormones digestives. - **Inhibition:** Hypoglycémie, somatostatine, jeûne prolongé.

b. Hormones Hyperglycémiantes

- **Glucagon:** Sécrété par les cellules alpha pancréatiques en réponse à l'hypoglycémie. - **Effets:** Stimule la glycogénolyse hépatique, la néoglucogenèse, la cétogenèse, la lipolyse. - **Inhibition:** Hyperglycémie, insuline, somatostatine, GLP-1. - **Adrénaline (catécholamine):** Action rapide. - **Effets:** Active la glycogénolyse, stimule le glucagon, inhibe l'utilisation du glucose et la sécrétion d'insuline. - **Pathologie:** Phéochromocytome (tumeur surrénale) cause une sécrétion excessive d'adrénaline et de noradrénaline, entraînant une hyperglycémie. - **Cortisol:** Action lente (stress prolongé). - **Effets:** Stimule la néoglucogenèse, la protéolyse et la lipolyse. - **Hormone de croissance:** - **Effets:** Stimule la néoglucogenèse et la lipolyse, antagonise l'insuline sur le transport du glucose. - **GLP (Glucagon-like peptide) 1 et 2:** - **Effets:** Stimule la sécrétion d'insuline, inhibe la vidange gastrique, la sécrétion de glucagon et diminue l'appétit. - **GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide):** - **Effets:** Favorise la sécrétion d'insuline en réponse au glucose. - **IGF (Insulin-like Growth Factor):** Effets similaires à l'insuline, rôle dans la croissance et la différenciation cellulaire.

2. Le Diabète

a. Diagnostic de la Glycémie

État	Glycémie à jeun	Glycémie post-charge orale (2h après 75g glucose)	Glycémie aléatoire avec symptômes
Normale			—
Pré-diabète (anomalie à jeun)		—	—
Pré-diabète (anomalie tolérance glucose)	—		—
Diabète
Hypoglycémie¹		—	—

¹Une chute peut entraîner un coma hypoglycémique. **Interprétation d'un cas client:** - Glycémie à jeun: Normale - Glycémie forcée (2h): Normale () - **Conclusion:** Les deux valeurs sont normales, l'individu ne présente pas de signe de diabète ou pré-diabète selon ces mesures isolées.

b. Évaluation de la Production d'Insuline

Le dosage de l'insulinémie (insuline plasmatique) se fait à jeun (normale ). - **Diabète de type 1:** Absence totale et définitive de production d'insuline (destruction auto-immune des cellules bêta). - **Diabète de type 2:** Résistance à l'insuline et diminution de sa sécrétion. Le dosage isolé n'est pas toujours suffisant ; un test dynamique (HGPO) est souvent nécessaire pour évaluer la réponse insulinique (pic de 30-230 mIU/L 30 min après glucose).

c. Diabète Gestationnel

Anomalie de la tolérance au glucose apparaissant pendant la grossesse (après 15e semaine) et disparaissant après l'accouchement. - **Cause:** Résistance à l'insuline induite par l'hormone placentaire lactogène (HPL) durant les 2e et 3e trimestres. Si la production d'insuline maternelle est insuffisante pour compenser, le diabète se développe. - **Prévalence:** des grossesses. - **Facteurs de risque:** Multiparité, obésité, âge maternel ans, antécédents familiaux de diabète, macrosomie fœtale. - **Conséquences:** - **Fœtus/Nouveau-né:** Macrosomie (), prématurité, syndrome de détresse respiratoire, hypoglycémie néonatale. - **Mère:** Risque accru de prééclampsie, développent un diabète de type 2 ultérieurement. - **Dépistage:** Test d'hyperglycémie provoquée orale (HGPO) avec de glucose entre la 24e et la 28e semaine.

d. Le Rôle du Sorbitol dans le Diabète et les Microangiopathies

Le sorbitol est un polyol utilisé comme édulcorant. - **Voie des polyols:** Le glucose est converti en sorbitol par l'aldose réductase, puis en fructose par la sorbitol-déshydrogénase. - **En hyperglycémie chronique:** Cette voie s'active de manière excessive, conduisant à une accumulation de sorbitol. - **Conséquences:** - Élévation de la pression osmotique intracellulaire gonflement et dommages cellulaires. - Déséquilibre redox: Consommation de NADPH (réduction glucose en sorbitol), diminution de NAD+ et NADH (oxydation sorbitol en fructose) stress oxydatif. - **Microangiopathie diabétique:** Complication chronique du diabète affectant les petits vaisseaux sanguins. L'hyperglycémie chronique et la voie des polyols jouent un rôle majeur. - **Effets cliniques:** Lésions de la rétine (rétinopathie), nerfs périphériques (neuropathies), glomérules rénaux (néphropathie), cristallin (cataracte). Aggravées par l'accumulation de produits de glycation avancée (AGE).

III. Biochimie des Lipides

1. Bilan Lipidique et Risque Cardiovasculaire

Le bilan lipidique est essentiel pour évaluer le risque cardiovasculaire. - **Mesures:** Cholestérol total (méthode enzymatique), HDL-c (High-Density Lipoprotein cholesterol), LDL-c (Low-Density Lipoprotein cholesterol), triglycérides. - **Formule de Friedewald:** Calcule le cholestérol total à partir des fractions. - **Apolipoprotéines (Apo):** - **ApoB:** Présente sur les LDL, VLDL, IDL. Chaque particule LDL contient une apoB. Reflète le nombre total de particules athérogènes. Très prédictif du risque, surtout les LDL petites et denses (plus grande affinité pour la paroi artérielle). - **ApoA-I:** Constituant principal des HDL. Renseigne sur la capacité du système HDL à éliminer le cholestérol des tissus périphériques (transport inverse du cholestérol). - **Ratio ApoB/ApoA-I:** Valeurs hautes indiquent un risque athérogène accru. - **Avantages des ApoB et ApoA-I:** Demi-vie longue, moins sujettes aux variations post-prandiales que les triglycérides ou le cholestérol en fractions spécifiques, ce qui en fait des marqueurs de risque plus robustes. - **Débat:** Coût et standardisation limitent leur utilisation systématique malgré leur potentiel supérieur au LDL-c seul. - **Facteurs préanalytiques:** Triglycérides (augmentent fortement après repas), cholestérol (variabilité circadienne ), triglycérides (variabilité journalière ). - **Suivi thérapeutique:** Dosage initial avant traitement, puis au moins deux dosages la première année, puis annuel une fois l'objectif atteint.

a. Tables de Score Cardiovasculaire

Utilisées pour toutes les personnes ans. Prennent en compte: - Cholestérol total, HDL-c, LDL-c. - Sexe, statut tabagique. - Tension artérielle, âge. - **Zones de risque:** Verte (faible risque, conseils d'hygiène), Rouge (risque élevé, intervention médicamenteuse). - Les objectifs de LDL-c sont plus stricts pour les patients à haut risque.

2. Dyslipidémies Spécifiques

a. Dys-bêta-lipoprotéinémie

Maladie génétique liée à un polymorphisme de l'**apolipoprotéine E (ApoE)**, qui agit comme ligand pour les récepteurs hépatiques des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons remnants, VLDL remnants). L'ApoE facilite le recyclage du cholestérol et régule les taux lipidiques. - **Phénotype normal:** ApoE3 (cys-arg). - **Forme anormale (ApoE2):** Deux cystéines, formant un pont disulfure qui modifie son affinité pour le récepteur LRP (récepteur hépatique des chylomicrons remnants). - **Conséquence:** Accumulation de chylomicrons remnants et d'IDL (Intermediate Density Lipoproteins) qui sont moins bien captées par le foie. - **Complications:** Incidence accrue de maladies vasculaires (périphériques, coronariennes), intolérance au glucose (diabète), xanthomes (tubéro-éruptifs cutanés, palmaires, cornéens ou arc sénile précoce).

b. Déficit en ApoCII

L'**apolipoprotéine CII (ApoCII)** est synthétisée dans le foie et active la **lipoprotéine lipase (LPL)**. La LPL hydrolyse les triglycérides (TG) des chylomicrons (CM) et VLDL, libérant des acides gras libres pour les tissus adipeux (stockage) et musculaires (énergie). - **Déficit en ApoCII:** Cause l'**hyperchylomicronémie familiale (type I)**. - **Conséquence:** Diminution de l'hydrolyse des TG des CM et VLDL accumulation de CM et taux élevés de TG dans le sang. - **Aggravation:** Obésité, diabète, alcool. - **Manifestations chez l'enfant:** Xanthomes éruptifs, pancréatite, hépatomégalie (accumulation lipidique). - **Prise en charge:** Régime pauvre en lipides, consommation de triglycérides à chaîne moyenne.

c. PCSK9

La **PCSK9** (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) module le nombre de récepteurs aux LDL (RcLDL) à la surface des hépatocytes. - **Mécanisme:** La PCSK9 se lie aux RcLDL, et après endocytose, favorise leur dégradation lysosomale, empêchant leur recyclage. - **Conséquence:** Diminution du nombre de RcLDL réduction de la captation du LDL-cholestérol circulant augmentation du LDL-cholestérol plasmatique. - **Pathologie:** Suractivité ou surexpression de PCSK9 est associée à des formes héréditaires d'hypercholestérolémie familiale, favorisant l'athérosclérose. - **Cible thérapeutique:** Les inhibiteurs de PCSK9 augmentent le nombre de RcLDL, favorisant l'élimination du LDL-cholestérol.

3. Voies Métaboliques des Lipides

a. Voie Endogène des Lipides

Concerne les lipoprotéines synthétisées par le foie. 1. **Synthèse et transport des VLDL:** Le foie incorpore le cholestérol dans les **VLDL (Very Low-Density Lipoproteins)**, qui sont libérées dans le sang pour transporter le cholestérol vers les tissus périphériques. 2. **Transformation des VLDL:** Les VLDL se transforment progressivement en **IDL (Intermediate Density Lipoproteins)** puis en **LDL (Low Density Lipoproteins)**. 3. **Destin des LDL:** - Captation par les **récepteurs aux LDL (RcLDL)** sur les cellules (notamment parenchymateuses) via l'apolipoprotéine B100. C'est la voie fonctionnelle de distribution du cholestérol. - Captation non spécifique par les **récepteurs scavengers** des macrophages ( des VLDL modifiées). Cette voie est cruciale dans la formation des cellules spumeuses et le développement de l'athérosclérose.

IV. Marqueurs Cardiaques d'Infarctus du Myocarde

a. Myoglobine

- **Avantages:** Protéine présente dans les muscles squelettiques et cardiaques. Élévation rapide (1-3 heures après IAM), pic (6-9 heures), retour à la normale (24-36 heures). Très sensible. - **Inconvénients:** Peu spécifique (élévation aussi possible après traumatismes musculaires, exercices intenses, insuffisance rénale).

b. Troponine

- **Avantages:** Marqueur plus spécifique du dommage myocardique. Élévation débute heures, pic (16-24 heures), normalisation (plusieurs jours), permettant un diagnostic tardif. La troponine I (cTnI) et T (cTnT) sont les isoformes spécifiques du muscle cardiaque. Très sensible et spécifique même pour les atteintes mineures (traumatismes, décompensation cardiaque, septicémie, cirrhose). - **Inconvénients:** La troponine C est non spécifique (identique dans muscles cardiaque et squelettiques).