Bases de la Pharmacologie Générale

Pharmacologie Générale : De l'Origine à l'Action des Médicaments

La pharmacologie générale est l'étude des interactions entre les substances chimiques et les systèmes biologiques. Elle englobe la compréhension de l'origine des médicaments, leur développement, leurs voies d'administration, leur devenir dans l'organisme (pharmacocinétique), leurs mécanismes d'action (pharmacodynamique), et les facteurs qui influencent leur efficacité et leur sécurité.

Chapitre 1 : Origine des Médicaments

Les médicaments, définis comme toute substance capable de prévenir, guérir, atténuer une maladie ou établir un diagnostic, proviennent de diverses sources, avec une évolution constante vers l'extraction et la synthèse de principes actifs purifiés.

• Origine végétale (Phytothérapie) : Historiquement, l'utilisation de plantes entières ou de leurs extraits. Aujourd'hui, l'accent est mis sur l'extraction de la molécule active.
  • Exemples : la morphine (capsule du pavot), la digitaline (feuille de digitale), la quinine (écorce du quinquina).
• Origine animale : Similaire aux végétaux, elle implique l'utilisation de substances toxiques à faible dose ou de substances endogènes à l'homme et à l'animal.
  • Exemples : anticoagulants dérivés de la sangsue, insuline de porc/bœuf pour le diabète.
• Origine minérale : Certains métaux et sels sont essentiels et utilisés à des fins thérapeutiques.
  • Exemples : sels de calcium, phosphore, potassium, fer pour la physiologie ; argent et mercure comme antiseptiques ; sels d'or pour la polyarthrite rhumatoïde ; sels de lithium pour les psychoses maniaco-dépressives.
• Origine synthétique : La synthèse chimique permet de créer de nouvelles molécules ou de modifier des substances naturelles.
  • Exemple : l'acide acétylsalicylique, un dérivé hémi-synthétique de l'acide salicylique. La moindre différence structurale peut avoir un impact majeur sur les propriétés pharmacologiques.

Terminologie Clé :

• Principe actif : Molécule du médicament responsable de l'action thérapeutique.
• Excipient : Constituant inactif du médicament, destiné à lui conférer une consistance et à faciliter son administration (colorants, diluants, conservateurs).
• Adjuvant : Molécule qui potentialise ou complète les effets du principe actif.
• Médicament générique : Possède la même composition qualitative et quantitative que le médicament de référence et a démontré une bioéquivalence.
• Préparation magistrale : Préparation extemporanée (dermatologique, pédiatrique) réalisée par le pharmacien pour un patient spécifique sur ordonnance.

Chapitre 2 : Développement d'un Médicament

Le développement d'un nouveau médicament est un processus long et coûteux, jalonné de phases rigoureuses.

Étapes du Développement :

1. Synthèse/Extraction de molécules : Identification de 10 000 substances potentielles issues de la chimie, de plantes, d'animaux, de micro-organismes ou de cultures cellulaires.
2. Investigations précliniques : Études in vitro (cellules, organes) et in vivo (animaux) pour évaluer les propriétés biochimiques et pharmacologiques, la toxicité, les effets mutagènes/cancérigènes et les voies d'administration.
3. Études cliniques :
• Phase 1 : Sur volontaires sains pour évaluer la tolérance et les effets secondaires.
• Phase 2 : Premiers tests sur un groupe restreint de patients pour déterminer la dose, l'efficacité et la toxicité.
• Phase 3 : Sur de grands groupes de patients, comparant le nouveau médicament aux traitements de référence.
• Phase 4 : Après la mise sur le marché (distribution générale), évaluation continue des indications et des risques.

Le CBIP (Centre Belge d'Information Pharmacothérapeutique) est une référence pour les médicaments disponibles en Belgique, incluant leurs caractéristiques, prix et interactions (http://www.cbip.be/fr/start).

Classification des Médicaments :

Les médicaments sont classés selon le système ATC (Anatomique, Thérapeutique, Chimique) de l'OMS.

• Selon l'agent infectieux : antibiotiques, antiviraux, antifongiques.
• Selon l'action : anti-arythmiques, antihistaminiques, antispasmodiques, antitussifs, antihypertenseurs.

La Dénomination Commune Internationale (DCI) est le nom générique du principe actif, tandis que le nom IUPAC est le nom chimique. Les noms commerciaux sont les marques déposées.

Finalité des Médicaments :

• Préventif : Protection contre une maladie (ex : vaccins), modification physiologique.
• Substitutif : Pallier une carence (exogène ou endogène).
• Curatif : Détruire ou affaiblir les micro-organismes (ex : chimiothérapie anti-infectieuse).
• Symptomatique : Atténuer les troubles sans s'attaquer à la cause (ex : analgésiques).

Chapitre 3 : Administration des Médicaments

Le choix de la voie d'administration est crucial pour l'efficacité et la sécurité du traitement.

Voies d'Administration Principales :

Les médicaments peuvent avoir un effet général (systémique) ou local.

1. Voies entérales (associées au tractus digestif) :
• Voie orale (Per os) : La plus courante. Les formes sont variées (comprimés, gélules, sirops). Soumise à l'effet de premier passage hépatique et aux variations de pH et enzymes digestives.
• Voie sublinguale : Passage direct dans la circulation systémique, évitant le premier passage hépatique. Action rapide grâce à la riche vascularisation de la muqueuse. Ex : Cedocard®.
• Voie rectale : Sous forme de suppositoires. Utilisée en pédiatrie ou en cas d'impossibilité d'autres voies. Évite l'élimination pré-systémique gastrique et entérique, mais la résorption est plus aléatoire.
2. Voies parentérales (par effraction de la peau, nécessite injection) :
• Avantages : Dose précise, alternative à la voie orale, rapidité d'action, PA non altéré par le TD, absence de dégoût.
• Inconvénients : Coût (personnel et matériel), douleur, irréversibilité, risques infectieux.
• Voie intradermique : Dans le derme. Absorption lente. Ex : vaccination BCG.
• Voie sous-cutanée : Dans l'hypoderme. Vitesse de résorption variable. Ex : insuline, héparine.
• Voie intramusculaire (IM) : Dans le muscle. Absorption rapide (riche vascularisation). Ex : solutions aqueuses ou huileuses.
• Voie intraveineuse (IV) : Directement dans les veines. Biodisponibilité de 100%, action immédiate, contrôle précis de la posologie. Risque d'infection, contact direct avec le cœur/SNC.
3. Voies locales injectables :
   • Intra-artérielle (IA) : chimiothérapie localisée.
   • Intracardiaque (IC) : adrénaline.
   • Intrarachidienne (IR) : entre arachnoïde et pie-mère.
   • Péridurale : entre ligament jaune et dure-mère.
   • Intrathécale : sous-arachnoïdienne.
   • Intrapéritonéale : dialyse péritonéale.
   • Intra-articulaire : anti-inflammatoires, corticoïdes.
4. Voie cutanée et percutanée :
   • Locale : crèmes, gels, pommades. Ex : infections cutanées, eczéma.
   • Transdermique : Passage dans la circulation sanguine (patch). Évite le métabolisme hépatique, action prolongée. Ex : hormones (Evra®), nicotine (Nicotinell®).
5. Voie transmuqueuse :
   • Oculaire : collyres (antihypertenseurs, anesthésiques). Nécessite stérilité.
   • Vaginale : ovules, comprimés.
6. Voie pulmonaire : Grande surface d'échange (100 m²) et vascularisation.
   • Effet local : nébuliseurs, aérosols (asthme). La taille des particules est cruciale.
   • Effet général : gaz (O2), anesthésiques volatils.
   • Avantages : Limite les effets indésirables, évite l'élimination pré-systémique.

Les formes injectables doivent être stériles, limpides, apyrogènes (non pyrogène), de pH neutre et isotoniques au plasma.

Chapitre 4 : Modalités de Résorption

La résorption est le passage du principe actif du site d'administration vers la circulation systémique. Elle dépend de la capacité du médicament à traverser les membranes cellulaires.

Mécanismes de Transport Membranaire :

La membrane cytoplasmique est une bicouche phospholipidique.

• Transport passif :
  • Diffusion simple : pas de consommation d'énergie, aspécifique, non saturable.
  • Diffusion facilitée : pas de consommation d'énergie, spécifique, non saturable (via protéines canaux).
• Transport actif : Contre le gradient de concentration, consommation d'énergie (ATP), spécifique, saturable.

La résorption est influencée par les caractéristiques du médicament (pKa, liposolubilité, taille, morphologie) et de l'individu (pH digestif, alimentation, transit, âge, état de santé).

Biodisponibilité :

La biodisponibilité est la proportion d'une substance qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée et active.

• Per os : La quantité systémique dépend de la quantité absorbée et de l'élimination pré-systémique (dégradation dans le TD, métabolisme des entérocytes et captage hépatique au premier passage).
• Au niveau des entérocytes : les cytochromes (ex : CYP3A4) et la glycoprotéine P (pompe à efflux) peuvent dégrader ou rejeter le médicament.
• Au niveau du foie : l'effet de premier passage hépatique réduit la biodisponibilité par dégradation enzymatique.
• La biodisponibilité absolue est mesurée en comparant l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique après administration orale et IV (100%).
• Les médicaments génériques doivent démontrer une bioéquivalence (intervalle de confiance du ratio générique/référence entre 80 % et 125 % pour l'ASC et la Cmax).

Chapitre 5 : Les Formes Galéniques

La forme galénique (ou pharmaceutique) détermine la vitesse de libération du principe actif et son site d'action.

Formes orales :

• Libération classique :
• Libération différée/retardée : Comprimés enrobés, pellets gastro-résistants. Libération dans l'intestin. Ex : Sedacid® (Oméprazole), Cardioaspirine® (protection de l'estomac).

  Appellation	Signification de l'abréviation	Forme galénique	Exemples	Particularité / rôle de la forme galénique
  EC	Enteric Coated	Capsules avec pellets gastro-résistants (GR)	Sedacid® (Oméprazole)	Protection du principe actif contre une dégradation à pH acide
  EN	ENrobage	Dragées gastro-résistantes (GR)	Salazopyrine EC®	Protection de l'estomac
  MUPS	Multiple Unit Pellet System	Comprimés avec pellets gastro-résistants (GR)	Pantomed® (Pantoprazole)	Protection du principe actif contre une dégradation à pH acide

• Libération prolongée : Libération sur une période étendue, parfois à vitesse constante. Vise à maintenir des taux plasmatiques constants ou à réduire la fréquence d'administration. Ex : gélules avec pellets enrobés, matrices résistantes au TD.

  Appellation	Signification	Forme galénique	Exemple	Caractéristiques de la forme galénique
  OROS	Oral Osmotic System	Comprimé osmotique	Adalat® (Nifédipine)	Pression osmotique expulsant le PA
  LA	Long-Acting	Caps avec pellets retard	Propranolol Teva®	Générique de l'Inderal®
  MR	Modified-Release	Cpr	Uni-Diamicron®	Libération sur 24 heures

• Libération accélérée (orodispersibles) : Placées sur la langue, se délitent rapidement. L'absorption se fait par la muqueuse gastro-intestinale. Ex : Temesta® (Lorazepam). Ne pas confondre avec les sublinguaux qui ne doivent pas être avalés.

Formes à usage externe (Dermatologie) :

• Action locale ou systémique (patchs transdermiques).
• Molécules lipophiles traversent mieux la peau (barrière hydrophobe).

Formes à administration par inhalation :

• Action sur les épithéliums bronchiques, paroi alvéolaire ou systémique. La taille des particules est cruciale.

Chapitre 6 : Distribution des Médicaments dans l'Organisme

Après résorption, le médicament se distribue dans les différents compartiments de l'organisme.

Barrières de l'Organisme :

• Intestin et poumon : Jonctions serrées obligent le passage des molécules à travers les cellules (bicouche phospholipidique).
• Peau et muqueuses : Épithélium stratifié. Seules les substances lipophiles traversent.
• Barrières entre le sang et les tissus :
  • Capillaires sanguins : Endocytose au niveau des cellules endothéliales (cœur).
  • Pancréas : Pores fermés par un diaphragme, passage de petites molécules et macromolécules (insuline).
  • SNC (Barrière Hémato-Encéphalique) : Pas de pores, faible endocytose.
  • Foie : Grandes fenêtres entre les cellules endothéliales (100 nm).

Liaison aux Protéines Plasmatiques (PP) :

Les médicaments se lient de manière réversible aux PP (albumine, β-globulines, lipoprotéines, Igs).

• Seule la fraction libre est active, métabolisable et filtrable.
• La liaison est proportionnelle à la concentration du médicament et les sites ne sont pas saturés aux concentrations thérapeutiques.
• Un pourcentage élevé de liaison () signifie que le médicament est peu disponible, sa biotransformation et sa distribution sont réduites.
• La forme liée (stock) agit comme une réserve.
• Les concentrations plasmatiques sont surveillées pour éviter les zones toxiques ou inefficaces. Le rapport libre/lié est constant, donc la mesure de la forme totale est suffisante.
• L'index thérapeutique est l'intervalle entre la concentration minimale efficace et la concentration minimale toxique.
• La fixation aux protéines dépend de leur quantité (diminuée en cas de cirrhose, grossesse ; augmentée en cas d'anxiété) et peut entraîner des interactions médicamenteuses (compétition pour les sites de liaison).

Distribution dans les Compartiments :

Les médicaments se distribuent dans la phase aqueuse (liquide intracellulaire, interstitium, plasma) et lipidique.

• Le volume de distribution dépend de la vascularisation des organes (rapide pour cœur, foie, rein ; lente pour cartilage, tendons).
• Les molécules liposolubles quittent rapidement le sang. Les hydrosolubles, selon leur taille.

Chapitre 7 : Biotransformation dans l'Organisme (Métabolisme)

La biotransformation vise à rendre les médicaments plus polaires et hydrosolubles pour faciliter leur élimination.

Rôle du Foie :

Le foie est l'organe majeur du métabolisme, riche en enzymes métaboliques (cytochromes P450, CYP).

• Les cytochromes P450 sont des enzymes clés (...). Ils métabolisent plusieurs substrats (spécificité relative) et sont influencés par des modulateurs (inducteurs et inhibiteurs).

Réactions de Biotransformation :

1. Réactions de phase 1 : Oxydation, réduction, hydrolyse, décarboxylation. Elles peuvent inactiver la substance ou activer un précurseur inactif (prodrogue) en métabolite actif.
2. Réactions de phase 2 : Conjugaison (liaison à des molécules comme l'acide glucuronique) pour augmenter l'hydrosolubilité.

Facteurs d'Influence :

• Espèce, âge (nouveau-nés : immaturité enzymatique), sexe, génétique (acétyleurs lents/rapides pour l'isoniazide), pathologies hépatiques.
• La spécificité des enzymes pour certains isomères (ex : L-warfarine vs D-warfarine) peut modifier l'efficacité.

Chapitre 8 : Élimination des Médicaments

L'élimination retire le médicament et ses métabolites de l'organisme.

Voies d'Élimination :

• Air expiré (gaz), sécrétions bronchiques, larmes, sueur.
• Lait maternel (risque pour le nourrisson : pénicillines, barbituriques...).
• Élimination digestive : Salivaire, stomacale (quinine), biliaire.
• Système rénal : Voie majeure.

Cycle Entéro-Hépatique :

Certains métabolites (glucuronoconjugués) excrétés dans la bile sont hydrolysés par des glucuronidases bactériennes dans l'intestin, et le médicament ainsi régénéré est réabsorbé. Cela augmente la biodisponibilité et prolonge l'action.

Chapitre 9 : Quantification du Métabolisme et de l'Élimination : La Clairance

La clairance (Cl) est la capacité globale de l'organisme à éliminer une molécule, exprimée en volume de plasma épuré par unité de temps ().

Composantes de la Clairance :

1. Biotransformation du composé parent (foie++, intestin, peau).
2. Excrétion du composé (rein++, voies biliaires).

Clairance = Débit sanguin (Q) Coefficient d'extraction (E).

• E > 0,7 : fortement extrait ; E < 0,3 : faiblement extrait.
• Facteurs influençant la clairance hépatique : débit sanguin hépatique, clairance intrinsèque (induction/inhibition enzymatique, polymorphisme génétique), fraction libre, clairance biliaire.

Élimination Urinaire :

1. Filtration glomérulaire : Mécanisme passif des molécules de petite taille. Seule la fraction libre passe.
2. Clairance de la créatinine endogène : Évalue la filtration glomérulaire pour adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale.
3. Sécrétion et réabsorption tubulaire : Mécanismes de transport actif et compétition.

Clairance rénale .

La formule pour calculer la clairance : où est la concentration urinaire, le débit urinaire et la concentration plasmatique.

Notion de Demi-Vie (T½) :

Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de 50 %. . Plus la clairance est élevée, plus la demi-vie est faible.

Pour adapter la posologie, il est essentiel de connaître la fonction rénale et le pH urinaire.

Chapitre 10 : Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (ADME) étudie le devenir du médicament dans l'organisme (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination). Elle vise à adapter la posologie pour des concentrations plasmatiques optimales.

Devenir du Médicament :

1. Libération du principe actif.
2. Élimination pré-systémique.
3. Passage dans la circulation systémique (fraction biodisponible).
4. Distribution dans les tissus.
5. Élimination de l'organisme (rein, bile).

Chaque voie d'administration a sa cinétique propre.

Concentration Plasmatique :

• Phase de croissance : vitesse d'entrée > vitesse de sortie.
• Pic plasmatique : vitesse d'entrée = vitesse de sortie.
• Phase de décroissance : vitesse d'entrée < vitesse de sortie.

Après une administration IV en bolus, il y a une phase de distribution et une phase d'élimination.

La distribution dépend de l'affinité du médicament pour les tissus.

Demi-vie (T½) :

Caractéristique du médicament, indépendante de la dose administrée (sauf exceptions) et de la voie d'administration.

La règle des 7 demi-vies : un médicament est considéré comme virtuellement éliminé après 7 demi-vies.

Administration en Doses Répétées :

• Phase d'accumulation : La concentration augmente lors des premières doses.
• État stable (steady-state) : Atteint après environ 7 demi-vies, où la quantité résorbée égale la quantité éliminée, avec des Cmax et Cmin constantes. Le délai et le niveau du steady-state augmentent avec la demi-vie.
• L'influence du rythme d'administration : une diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin sans modifier la concentration moyenne (Cmoy).
• L'influence de la dose : la diminution de la dose diminue la concentration moyenne et l'amplitude de variation, mais pas le temps d'atteinte du steady-state.
• Il est crucial de considérer l'index thérapeutique pour éviter de sortir de la fenêtre thérapeutique.
• Les variations de demi-vie (maladie, interactions) nécessitent une adaptation posologique.

Perfusion Continue :

Permet d'atteindre un Css (concentration à l'état d'équilibre) stable. Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion. Une modification de la vitesse change le Css.

Une dose de charge peut être administrée pour atteindre plus rapidement le Css, notamment pour les médicaments à longue demi-vie.

Chapitre 11 : Pharmacodynamique et Réponses aux Médicaments

La pharmacodynamique étudie les effets des médicaments sur l'organisme et leurs mécanismes d'action.

Effet Pharmacodynamique :

Modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament. Il y a un effet principal (thérapeutique) et des effets secondaires (gênants, indifférents, utiles, nuisibles). Les médicaments ayant le même effet principal forment un groupe pharmacologique.

Mécanismes d'Action :

1. Fixation spécifique :
   • Sur des récepteurs (communication intercellulaire).
   • Sur des enzymes (activation, inhibition, faux substrats).
   • Sur des transporteurs (activation, inhibition).
   • Sur des canaux ioniques.
   • Sur le génome (modification de l'expression des gènes).
   • Autres sites (lipides, trame osseuse).
   Un récepteur pharmacologique est une structure chimique sur laquelle la fixation spécifique d'une molécule médicamenteuse provoque un stimulus à l'origine de l'effet. Le médicament transmet une information au récepteur via le site actif.
2. Sans fixation spécifique : Modification du milieu extracellulaire (pH, pression osmotique), action sur les micro-organismes.

Intensité de l'Effet :

L'intensité de l'effet est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, qui dépend du nombre de récepteurs disponibles et de molécules de médicament.

Il existe un seuil de stimulation et une réserve de récepteurs.

Courbe Dose-Réponse :

Décrit la relation entre la concentration du médicament et l'effet. L'EC50 est la dose requise pour 50% de l'effet maximal.

Types de Ligands et Antagonistes :

• Agoniste : Se fixe sur un récepteur et provoque une réponse mimant le ligand endogène (ex : insuline synthétique).
• Antagoniste : Inhibe l'action des agonistes sans effet propre.
  • Antagoniste compétitif : Se fixe sur le même site que l'agoniste, empêchant sa fixation et maintenant le récepteur inactif. Le glissement de la courbe dose-réponse vers la droite indique une diminution de la puissance de l'agoniste. Ex : β-bloquants (propranolol).
  • Antagoniste non-compétitif :
    • Fixation irréversible sur le même site (ex : acide acétylsalicylique sur la cyclooxygénase).
    • Fixation sur un site allostérique (différent de celui de l'agoniste) empêchant l'activation du récepteur. Ex : kétamine.
    
• Agoniste inverse : Produit un effet opposé à celui de l'agoniste en se fixant sur le même récepteur.

Types de Récepteurs :

1. Récepteurs canaux : Composés de sous-unités. La fixation d'un neurotransmetteur ouvre le canal (dépolarisation/hyperpolarisation). Ex : récepteurs à l'acétylcholine, GABA.
2. Récepteurs couplés aux protéines G (7 domaines transmembranaires).
3. Récepteurs couplés à une enzyme (tyrosine kinase). Ex : récepteur à l'insuline, facteurs de croissance.
4. Récepteurs nucléaires : Régulent l'expression des gènes. Ex : récepteurs aux hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes.

Réponses aux Médicaments :

• Effet pharmacodynamique : Réponse mesurable et reproductible d'un effecteur. Lié au mécanisme d'action du principe actif.
• Réponse : Modification physiologique ou organique, intégrant les effets 1°, 2° et les réactions de l'organisme.

L'Effet Placebo et Nocebo :

• Effet placebo : Réponse favorable, indépendante de la nature de la substance, liée à des phénomènes psychiques (attentes du patient, relation soignant-malade, confiance). Il est non reproductible et non dose-dépendant.
• Placebo : Substance sans effet pharmacodynamique, mais présentée comme thérapeutique.
• Effet nocebo : Réponse défavorable, indépendante de la substance, entraînant des troubles morbides (25% des patients).

La méthode en double aveugle est utilisée pour évaluer l'effet pharmacodynamique seul, en comparant un groupe recevant le médicament et un groupe recevant un placebo d'apparence identique.

Chapitre 12 : Interactions Médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses surviennent quand l'effet d'un médicament est modifié par la présence d'un autre (médicament, aliment, substance physiologique, xénobiotique).

Types d'Interactions :

Soit la substance B n'a pas l'effet E du médicament A :

• Potentialisation : B augmente l'effet de A.
• Indépendance : B n'interfère pas avec A.
• Antagonisme : B diminue l'effet de A (ex : antidote).

Soit la substance B a l'effet E :

• Additivité : Les effets s'additionnent .
• Synergie : Les effets sont supérieurs à la somme .
• Antagonisme : Les effets sont inférieurs à la somme .

Mécanismes d'Interactions :

• Chimiques : Réactions directes entre substances.
• Physiologiques :
  • Potentialisation physiologique : B supprime une activité physiologique qui contrecarrerait A (ex : atropine bloquant le nerf vague potentialise l'adrénaline).
• Pharmacocinétiques :
• Absorption : B influence l'absorption de A (diminution par les laxatifs sur les antivitamine K).
• Biotransformation (50% des interactions) :
  • Inhibition enzymatique : B inhibe les enzymes métabolisant A, augmentant l'effet de A (ex : cimétidine sur les anti-vitamine K).
  • Induction enzymatique : B stimule les enzymes métabolisant A, diminuant l'effet de A (ex : barbituriques sur les anti-vitamine K).
• Stockage : B déplace A de ses lieux de stockage (protéines plasmatiques), augmentant la fraction libre de A (ex : anti-inflammatoires déplaçant les anti-vitamine K).
• Élimination : B modifie l'élimination de A (ex : probénécide empêche l'élimination urinaire des pénicillines).

Chapitre 13 : Variations des Effets et des Réponses

La réponse aux médicaments varie entre individus et chez la même personne au fil du temps.

Mécanismes :

• Pharmacocinétiques : Différences d'absorption, distribution, métabolisme (variations entre patients).
• Pharmacodynamiques : Même concentration au site d'action, mais réponse différente.
  • Variations quantitatives : effet atténué ou augmenté.
  • Variations qualitatives : effet différent (idiosyncrasie, allergie).

Facteurs de Variation :

• Soignant : La personnalité du prescripteur peut influencer l'effet placebo.
• Médicament : Voie d'administration, posologie (infraliminaire, efficace, toxique), rythme des administrations.
  • Diminution de l'intensité de l'effet :
    • Tolérance acquise (désensibilisation) : se développe sur jours/semaines.
    • Tachyphylaxie : rapide (minutes/heures). Relative (réversible, dose-dépendante), partielle, croisée. Mécanismes : pharmacocinétique (absorption , métabolisme ) et pharmacodynamique (désensibilisation des récepteurs).
  • Augmentation de l'intensité de l'effet :
    • Accumulation (doses trop rapprochées, élimination insuffisante).
    • Augmentation de la réceptivité cellulaire (nombre de récepteurs).
  • Variations qualitatives : Nouveaux effets (souvent indésirables).
    • Toxicité cumulative (dépend de la quantité totale).
    • Allergie (mécanismes immunologiques).
• Patient :
  • Population : L'intensité de l'effet varie dans une population.
  • Sexe : Généralement pas de différence majeure, mais le morphotype féminin (poids, masse graisseuse) peut influencer la distribution.
  • Âge :
    • Nouveau-né : Immaturité des barrières, métabolismes et fonction rénale.
    • Enfant : Similaire à l'adulte, mais éviter les formules de conversion.
    • Personnes âgées : Variations cinétiques (T½ allongé, volumes de distribution modifiés).
  • Génétique : Anomalies d'absorption, métabolisme (enzymes), ou pharmacodynamie (sensibilité des récepteurs).
  • Maladies : L'état pathologique peut modifier l'effet (malabsorption, récepteurs détruits).
  • Rythmes biologiques : Influencés par des facteurs internes (horloges biologiques) et externes (lumière, alimentation).
  • Variations mensuelles (cycle menstruel).
  • Variations circadiennes (corticoïdes : effet maximal le matin, pH urinaire).
  • Habitudes alimentaires : Les repas peuvent modifier la vidange gastrique, le débit sanguin intestinal, la solubilité (pH) et la biodisponibilité.

Chapitre 14 : Toxicité Médicamenteuse et Effets Indésirables

L'effet toxique est une manifestation nocive due à un excès de médicament.

Formes de Toxicité :

• Toxicité aiguë : Durée d'exposition .
• Toxicité subaiguë : Durée d'exposition entre 7 jours et 3 mois.
• Toxicité chronique : Durée d'exposition (dose-dépendante, réversible à l'arrêt).
• Toxicité à long terme (cumulative) : Apparaît plusieurs années après l'arrêt de l'exposition. Ex : amiante.

Effets Indésirables :

Réaction nocive non voulue aux posologies normales. Un effet indésirable grave met la vie en danger, entraîne une invalidité ou est létal. Un effet indésirable inattendu n'est pas mentionné dans les caractéristiques du produit. Le mésusage est une utilisation non conforme aux recommandations.

• Pharmacodynamiques : Inévitables (dus à l'effet principal) ou minimisables (dus aux effets secondaires).
• Effets nocebo : Liés à la prise psychologique, non biologiques.
• Immunologiques : Réactions immunitaires (répétition des administrations).

Effets Indésirables Liés aux Médicaments :

• Corticoïdes : syndrome de Cushing (amincissement peau, troubles métaboliques, ostéoporose, œdèmes, HTA).
• Antibiotiques : résistance, nausées, diarrhées, mycoses, toxicité hépatique/neurologique.

Effets Indésirables Liés à la Personne :

• Réactions anaphylactiques : Réaction allergique exacerbée (choc anaphylactique). Chute de la TA, tachycardie, troubles respiratoires/digestifs. Causes : anesthésiques, piqûres d'insectes, antalgiques, dérivés iodés, antibiotiques.
• Idiosyncrasie : Susceptibilité innée à un facteur, souvent une hypersensibilité immunologique.
• Intolérance : Effets indésirables inexpliqués liés à une sensibilité muqueuse (non allergique).
• Accoutumance : Tolérance augmentant à chaque prise, nécessitant des doses plus élevées pour le même effet.
• Accumulation : Fixation difficilement réversible aux tissus, libération lente. Des administrations trop rapides peuvent causer un accident toxique.
• Résistance : Aptitude d'un micro-organisme ou d'une cellule cancéreuse à survivre à un médicament.
• Tolérance : Aptitude développée par l'être humain.
• Effet tératogène : Provoque des malformations chez l'embryon/fœtus (ex : thalidomide).

Chapitre 15 : Chronopharmacologie

La chronopharmacologie étudie l'influence des rythmes biologiques sur les effets des médicaments.

Rythmes Biologiques :

Variations physiologiques périodiques et prévisibles. Composantes :

• Exogène : Synchronisateurs externes (lumière-obscurité, veille-sommeil).
• Endogène : Facteurs génétiques (gène clock).

Exemples de variations circadiennes : mélatonine (pic la nuit), cortisol (pic le matin).

Pathologies présentant des rythmes (crises de goutte le matin, infarctus du myocarde le matin).

Chronopharmacocinétique :

Les voies métaboliques et la distribution des médicaments varient selon les heures de la journée (liaison aux PP, métabolisme hépatique, excrétion rénale).

Chronothérapie :

Traitement administré en fonction des rythmes biologiques pour optimiser l'efficacité et minimiser la toxicité.

• Ex : aspirine le soir pour prévenir l'infarctus (agrégation plaquettaire maximale le matin).
• Corticoïdes : une dose unique le matin (8h) en phase avec le pic de cortisol réduit les effets secondaires (retard de croissance, ostéoporose).
• Asthme nocturne : formes à libération lente agissant la nuit, adaptées aux variations circadiennes de la susceptibilité bronchique.

Chapitre 16 : Alimentation et Médicaments

L'alimentation peut modifier l'efficacité et la sécurité des médicaments.

Mécanismes d'Interaction :

• Vidange gastrique : Retardée par les repas, influençant la résorption.
• Propriétés physico-chimiques du médicament :
  • Substances apolaires ionisables (paracétamol) : vitesse d'absorption dépend de la vidange gastrique.
  • Substances apolaires non ionisables (ciclosporine) : repas riches en graisses favorisent l'absorption.
  • Substances polaires ionisables (furosémide) : alimentation diminue l'absorption.
  • Substances polaires non ionisables (colistine) : faible biodisponibilité orale.
• Interactions physico-chimiques directes :
  • pH : le repas augmente le pH gastrique, modifiant la solubilité.
  • Chélation : le calcium, magnésium, fer peuvent chélater les tétracyclines ou fluoroquinolones, diminuant leur biodisponibilité.
  • Café/jus d'orange : peuvent diminuer la biodisponibilité de certains médicaments (ciprofloxacine).
  • Repas complet : peut augmenter ou diminuer la biodisponibilité.
  • Alcool : peut endommager la muqueuse gastrique, ralentir la vidange et augmenter l'extraction hépatique.
• Effets physiologiques liés à l'alimentation :
  • Motilité gastro-intestinale : influencée par la quantité et la composition du repas (les graisses retardent la vidange gastrique).
  • Transport actif épithélial : compétition entre médicaments et protéines alimentaires. Ex : repas riches en protéines diminuent l'absorption de la lévodopa (maladie de Parkinson).
  • Préparations retard : certains aliments peuvent provoquer une libération trop rapide du principe actif.