Bases de la Pharmacologie Générale
95 cartesCe cours couvre les fondements essentiels de la pharmacologie, incluant l'origine et le développement des médicaments, leurs voies d'administration, la résorption, les formes galéniques, la distribution dans l'organisme, la biotransformation, l'élimination, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, les interactions médicamenteuses, la toxicité, la chronopharmacologie, et les effets liés à l'alimentation.
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Définissez le terme médicament selon le contexte de ce cours.
Réponse
Un médicament est toute substance introduite ou appliquée sur un organisme vivant pour prévenir, guérir, atténuer une maladie ou établir un diagnostic.
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Expliquez comment la liposolubilité d'un médicament influe sur son absorption.
Réponse
Un médicament plus liposoluble traverse plus facilement les membranes cellulaires, telles que la barrière intestinale, favorisant ainsi une meilleure absorption systémique.
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Que signifie DCI et quel est son rôle dans la nomenclature des médicaments ?
Réponse
La DCI, ou Dénomination Commune Internationale, est le nom générique d'un médicament. Son rôle est d'identifier de manière unique et universelle le principe actif, facilitant ainsi la communication entre professionnels de santé à l'échelle mondiale et évitant la confusion avec les noms commerciaux.
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Définissez la biodisponibilité absolue d'un médicament.
Réponse
Proportion d'une substance qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée, par rapport à la quantité administrée. Elle reflète l'efficacité de l'absorption et l'absence d'élimination présystémique.
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Qu'est-ce qu'une forme galénique et quel est son objectif ?
Réponse
Une forme galénique est la présentation physique d'un médicament (comprimé, gélule, etc.). Son objectif est de faciliter la libération contrôlée du principe actif, d'améliorer sa stabilité, son absorption et son acceptation par le patient.
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Expliquez le concept de l'index thérapeutique ou fenêtre thérapeutique.
Réponse
L'index thérapeutique (ou fenêtre thérapeutique) représente l'intervalle de concentrations plasmatiques où un médicament est efficace avec un risque minimal d'effets indésirables ou toxiques. Il guide la posologie pour assurer l'efficacité tout en limitant la toxicité.
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Quelles sont les quatre finalités thérapeutiques des médicaments ?
Réponse
Les quatre finalités des médicaments sont : préventive (protection contre la maladie), substitutive (pallier une carence), curative (détruire les agents pathogènes) et symptomatique (atténuer les troubles).
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Quels sont les deux mécanismes de transport membranaire et comment diffèrent-ils ?
Réponse
Les deux mécanismes de transport membranaire sont le transport passif (diffusion simple et facilitée) et le transport actif. Le transport passif ne consomme pas d'énergie, est aspécifique, non compétitif et non saturable, tandis que le transport actif se fait contre un gradient, consomme de l'énergie, est spécifique, compétitif et saturable.
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Définissez les termes orodispersible et sublingual dans le contexte des formes galéniques.
Réponse
Une forme orodispersible se délite rapidement dans la bouche et est déglutie avec la salive ; l'absorption se fait par la muqueuse gastro-intestinale.
La voie sublinguale place le médicament sous la langue pour une absorption rapide dans la circulation systémique, évitant le premier passage hépatique.
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Énumérez les quatre phases des études cliniques et expliquez l'objectif principal de la phase 1.
Réponse
Les quatre phases des études cliniques sont : Phase 1, Phase 2, Phase 3 et Phase 4. L'objectif principal de la Phase 1 est d'évaluer la tolérance et les effets secondaires chez des volontaires sains, et d'établir la relation animal-homme.
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Quel est le rôle de l'albumine en tant que protéine plasmatique ?
Réponse
L'albumine maintient la pression osmotique intravasculaire, empêchant la fuite hydrique. Elle est aussi responsable de la fixation aspécifique de nombreux médicaments et molécules endogènes.
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Qu'est-ce que l'état d'équilibre ou steady-state dans un traitement répété ?
Réponse
L'état d'équilibre (steady state) est atteint lorsque la quantité de médicament absorbée est égale à la quantité éliminée, résultant en des concentrations plasmatiques constantes (Cmax et Cmin). Il est généralement observé après environ 7 demi-vies.
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Expliquez la phase de distribution et la phase d'élimination dans la pharmacocinétique.
Réponse
La phase de distribution concerne le trajet du médicament dans l'organisme, des sites d'absorption vers les tissus cibles, influencé par la vascularisation et la liposolubilité. La phase d'élimination est le processus par lequel le corps se débarrasse du médicament, principalement par métabolisme (foie) et excrétion (reins).
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Qu'est-ce que l'effet de premier passage hépatique et quelles voies l'évitent ?
Réponse
L'effet de premier passage hépatique désigne la biotransformation d'un médicament par le foie avant son administration systémique. Les voies d'administration qui l'évitent sont sublinguale, intraveineuse (IV), sous-cutanée, transdermique, intramusculaire (IM), pulmonaire, et certaines voies rectales.
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Qu'est-ce qu'un agoniste inverse et comment son effet diffère-t-il d'un antagoniste neutre ?
Réponse
Un agoniste inverse réduit l'activité constitutive d'un récepteur, produisant un effet opposé à celui d'un agoniste. Un antagoniste neutre, lui, n'a pas d'effet intrinsèque ; il bloque simplement l'effet d'un agoniste sans modifier l'activité basale du récepteur.
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Qu'est-ce qu'une prodrogue et comment diffère-t-elle d'un métabolite inactif ?
Réponse
Une prodrogue est une substance inactive administrée qui est transformée dans l'organisme en un métabolite actif, exerçant ainsi l'effet thérapeutique recherché. Elle diffère d'un métabolite inactif qui est une substance résultant de la transformation du principe actif et qui ne possède pas d'activité pharmacologique.
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Énumérez les avantages et inconvénients des voies parentérales par rapport à la voie orale.
Réponse
Avantages des voies parentérales :
- Dose précise.
- Alternative si la voie orale est impossible (substances non résorbables, irritantes).
- Rapidité d'action.
- Le principe actif n'est pas altéré par le tube digestif.
- Absence de dégoût (goût, odeur).
Inconvénients :
- Nécessite un appareillage approprié et personnel compétent (coût).
- Effets douloureux possibles.
- Administration irréversible.
- Risques infectieux et irritation locale.
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Énumérez les quatre types de récepteurs cellulaires et donnez un exemple pour chacun.
Réponse
Il existe quatre types principaux de récepteurs cellulaires : récepteurs canaux (ex: récepteur à l'acétylcholine), récepteurs couplés aux protéines G (ex: récepteurs adrénergiques), récepteurs couplés à une enzyme (ex: récepteur à l'insuline), et récepteurs nucléaires (ex: récepteurs aux hormones stéroïdiennes).
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Qu'est-ce que l'accumulation d'un médicament et quand représente-t-elle un danger ?
Réponse
L'accumulation survient lorsque l'élimination d'un médicament est plus lente que son administration répétée. Elle devient dangereuse lorsque les concentrations plasmatiques dépassent l'index thérapeutique, entraînant une toxicité.
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Expliquez le concept de la réserve de récepteurs dans la pharmacodynamie.
Réponse
La réserve de récepteurs est le nombre de récepteurs disponibles qui ne sont pas occupés par le médicament, mais qui sont néanmoins capables de déclencher une réponse. Ils permettent d'intensifier l'effet et d'assurer une durée d'action prolongée.
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Distinguez l'effet placebo favorable de l'effet nocebo.
Réponse
L'effet placebo favorable améliore des perturbations psychiques des maladies somatiques (ex: sensations, humeur, troubles psychosomatiques). L'effet nocebo, quant à lui, induit des troubles morbides (ex: somnolence, fatigue).
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Qu'est-ce qu'un principe actif et comment différencie-t-il un excipient ?
Réponse
Un principe actif est la molécule d'un médicament responsable de son action thérapeutique. Il se distingue de l'excipient, qui est un constituant inactif (colorant, diluant, etc.) destiné à donner sa consistance au médicament ou à faciliter son administration.
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Énumérez les quatre formes de toxicité médicamenteuse selon la durée d'exposition.
Réponse
Les quatre formes de toxicité médicamenteuse selon la durée d'exposition sont : toxicité aiguë (< 24h), toxicité subaiguë (7 jours-3 mois), toxicité chronique (> 6 mois) et toxicité à long terme (cumulative).
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Qu'est-ce qu'un agoniste et comment diffère-t-il d'un antagoniste compétitif ?
Réponse
Un agoniste se fixe sur un récepteur et le stabilise dans une conformation active, mimant l'effet du ligand endogène. Un antagoniste compétitif se fixe sur le même site que l'agoniste, empêchant sa fixation sans produire d'effet propre. Il déplace la courbe dose-réponse vers la droite, diminuant la puissance de l'agoniste.
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Distinguez la voie entérale de la voie parentérale.
Réponse
La voie entérale emprunte le tube digestif (orale, sublinguale, rectale). La voie parentérale, par opposition, évite le tube digestif et s'effectue par effraction de la peau (injection, perfusion).
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Définissez le terme récepteur pharmacologique et son rôle dans l'action médicamenteuse.
Réponse
Un récepteur pharmacologique est une structure chimique fonctionnelle sur laquelle la fixation spécifique d'une molécule médicamenteuse déclenche un stimulus. Ce stimulus initie l'effet pharmacodynamique, modifiant ainsi le fonctionnement de l'organisme. Ils sont essentiels à l'action des médicaments, permettant la communication intercellulaire et la réponse biologique ciblée.
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Qu'est-ce qu'un patch transdermique et quels sont ses avantages ?
Réponse
Un patch transdermique est un dispositif d'administration de médicament qui permet une absorption progressive et continue dans la circulation sanguine. Ses avantages incluent une auto-administration aisée, une efficacité longue durée, et le maintien de concentrations plasmatiques stables, tout en évitant le métabolisme hépatique de premier passage.
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Énoncez la règle des 7 demi-vies et son application clinique.
Réponse
La règle des 7 demi-vies stipule qu'un médicament est virtuellement éliminé de l'organisme après 7 demi-vies (environ 99% de la dose initiale).
Application clinique : Permet de déterminer le délai avant d'arrêter un traitement (pour éviter l'accumulation) ou le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre (steady-state) lors de prises répétées, en tenant compte de la demi-vie du médicament.
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Différencie les formes galéniques à libération classique, différée et prolongée.
Réponse
- Libération classique : Principe actif libéré rapidement.
- Libération différée : Principe actif libéré plus tard, dans un endroit spécifique (ex: intestin).
- Libération prolongée : Principe actif libéré sur une longue période, visant des taux plasmatiques constants.
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Définissez la dose de charge et expliquez quand elle est utilisée cliniquement.
Réponse
La dose de charge est une dose initiale plus élevée administrée pour atteindre rapidement la concentration plasmatique d'équilibre (Css). Elle est utilisée lorsqu'il est nécessaire d'obtenir un effet thérapeutique sans délai, comme pour certains anti-arythmiques ou anti-arythmiques en cas d'urgence cardiaque.
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Définissez la biotransformation ou métabolisme des médicaments.
La biotransformation, ou métabolisme des médicaments, est l'ensemble des transformations chimiques subies par une substance dans l'organisme. Elle vise principalement à rendre les substances lipophiles plus polaires et hydrosolubles pour faciliter leur élimination. Ces transformations se déroulent en deux phases : la phase 1 (oxydation, réduction, hydrolyse) et la phase 2 (conjugaison). Le foie est l'organe principal impliqué dans ce processus, grâce notamment aux enzymes du cytochrome P450.
Distinguez les réactions de phase 1 et phase 2 de biotransformation.
Les réactions de phase 1 modifient la molécule par oxydation, réduction ou hydrolyse, la rendant plus polaire. Les réactions de phase 2 impliquent la conjugaison avec des molécules endogènes pour augmenter l'hydrosolubilité et faciliter l'élimination.
Définissez la pharmacodynamie et son objectif dans l'étude des médicaments.
La pharmacodynamie étudie les effets des médicaments sur l'organisme et leurs mécanismes d'action. Son objectif est de comprendre comment les médicaments interagissent avec les systèmes biologiques pour produire des effets thérapeutiques ou indésirables.
Quels sont les quatre types d'origine des médicaments et donnez un exemple pour chacun.
Les quatre types d'origine des médicaments sont :
- Végétale : Morphine (capsule du pavot), Digitaline (feuille de la digitale), Quinine (écorce du quinquina).
- Animale : Insuline (porc/bœuf), anticoagulants (sangsue).
- Minérale : Sels de lithium (psychoses maniacodépressives), sels d'or (traitement de la polyarthrite rhumatoïde).
- Synthétique : Acide acétylsalicylique.
Différencie la tachyphylaxie de la tolérance chronique.
La tachyphylaxie est une diminution rapide de l'effet thérapeutique, survenant en minutes ou heures, et est souvent réversible en augmentant la dose. La tolérance chronique, ou tolérance acquise, se développe sur des jours ou semaines et peut nécessiter une augmentation de dose plus significative.
Définissez l'intolérance à un médicament et expliquez-la sans recourir au terme allergie.
L'intolérance à un médicament se manifeste par des effets indésirables inexpliqués, souvent liés à une sensibilité digestive (incapacité à digérer ou absorber certains aliments). Elle diffère de l'allergie car elle n'implique pas de mécanismes immunologiques.
Qu'est-ce que l'élimination pré-systémique et comment affecte-t-elle la biodisponibilité ?
L'élimination pré-systémique est la dégradation ou l'élimination d'un médicament dans l'organisme avant qu'il n'atteigne la circulation systémique. Cela se produit principalement dans les entérocytes (métabolisme par le CYP3A4 et la glycoprotéine P) et le foie (premier passage hépatique). Ces processus réduisent la quantité de principe actif disponible, affectant ainsi directement la biodisponibilité du médicament.
Expliquez pourquoi certains médicaments ne peuvent pas être administrés par voie orale.
Certains médicaments ne peuvent être administrés par voie orale car leur principe actif doit résister aux variations de pH et aux enzymes du tractus digestif (TD). Ils peuvent aussi être dégradés par l'alimentation ou avoir un goût désagréable. De plus, une élimination pré-systémique trop importante peut rendre cette voie inefficace.
Définissez l'idiosyncrasie en pharmacologie.
Réaction nocive et non voulue, souvent d'hypersensibilité de type immunologique, propre à un individu face à une substance chimique comme un médicament.
Explique le mécanisme de la potentialisation versus antagonisme entre deux médicaments.
La potentialisation survient lorsque deux médicaments administrés simultanément produisent un effet combiné supérieur à la somme de leurs effets individuels. L'antagonisme se produit quand un médicament réduit ou annule l'effet d'un autre.
Explique le concept de l'EC50 dans une courbe dose-réponse.
L'EC50 représente la concentration ou la dose d'un médicament nécessaire pour obtenir 50% de l'effet maximal sur une courbe dose-réponse.
Expliquez le rôle de la glycoprotéine P dans l'absorption intestinale.
La glycoprotéine P, présente dans les entérocytes, agit comme une pompe efflux. Elle capture certaines molécules ayant pénétré dans la cellule et les rejette dans la lumière intestinale, limitant ainsi leur passage dans la circulation systémique et contribuant à l'élimination pré-systémique des médicaments.
Expliquez la différence entre un comprimé enrobé et une capsule gastro-résistante.
Un comprimé enrobé est recouvert d'une fine couche protectrice, souvent pour masquer le goût ou protéger le principe actif de l'acidité gastrique. Une capsule gastro-résistante (ou entérique) a un enrobage conçu pour résister au pH acide de l'estomac et se dissoudre seulement dans l'intestin.
Explique les trois voies principales d'élimination des médicaments.
Les médicaments sont principalement éliminés par trois voies :
- Le rein : via la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire.
- Les voies biliaires : les métabolites hydrosolubles sont excrétés dans la bile, puis dans les selles.
- L'air expiré : pour les substances volatiles comme les gaz.
Énumérez les cinq facteurs qui influencent la vitesse de biotransformation.
La vitesse de biotransformation est influencée par : l'espèce, l'âge (les nouveau-nés manquent d'enzymes), le sexe, la génétique (polymorphismes enzymatiques), et la pathologie hépatique.
Que signifie zonula occludens et quel est son rôle dans le transport des médicaments ?
La zonula occludens, ou jonction serrée, est une structure qui forme une barrière continue entre les cellules, notamment au niveau de l'épithélium intestinal et pulmonaire. Son rôle est de contrôler le passage des molécules à travers ces cellules, en imposant un passage obligé via la bicouche phospholipidique, ce qui influence le transport des médicaments.
Explique comment la posologie (fréquence et dose) influence les concentrations plasmatiques.
La fréquence d'administration module l'accumulation et le maintien de concentrations plasmatiques stables (état d'équilibre ou steady-state). Une fréquence trop élevée par rapport à la demi-vie cause une accumulation et un surdosage. Une fréquence trop faible entraîne des fluctuations importantes entre pics et creux. La dose unitaire détermine l'amplitude de ces fluctuations et le niveau de concentration atteint. Une dose trop faible est infraliminaire (inefficace), une dose trop élevée peut dépasser l'index thérapeutique et devenir toxique. L'adaptation posologique (dose et fréquence) vise à maintenir les concentrations dans la fenêtre thérapeutique.
Définissez la clairance et expliquez comment elle est calculée.
La clairance est la capacité globale de l'organisme à éliminer une molécule. Elle se calcule comme le débit sanguin d'un organe multiplié par son coefficient d'extraction : <span data-latex=
Définissez la liaison aux protéines plasmatiques et expliquez son impact sur la disponibilité du médicament.
La liaison aux protéines plasmatiques est la fixation réversible d'un médicament à des protéines du plasma sanguin (principalement l'albumine). Seule la fraction libre est active, métabolisable et filtrable. Cette liaison limite la distribution, ralentit la biotransformation et prolonge la durée d'action en agissant comme une réserve.
Explique le rôle des cytochromes P450 dans le métabolisme des médicaments.
Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes hépatiques et intestinales qui catalysent les réactions de phase I du métabolisme des médicaments. Ils transforment les substances lipophiles en composés plus polaires et hydrosolubles, facilitant ainsi leur élimination.
Qu'est-ce que l'accumulation d'un médicament lors de doses répétées ?
L'accumulation survient lorsque la quantité de médicament résorbée par l'organisme est supérieure à la quantité éliminée, menant à une augmentation progressive des concentrations plasmatiques lors d'administrations répétées.
Définissez la demi-vie (T½) d'un médicament et expliquez son indépendance envers la dose.
La demi-vie (T½) est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament soit divisée par deux. Elle est intrinsèquement indépendante de la dose administrée, car elle dépend des paramètres de clairance et de volume de distribution du médicament, qui sont constants pour un individu donné. Quelle que soit la dose, le temps nécessaire pour réduire la concentration de moitié reste le même.
Qu'est-ce que le cycle entéro-hépatique et comment affecte-t-il la biodisponibilité ?
Le cycle entéro-hépatique est un processus où des substances excrétées dans la bile, souvent des métabolites conjugués, sont hydrolysées dans l'intestin par des enzymes bactériennes. Le médicament ainsi libéré peut être réabsorbé et retourner au foie. Ce cycle augmente la biodisponibilité d'un médicament en prolongeant sa présence dans l'organisme, car une partie de la dose est réabsorbée au lieu d'être complètement éliminée.
Qu'est-ce qu'un effet pharmacodynamique et comment diffère-t-il d'une réponse ?
Un effet pharmacodynamique est une modification mesurable, fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament dans un système biologique (effecteur). Il est spécifique, reproductible et dose-dépendante. Une réponse englobe toutes les modifications, y compris l'effet placebo et les effets secondaires, observées dans l'organisme entier.
Définissez la distribution des médicaments dans les différents compartiments corporels.
La distribution des médicaments décrit leur parcours après administration : passage des membranes cellulaires, diffusion dans les fluides corporels (plasma, interstitium, liquide intracellulaire), liaison aux protéines plasmatiques, et atteinte des différents tissus et organes de l'organisme.
Expliquez le phénomène de résistance aux médicaments chez les micro-organismes.
La résistance aux médicaments est l'aptitude d'un micro-organisme à survivre ou à se développer malgré la présence d'une concentration de médicament qui serait normalement létale ou inhibitrice. Elle peut résulter de mécanismes intrinsèques au micro-organisme, tels que des mutations génétiques modifiant la cible du médicament, des pompes d'efflux, ou des enzymes inactivant le médicament.
Que signifie le coefficient d'extraction d'un organe et comment est-il interprété ?
Le coefficient d'extraction (E) d'un organe mesure la proportion du médicament retirée du sang lors de son passage dans cet organe. Il se calcule par la différence entre la concentration à l'entrée et à la sortie, divisée par la concentration à l'entrée. Un E > 0,7 indique une forte extraction, 0,3-0,7 une extraction modérée, et E < 0,3 une faible extraction. La clairance d'un organe est le produit de son débit sanguin par son coefficient d'extraction : Clairance = Q × E.
Expliquez comment les rythmes biologiques influencent l'absorption des médicaments.
Les rythmes biologiques influencent l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des médicaments. Par exemple, le pH gastrique varie au cours de la journée, affectant la dissolution et l'absorption des médicaments. L'activité des enzymes métaboliques et la fonction rénale fluctuent également, modifiant la clairance des médicaments.
Définissez comment le pH digestif affecte l'absorption des substances ionisables.
Le pH digestif influence l'absorption des substances ionisables selon leur pKa. Les formes non-ionisées, plus lipophiles, traversent mieux les membranes. Un pH acide favorise l'ionisation des bases faibles et la non-ionisation des acides faibles, affectant leur résorption.
Qu'est-ce qu'une réaction anaphylactique et quels sont ses signes principaux ?
Une réaction anaphylactique est une réaction allergique exacerbée et immédiate, survenant chez un sujet préalablement sensibilisé, par libération de médiateurs vaso-actifs. Les signes principaux incluent des symptômes cutanés (éruptions, prurit), respiratoires (dyspnée, bronchospasme), et digestifs (nausées, vomissements). Elle peut entraîner une chute de pression artérielle, une tachycardie, et potentiellement un arrêt circulatoire ou une asphyxie.
Définissez la chronopharmacologie et expliquez son importance clinique.
La chronopharmacologie étudie comment les rythmes biologiques influencent la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments. Son importance clinique réside dans l'optimisation de la prise des traitements pour maximiser l'efficacité et minimiser les effets secondaires, en adaptant les horaires d'administration aux variations circadiennes des maladies et des médicaments.
Explique comment l'alimentation peut influencer la biodisponibilité des médicaments.
L'alimentation influence la biodisponibilité des médicaments en modifiant la vitesse de dissolution, la résorption et le métabolisme. Les repas, surtout s'ils sont riches en graisses, peuvent retarder la vidange gastrique, ce qui modifie le délai d'action. Certains aliments peuvent chélater des médicaments (ex: calcium et tétracyclines), diminuant leur absorption. Les protéines alimentaires peuvent entrer en compétition avec certains médicaments pour le transport actif (ex: lévodopa). L'alcool, en fonction de sa dose, peut être inducteur ou inhibiteur enzymatique, affectant le métabolisme.
Qu'est-ce que l'accoutumance et comment diffère-t-elle de la dépendance physique ?
L'accoutumance est une diminution progressive des effets d'un médicament, nécessitant une augmentation des doses pour retrouver l'effet thérapeutique initial. Elle diffère de la dépendance physique par l'absence de syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement.
Donnez trois exemples de variation temporelle du métabolisme ou de l'élimination des médicaments.
Trois exemples de variation temporelle : induction enzymatique (effet retardé), inhibition enzymatique (effet immédiat), et accumulation due à une élimination insuffisante des médicaments.
Énumérez les propriétés qui doivent caractériser une forme injectable stérile.
Une forme injectable stérile doit être stérile, limpide (sauf émulsion), apyrogène (ne provoquant pas de fièvre), de neutralité (pH proche de celui du sang) et d'isotonie (même pression osmotique que le plasma).
Qu'est-ce que la tolérance acquise (désensibilisation) et comment se produit-elle ?
La tolérance acquise (ou désensibilisation) est une diminution progressive de l'intensité d'un effet médicamenteux, se développant sur des jours ou des semaines. Elle peut être relative (la dose peut être augmentée pour retrouver l'effet), partielle (tous les effets ne sont pas concernés) ou croisée (s'étendant à des molécules proches). Les mécanismes incluent une diminution de l'absorption, une augmentation du métabolisme, une désensibilisation ou une diminution du nombre de récepteurs.
Qu'est-ce qu'un effet tératogène et pendant quelle période est-il critique ?
Un effet tératogène est une réaction nocive induite par une substance, causant des malformations fœtales. La période critique pour cet effet se situe durant les trois premiers mois de la grossesse, correspondant au premier trimestre.
Qu'est-ce qu'un rythme biologique circadien et donnez deux exemples physiologiques.
Un rythme biologique circadien est une fluctuation physiologique périodique, d'une durée d'environ 24 heures, influencée par des facteurs endogènes et exogènes comme la lumière. Deux exemples physiologiques sont la variation du taux de cortisol, qui atteint un pic le matin, et le cycle sommeil-veille régulé par la mélatonine.
Définissez une préparation magistrale et son contexte d'utilisation.
Une préparation magistrale est une préparation effectuée par un pharmacien ou son assistant pour un patient spécifique, sur ordonnance. Elle peut être extemporanée, notamment pour les préparations dermatologiques et pédiatriques.
Qu'est-ce que l'effet placebo et quels facteurs le conditionnent ?
L'effet placebo est une réponse (physique ou psychique) non spécifique, indépendante de la substance administrée, liée à des phénomènes psychiques. Il est conditionné par la relation soignant-malade, la confiance du patient et du médecin, la présentation du médicament (couleur, forme), la voie d'administration et le rituel thérapeutique.
Qu'est-ce que la chélation et donnez un exemple de paire médicament-nutriment.
La chélation est une interaction physico-chimique où des ions métalliques, tels que le calcium, le magnésium, ou le fer, se lient à des médicaments, spécifiquement les tétracyclines et les fluoroquinolones. Cela peut diminuer leur biodisponibilité. Exemple de paire : Calcium et Tétracycline.
Expliquez le rôle de la vidange gastrique dans l'absorption des médicaments.
La vidange gastrique influence la vitesse d'absorption des médicaments. Un repas retarde la vidange, ce qui peut augmenter l'absorption des molécules dans l'estomac et la ralentir dans l'intestin. Cela affecte le délai d'action du médicament.
Qu'est-ce qu'un médicament générique et quels critères doit-il satisfaire ?
Un médicament générique est identique au médicament de référence en termes de composition qualitative et quantitative. Il doit satisfaire à une étude de bioéquivalence, garantissant que les différences d'AUC et de Cmax sont minimes (inférieures à 5% en moyenne) et que l'intervalle de confiance est compris entre 80% et 125%.
Qu'est-ce que l'induction enzymatique et comment affecte-t-elle l'efficacité d'autres médicaments ?
L'induction enzymatique est l'augmentation de l'activité métabolique des enzymes, notamment les cytochromes P450. Elle accélère la biotransformation des médicaments, réduisant ainsi leur efficacité et leur durée d'action, car ils sont inactivés plus rapidement. Cela peut nécessiter une augmentation de la posologie pour maintenir l'effet thérapeutique.
Qu'est-ce que l'isotonie d'une solution injectable et pourquoi est-elle critique ?
L'isotonie d'une solution injectable signifie qu'elle possède la même pression osmotique que le plasma sanguin. Ceci est critique pour éviter la lyse ou le rétrécissement des cellules sanguines, assurant ainsi leur intégrité et fonction.
Explique comment la fonction rénale influence l'élimination des médicaments.
Le rein élimine les médicaments et leurs métabolites par filtration glomérulaire (molécules libres de petite taille), sécrétion tubulaire (transport actif) et réabsorption tubulaire (retour dans le sang). L'intensité de ces processus dépend de la fonction rénale, du pH urinaire et de la fraction libre du médicament.
Définissez l'inhibition enzymatique et donnez un exemple d'interaction médicamenteuse.
L'inhibition enzymatique est un processus où une substance (inhibiteur) réduit ou bloque l'activité d'une enzyme. Par exemple, la cimétidine (un antiacide) inhibe les enzymes métabolisant la théophylline (un bronchodilatateur), augmentant ainsi la concentration plasmatique et les effets de la théophylline.
Définissez l'antagonisme non-compétitif et expliquez le mécanisme du site allostérique.
L'antagonisme non-compétitif se produit quand un médicament se fixe sur un site allostérique du récepteur, empêchant ou atténuant l'activation par l'agoniste, indépendamment de sa concentration. Le site allostérique est un site de fixation différent du site actif du récepteur.
Énumérez trois variations inter-individuelles qui influencent l'effet des médicaments.
Trois variations inter-individuelles influençant l'effet des médicaments sont : la génétique (modifiant l'activité enzymatique de métabolisation), l'âge (immmaturité des systèmes métaboliques et rénaux chez le nouveau-né, variations cinétiques chez les personnes âgées) et les maladies (pouvant altérer l'absorption, la distribution ou l'élimination du médicament).
Comment l'âge (nouveau-né, enfant, personne âgée) affecte-t-il la pharmacocinétique ?
L'âge affecte la pharmacocinétique principalement par l'immaturité des fonctions chez le nouveau-né (métabolisme et fonction rénale réduits) et les personnes âgées (diminution de la clairance, augmentation du volume de distribution pour les lipophiles, diminution pour les hydrophiles). Chez l'enfant, les paramètres se rapprochent de ceux de l'adulte, mais des morphotypes "anormaux" peuvent nécessiter des ajustements.
Explique le mécanisme par lequel deux médicaments entrent en compétition pour les protéines plasmatiques.
Si deux médicaments se lient aux mêmes protéines plasmatiques, celui qui a la plus forte affinité déplace l'autre. Cela augmente la fraction libre du médicament déplacé, potentialisant ses effets, mais aussi son métabolisme et son élimination. Par exemple, l'acide salicylique déplace l'indométacine.
Qu'est-ce que la chronothérapie et quels sont ses objectifs thérapeutiques ?
La chronothérapie est l'administration de médicaments en tenant compte des rythmes biologiques (circadiens, mensuels, annuels). Son objectif est d'optimiser l'efficacité et la tolérance des traitements, en administrant le médicament au moment où il est le plus actif et/ou le mieux supporté, et en synchronisant la prise avec les variations rythmiques de la maladie.
Explique comment la fraction libre d'un médicament conditionne son efficacité.
La fraction libre d'un médicament, non liée aux protéines plasmatiques, est la seule forme pharmacologiquement active. Elle conditionne donc l'intensité de l'effet, ainsi que la vitesse de métabolisation et d'élimination. Une fraction libre plus importante entraîne un effet plus intense et rapide, mais aussi une métabolisation et une élimination plus rapides.
Expliquez le concept de bioéquivalence entre médicament générique et de référence.
La bioéquivalence établit que deux médicaments (générique et de référence) sont équivalents en termes de biodisponibilité. Cela signifie que la vitesse et l'étendue de leur absorption dans la circulation systémique sont similaires, garantissant ainsi des effets thérapeutiques comparables.
Qu'est-ce que la concentration minimale efficace et la concentration minimale toxique ?
La concentration minimale efficace (CME) est le seuil en dessous duquel le médicament n'a pas d'effet thérapeutique. La concentration minimale toxique (CMT) est le seuil au-delà duquel des effets indésirables inacceptables ou toxiques apparaissent. L'index thérapeutique est l'intervalle entre la CME et la CMT, représentant la zone où le médicament est efficace à moindre risque.
Qu'est-ce que la filtration glomérulaire et comment elle contribue à l'élimination rénale ?
La filtration glomérulaire est un mécanisme passif qui permet le passage de petites molécules du sang vers les néphrons. Seule la fraction libre des molécules passe, car les pores du glomérule sont plus petits que l'albumine. Cette filtration, dont l'intensité dépend de la fonction rénale, contribue à l'élimination rénale en initiant le processus de formation de l'urine.
Qu'est-ce que la clairance de la créatinine et son utilité clinique ?
La clairance de la créatinine est un indice d'évaluation de la fonction de filtration glomérulaire. Elle représente le volume de sang épuré de la créatinine par unité de temps (ml/min). Son utilité clinique majeure est d'estimer la clairance glomérulaire et d'adapter la posologie des médicaments chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Expliquez pourquoi la barrière hémato-encéphalique (BHE) est importante en pharmacologie.
La barrière hémato-encéphalique (BHE) régule le passage des substances vers le cerveau. En pharmacologie, elle est cruciale car elle limite l'accès de nombreux médicaments au système nerveux central, nécessitant le développement de molécules spécifiques ou de stratégies d'administration adaptées pour traiter les affections cérébrales.
Explique la réabsorption tubulaire et son impact sur la clairance rénale.
La réabsorption tubulaire est le processus par lequel le rein récupère les substances utiles du filtrat glomérulaire, les réintroduisant dans la circulation sanguine. Ce mécanisme, impliquant le transport actif et passif, influence la clairance rénale en réduisant la quantité de substance excrétée dans l'urine. Si la réabsorption est efficace, la clairance est diminuée ; inversement, une réabsorption faible augmente la clairance.
Définissez le polymorphisme génétique en relation avec le métabolisme médicamenteux.
Le polymorphisme génétique, notamment celui des enzymes CYP450, entraîne des différences interindividuelles dans le métabolisme des médicaments, affectant leur efficacité et leur toxicité.
Définissez la sécrétion tubulaire comme mécanisme d'élimination rénale.
La sécrétion tubulaire est un mécanisme actif de transport au niveau du rein. Les transporteurs de cations et d'anions sécrètent ou réabsorbent des substances, comme les acides et bases faibles, ainsi que des métabolites conjugués.
Définissez les interactions médicamenteuses et énumérez trois types de bases.
Les interactions médicamenteuses sont les modifications de l'effet d'un médicament causées par la co-administration d'un autre médicament, d'aliments, de substances physiologiques ou de xénobiotiques. Trois types de bases sont :
1. Interactions chimiques : réaction directe entre substances.
2. Interactions physiologiques : B potentialise A en supprimant une activité qui le contrarie.
3. Interactions pharmacocinétiques : B modifie l'absorption, la biotransformation, la distribution ou l'élimination de A.Définissez l'apyrogénicité et son importance en pharmacologie injectable.
L'apyrogénicité est l'absence de pyrogènes, substances capables de provoquer une fièvre lors de l'administration. Elle est essentielle pour les injectables afin de prévenir les réactions fébriles et garantir la sécurité du patient.
Définissez le volume de distribution et son interprétation clinique.
Le volume de distribution (Vd) est un paramètre pharmacocinétique théorique représentant le volume dans lequel un médicament semble se distribuer dans l'organisme pour atteindre la même concentration que dans le plasma. Il est calculé par la formule : <span data-latex=
Définissez l'effet indésirable grave et donnez un exemple de classification.
Une réaction nocive et non-voulue survenant aux posologies normalement utilisées. Un effet grave met la vie en danger, est létal, ou entraîne une invalidité/incapacité. Ex: choc anaphylactique.
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Fiche de révision
Pharmacologie Générale : De l'Origine à l'Action des Médicaments
La pharmacologie générale est l'étude des interactions entre les substances chimiques et les systèmes biologiques. Elle englobe la compréhension de l'origine des médicaments, leur développement, leurs voies d'administration, leur devenir dans l'organisme (pharmacocinétique), leurs mécanismes d'action (pharmacodynamique), et les facteurs qui influencent leur efficacité et leur sécurité.
Chapitre 1 : Origine des Médicaments
Les médicaments, définis comme toute substance capable de prévenir, guérir, atténuer une maladie ou établir un diagnostic, proviennent de diverses sources, avec une évolution constante vers l'extraction et la synthèse de principes actifs purifiés.
- Origine végétale (Phytothérapie) : Historiquement, l'utilisation de plantes entières ou de leurs extraits. Aujourd'hui, l'accent est mis sur l'extraction de la molécule active.
- Exemples : la morphine (capsule du pavot), la digitaline (feuille de digitale), la quinine (écorce du quinquina).
- Exemples : la morphine (capsule du pavot), la digitaline (feuille de digitale), la quinine (écorce du quinquina).
- Origine animale : Similaire aux végétaux, elle implique l'utilisation de substances toxiques à faible dose ou de substances endogènes à l'homme et à l'animal.
- Exemples : anticoagulants dérivés de la sangsue, insuline de porc/bœuf pour le diabète.
- Origine minérale : Certains métaux et sels sont essentiels et utilisés à des fins thérapeutiques.
- Exemples : sels de calcium, phosphore, potassium, fer pour la physiologie ; argent et mercure comme antiseptiques ; sels d'or pour la polyarthrite rhumatoïde ; sels de lithium pour les psychoses maniaco-dépressives.
- Origine synthétique : La synthèse chimique permet de créer de nouvelles molécules ou de modifier des substances naturelles.
- Exemple : l'acide acétylsalicylique, un dérivé hémi-synthétique de l'acide salicylique.
La moindre différence structurale peut avoir un impact majeur sur les propriétés pharmacologiques.
- Exemple : l'acide acétylsalicylique, un dérivé hémi-synthétique de l'acide salicylique.
Terminologie Clé :
- Principe actif : Molécule du médicament responsable de l'action thérapeutique.
- Excipient : Constituant inactif du médicament, destiné à lui conférer une consistance et à faciliter son administration (colorants, diluants, conservateurs).
- Adjuvant : Molécule qui potentialise ou complète les effets du principe actif.
- Médicament générique : Possède la même composition qualitative et quantitative que le médicament de référence et a démontré une bioéquivalence.
- Préparation magistrale : Préparation extemporanée (dermatologique, pédiatrique) réalisée par le pharmacien pour un patient spécifique sur ordonnance.
Chapitre 2 : Développement d'un Médicament
Le développement d'un nouveau médicament est un processus long et coûteux, jalonné de phases rigoureuses.
Étapes du Développement :
- Synthèse/Extraction de molécules : Identification de 10 000 substances potentielles issues de la chimie, de plantes, d'animaux, de micro-organismes ou de cultures cellulaires.
- Investigations précliniques : Études in vitro (cellules, organes) et in vivo (animaux) pour évaluer les propriétés biochimiques et pharmacologiques, la toxicité, les effets mutagènes/cancérigènes et les voies d'administration.
- Études cliniques :
- Phase 1 : Sur volontaires sains pour évaluer la tolérance et les effets secondaires.
- Phase 2 : Premiers tests sur un groupe restreint de patients pour déterminer la dose, l'efficacité et la toxicité.
- Phase 3 : Sur de grands groupes de patients, comparant le nouveau médicament aux traitements de référence.
- Phase 4 : Après la mise sur le marché (distribution générale), évaluation continue des indications et des risques.
Le CBIP (Centre Belge d'Information Pharmacothérapeutique) est une référence pour les médicaments disponibles en Belgique, incluant leurs caractéristiques, prix et interactions (http://www.cbip.be/fr/start).
Classification des Médicaments :
Les médicaments sont classés selon le système ATC (Anatomique, Thérapeutique, Chimique) de l'OMS.
- Selon l'agent infectieux : antibiotiques, antiviraux, antifongiques.
- Selon l'action : anti-arythmiques, antihistaminiques, antispasmodiques, antitussifs, antihypertenseurs.
La Dénomination Commune Internationale (DCI) est le nom générique du principe actif, tandis que le nom IUPAC est le nom chimique. Les noms commerciaux sont les marques déposées.
| Groupe | DCI = nom générique | IUPAC = nom chimique | Nom commercial ® |
|---|---|---|---|
| Analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire | Acide acétylsalicylique | Ac. 2-acétoxybenzoïque | Aspro®, Aspirine®, Sedergine® |
| Paracétamol | N-(4-hydroxyphényl) acétamide | Panadol®, Dafalgan®, Perdolan® | |
| Ibuprofène | Acide 2-[4-(2-méthylpropyl) phényl]propanoïque | Brufen®, Nurofen®, Spidifen® |
Finalité des Médicaments :
- Préventif : Protection contre une maladie (ex : vaccins), modification physiologique.
- Substitutif : Pallier une carence (exogène ou endogène).
- Curatif : Détruire ou affaiblir les micro-organismes (ex : chimiothérapie anti-infectieuse).
- Symptomatique : Atténuer les troubles sans s'attaquer à la cause (ex : analgésiques).
Chapitre 3 : Administration des Médicaments
Le choix de la voie d'administration est crucial pour l'efficacité et la sécurité du traitement.
Voies d'Administration Principales :
Les médicaments peuvent avoir un effet général (systémique) ou local.
- Voies entérales (associées au tractus digestif) :
- Voie orale (Per os) : La plus courante. Les formes sont variées (comprimés, gélules, sirops). Soumise à l'effet de premier passage hépatique et aux variations de pH et enzymes digestives.
- Voie sublinguale : Passage direct dans la circulation systémique, évitant le premier passage hépatique. Action rapide grâce à la riche vascularisation de la muqueuse. Ex : Cedocard®.
- Voie rectale : Sous forme de suppositoires. Utilisée en pédiatrie ou en cas d'impossibilité d'autres voies. Évite l'élimination pré-systémique gastrique et entérique, mais la résorption est plus aléatoire.
- Voies parentérales (par effraction de la peau, nécessite injection) :
- Avantages : Dose précise, alternative à la voie orale, rapidité d'action, PA non altéré par le TD, absence de dégoût.
- Inconvénients : Coût (personnel et matériel), douleur, irréversibilité, risques infectieux.
- Voie intradermique : Dans le derme. Absorption lente. Ex : vaccination BCG.
- Voie sous-cutanée : Dans l'hypoderme. Vitesse de résorption variable. Ex : insuline, héparine.
- Voie intramusculaire (IM) : Dans le muscle. Absorption rapide (riche vascularisation). Ex : solutions aqueuses ou huileuses.
- Voie intraveineuse (IV) : Directement dans les veines. Biodisponibilité de 100%, action immédiate, contrôle précis de la posologie. Risque d'infection, contact direct avec le cœur/SNC.
- Voies locales injectables :
- Intra-artérielle (IA) : chimiothérapie localisée.
- Intracardiaque (IC) : adrénaline.
- Intrarachidienne (IR) : entre arachnoïde et pie-mère.
- Péridurale : entre ligament jaune et dure-mère.
- Intrathécale : sous-arachnoïdienne.
- Intrapéritonéale : dialyse péritonéale.
- Intra-articulaire : anti-inflammatoires, corticoïdes.
- Voie cutanée et percutanée :
- Locale : crèmes, gels, pommades. Ex : infections cutanées, eczéma.
- Transdermique : Passage dans la circulation sanguine (patch). Évite le métabolisme hépatique, action prolongée. Ex : hormones (Evra®), nicotine (Nicotinell®).
- Locale : crèmes, gels, pommades. Ex : infections cutanées, eczéma.
- Voie transmuqueuse :
- Oculaire : collyres (antihypertenseurs, anesthésiques). Nécessite stérilité.
- Vaginale : ovules, comprimés.
- Voie pulmonaire : Grande surface d'échange (100 m²) et vascularisation.
- Effet local : nébuliseurs, aérosols (asthme). La taille des particules est cruciale.
- Effet général : gaz (O2), anesthésiques volatils.
- Avantages : Limite les effets indésirables, évite l'élimination pré-systémique.
Les formes injectables doivent être stériles, limpides, apyrogènes (non pyrogène), de pH neutre et isotoniques au plasma.
Chapitre 4 : Modalités de Résorption
La résorption est le passage du principe actif du site d'administration vers la circulation systémique. Elle dépend de la capacité du médicament à traverser les membranes cellulaires.
Mécanismes de Transport Membranaire :
La membrane cytoplasmique est une bicouche phospholipidique.
- Transport passif :
- Diffusion simple : pas de consommation d'énergie, aspécifique, non saturable.
- Diffusion facilitée : pas de consommation d'énergie, spécifique, non saturable (via protéines canaux).
- Transport actif : Contre le gradient de concentration, consommation d'énergie (ATP), spécifique, saturable.
La résorption est influencée par les caractéristiques du médicament (pKa, liposolubilité, taille, morphologie) et de l'individu (pH digestif, alimentation, transit, âge, état de santé).
Biodisponibilité :
La biodisponibilité est la proportion d'une substance qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée et active.
- Per os : La quantité systémique dépend de la quantité absorbée et de l'élimination pré-systémique (dégradation dans le TD, métabolisme des entérocytes et captage hépatique au premier passage).
- Au niveau des entérocytes : les cytochromes (ex : CYP3A4) et la glycoprotéine P (pompe à efflux) peuvent dégrader ou rejeter le médicament.
- Au niveau du foie : l'effet de premier passage hépatique réduit la biodisponibilité par dégradation enzymatique.
- La biodisponibilité absolue est mesurée en comparant l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique après administration orale et IV (100%).
- Les médicaments génériques doivent démontrer une bioéquivalence (intervalle de confiance du ratio générique/référence entre 80 % et 125 % pour l'ASC et la Cmax).
Chapitre 5 : Les Formes Galéniques
La forme galénique (ou pharmaceutique) détermine la vitesse de libération du principe actif et son site d'action.
Formes orales :
- Libération classique :
- Libération différée/retardée : Comprimés enrobés, pellets gastro-résistants. Libération dans l'intestin. Ex : Sedacid® (Oméprazole), Cardioaspirine® (protection de l'estomac).
Appellation Signification de l'abréviation Forme galénique Exemples Particularité / rôle de la forme galénique EC Enteric Coated Capsules avec pellets gastro-résistants (GR) Sedacid® (Oméprazole) Protection du principe actif contre une dégradation à pH acide EN ENrobage Dragées gastro-résistantes (GR) Salazopyrine EC® Protection de l'estomac MUPS Multiple Unit Pellet System Comprimés avec pellets gastro-résistants (GR) Pantomed® (Pantoprazole) Protection du principe actif contre une dégradation à pH acide - Libération prolongée : Libération sur une période étendue, parfois à vitesse constante. Vise à maintenir des taux plasmatiques constants ou à réduire la fréquence d'administration. Ex : gélules avec pellets enrobés, matrices résistantes au TD.
Appellation Signification Forme galénique Exemple Caractéristiques de la forme galénique OROS Oral Osmotic System Comprimé osmotique Adalat® (Nifédipine) Pression osmotique expulsant le PA LA Long-Acting Caps avec pellets retard Propranolol Teva® Générique de l'Inderal® MR Modified-Release Cpr Uni-Diamicron® Libération sur 24 heures - Libération accélérée (orodispersibles) : Placées sur la langue, se délitent rapidement. L'absorption se fait par la muqueuse gastro-intestinale. Ex : Temesta® (Lorazepam). Ne pas confondre avec les sublinguaux qui ne doivent pas être avalés.
Formes à usage externe (Dermatologie) :
- Action locale ou systémique (patchs transdermiques).
- Molécules lipophiles traversent mieux la peau (barrière hydrophobe).
Formes à administration par inhalation :
- Action sur les épithéliums bronchiques, paroi alvéolaire ou systémique. La taille des particules est cruciale.
Chapitre 6 : Distribution des Médicaments dans l'Organisme
Après résorption, le médicament se distribue dans les différents compartiments de l'organisme.
Barrières de l'Organisme :
- Intestin et poumon : Jonctions serrées obligent le passage des molécules à travers les cellules (bicouche phospholipidique).
- Peau et muqueuses : Épithélium stratifié. Seules les substances lipophiles traversent.
- Barrières entre le sang et les tissus :
- Capillaires sanguins : Endocytose au niveau des cellules endothéliales (cœur).
- Pancréas : Pores fermés par un diaphragme, passage de petites molécules et macromolécules (insuline).
- SNC (Barrière Hémato-Encéphalique) : Pas de pores, faible endocytose.
- Foie : Grandes fenêtres entre les cellules endothéliales (100 nm).
Liaison aux Protéines Plasmatiques (PP) :
Les médicaments se lient de manière réversible aux PP (albumine, β-globulines, lipoprotéines, Igs).
- Seule la fraction libre est active, métabolisable et filtrable.
- La liaison est proportionnelle à la concentration du médicament et les sites ne sont pas saturés aux concentrations thérapeutiques.
- Un pourcentage élevé de liaison () signifie que le médicament est peu disponible, sa biotransformation et sa distribution sont réduites.
- La forme liée (stock) agit comme une réserve.
- Les concentrations plasmatiques sont surveillées pour éviter les zones toxiques ou inefficaces. Le rapport libre/lié est constant, donc la mesure de la forme totale est suffisante.
- L'index thérapeutique est l'intervalle entre la concentration minimale efficace et la concentration minimale toxique.
- La fixation aux protéines dépend de leur quantité (diminuée en cas de cirrhose, grossesse ; augmentée en cas d'anxiété) et peut entraîner des interactions médicamenteuses (compétition pour les sites de liaison).
Distribution dans les Compartiments :
Les médicaments se distribuent dans la phase aqueuse (liquide intracellulaire, interstitium, plasma) et lipidique.
- Le volume de distribution dépend de la vascularisation des organes (rapide pour cœur, foie, rein ; lente pour cartilage, tendons).
- Les molécules liposolubles quittent rapidement le sang. Les hydrosolubles, selon leur taille.
Chapitre 7 : Biotransformation dans l'Organisme (Métabolisme)
La biotransformation vise à rendre les médicaments plus polaires et hydrosolubles pour faciliter leur élimination.
Rôle du Foie :
Le foie est l'organe majeur du métabolisme, riche en enzymes métaboliques (cytochromes P450, CYP).
- Les cytochromes P450 sont des enzymes clés (...).
Ils métabolisent plusieurs substrats (spécificité relative) et sont influencés par des modulateurs (inducteurs et inhibiteurs).
Réactions de Biotransformation :
- Réactions de phase 1 : Oxydation, réduction, hydrolyse, décarboxylation. Elles peuvent inactiver la substance ou activer un précurseur inactif (prodrogue) en métabolite actif.
- Réactions de phase 2 : Conjugaison (liaison à des molécules comme l'acide glucuronique) pour augmenter l'hydrosolubilité.
Facteurs d'Influence :
- Espèce, âge (nouveau-nés : immaturité enzymatique), sexe, génétique (acétyleurs lents/rapides pour l'isoniazide), pathologies hépatiques.
- La spécificité des enzymes pour certains isomères (ex : L-warfarine vs D-warfarine) peut modifier l'efficacité.
Chapitre 8 : Élimination des Médicaments
L'élimination retire le médicament et ses métabolites de l'organisme.
Voies d'Élimination :
- Air expiré (gaz), sécrétions bronchiques, larmes, sueur.
- Lait maternel (risque pour le nourrisson : pénicillines, barbituriques...).
- Élimination digestive : Salivaire, stomacale (quinine), biliaire.
- Système rénal : Voie majeure.
Cycle Entéro-Hépatique :
Certains métabolites (glucuronoconjugués) excrétés dans la bile sont hydrolysés par des glucuronidases bactériennes dans l'intestin, et le médicament ainsi régénéré est réabsorbé. Cela augmente la biodisponibilité et prolonge l'action.
Chapitre 9 : Quantification du Métabolisme et de l'Élimination : La Clairance
La clairance (Cl) est la capacité globale de l'organisme à éliminer une molécule, exprimée en volume de plasma épuré par unité de temps ().
Composantes de la Clairance :
- Biotransformation du composé parent (foie++, intestin, peau).
- Excrétion du composé (rein++, voies biliaires).
Clairance = Débit sanguin (Q) Coefficient d'extraction (E).
- E > 0,7 : fortement extrait ; E < 0,3 : faiblement extrait.
- Facteurs influençant la clairance hépatique : débit sanguin hépatique, clairance intrinsèque (induction/inhibition enzymatique, polymorphisme génétique), fraction libre, clairance biliaire.
Élimination Urinaire :
- Filtration glomérulaire : Mécanisme passif des molécules de petite taille. Seule la fraction libre passe.
- Clairance de la créatinine endogène : Évalue la filtration glomérulaire pour adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale.
- Sécrétion et réabsorption tubulaire : Mécanismes de transport actif et compétition.
Clairance rénale .
La formule pour calculer la clairance : où est la concentration urinaire, le débit urinaire et la concentration plasmatique.
Notion de Demi-Vie (T½) :
Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de 50 %. . Plus la clairance est élevée, plus la demi-vie est faible.
Pour adapter la posologie, il est essentiel de connaître la fonction rénale et le pH urinaire.
Chapitre 10 : Pharmacocinétique
La pharmacocinétique (ADME) étudie le devenir du médicament dans l'organisme (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination). Elle vise à adapter la posologie pour des concentrations plasmatiques optimales.
Devenir du Médicament :
- Libération du principe actif.
- Élimination pré-systémique.
- Passage dans la circulation systémique (fraction biodisponible).
- Distribution dans les tissus.
- Élimination de l'organisme (rein, bile).
Chaque voie d'administration a sa cinétique propre.
Concentration Plasmatique :
- Phase de croissance : vitesse d'entrée > vitesse de sortie.
- Pic plasmatique : vitesse d'entrée = vitesse de sortie.
- Phase de décroissance : vitesse d'entrée < vitesse de sortie.
Après une administration IV en bolus, il y a une phase de distribution et une phase d'élimination.
La distribution dépend de l'affinité du médicament pour les tissus.
Demi-vie (T½) :
Caractéristique du médicament, indépendante de la dose administrée (sauf exceptions) et de la voie d'administration.
La règle des 7 demi-vies : un médicament est considéré comme virtuellement éliminé après 7 demi-vies.
Administration en Doses Répétées :
- Phase d'accumulation : La concentration augmente lors des premières doses.
- État stable (steady-state) : Atteint après environ 7 demi-vies, où la quantité résorbée égale la quantité éliminée, avec des Cmax et Cmin constantes.
Le délai et le niveau du steady-state augmentent avec la demi-vie.
- L'influence du rythme d'administration : une diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin sans modifier la concentration moyenne (Cmoy).
- L'influence de la dose : la diminution de la dose diminue la concentration moyenne et l'amplitude de variation, mais pas le temps d'atteinte du steady-state.
- Il est crucial de considérer l'index thérapeutique pour éviter de sortir de la fenêtre thérapeutique.
- Les variations de demi-vie (maladie, interactions) nécessitent une adaptation posologique.
Perfusion Continue :
Permet d'atteindre un Css (concentration à l'état d'équilibre) stable.
Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion. Une modification de la vitesse change le Css.
Une dose de charge peut être administrée pour atteindre plus rapidement le Css, notamment pour les médicaments à longue demi-vie.
Chapitre 11 : Pharmacodynamique et Réponses aux Médicaments
La pharmacodynamique étudie les effets des médicaments sur l'organisme et leurs mécanismes d'action.
Effet Pharmacodynamique :
Modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament. Il y a un effet principal (thérapeutique) et des effets secondaires (gênants, indifférents, utiles, nuisibles). Les médicaments ayant le même effet principal forment un groupe pharmacologique.
Mécanismes d'Action :
- Fixation spécifique :
- Sur des récepteurs (communication intercellulaire).
- Sur des enzymes (activation, inhibition, faux substrats).
- Sur des transporteurs (activation, inhibition).
- Sur des canaux ioniques.
- Sur le génome (modification de l'expression des gènes).
- Autres sites (lipides, trame osseuse).
Le médicament transmet une information au récepteur via le site actif.
- Sans fixation spécifique : Modification du milieu extracellulaire (pH, pression osmotique), action sur les micro-organismes.
Intensité de l'Effet :
L'intensité de l'effet est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, qui dépend du nombre de récepteurs disponibles et de molécules de médicament.
Il existe un seuil de stimulation et une réserve de récepteurs.
Courbe Dose-Réponse :
Décrit la relation entre la concentration du médicament et l'effet. L'EC50 est la dose requise pour 50% de l'effet maximal.
Types de Ligands et Antagonistes :
- Agoniste : Se fixe sur un récepteur et provoque une réponse mimant le ligand endogène (ex : insuline synthétique).
- Antagoniste : Inhibe l'action des agonistes sans effet propre.
- Antagoniste compétitif : Se fixe sur le même site que l'agoniste, empêchant sa fixation et maintenant le récepteur inactif. Le glissement de la courbe dose-réponse vers la droite indique une diminution de la puissance de l'agoniste.
Ex : β-bloquants (propranolol).
- Antagoniste non-compétitif :
- Fixation irréversible sur le même site (ex : acide acétylsalicylique sur la cyclooxygénase).
- Fixation sur un site allostérique (différent de celui de l'agoniste) empêchant l'activation du récepteur.
Ex : kétamine.
- Antagoniste compétitif : Se fixe sur le même site que l'agoniste, empêchant sa fixation et maintenant le récepteur inactif. Le glissement de la courbe dose-réponse vers la droite indique une diminution de la puissance de l'agoniste.
- Agoniste inverse : Produit un effet opposé à celui de l'agoniste en se fixant sur le même récepteur.
Types de Récepteurs :
- Récepteurs canaux : Composés de sous-unités. La fixation d'un neurotransmetteur ouvre le canal (dépolarisation/hyperpolarisation). Ex : récepteurs à l'acétylcholine, GABA.
- Récepteurs couplés aux protéines G (7 domaines transmembranaires).
- Récepteurs couplés à une enzyme (tyrosine kinase). Ex : récepteur à l'insuline, facteurs de croissance.
- Récepteurs nucléaires : Régulent l'expression des gènes. Ex : récepteurs aux hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes.
Réponses aux Médicaments :
- Effet pharmacodynamique : Réponse mesurable et reproductible d'un effecteur. Lié au mécanisme d'action du principe actif.
- Réponse : Modification physiologique ou organique, intégrant les effets 1°, 2° et les réactions de l'organisme.
L'Effet Placebo et Nocebo :
- Effet placebo : Réponse favorable, indépendante de la nature de la substance, liée à des phénomènes psychiques (attentes du patient, relation soignant-malade, confiance). Il est non reproductible et non dose-dépendant.
- Placebo : Substance sans effet pharmacodynamique, mais présentée comme thérapeutique.
- Effet nocebo : Réponse défavorable, indépendante de la substance, entraînant des troubles morbides (25% des patients).
La méthode en double aveugle est utilisée pour évaluer l'effet pharmacodynamique seul, en comparant un groupe recevant le médicament et un groupe recevant un placebo d'apparence identique.
Chapitre 12 : Interactions Médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses surviennent quand l'effet d'un médicament est modifié par la présence d'un autre (médicament, aliment, substance physiologique, xénobiotique).
Types d'Interactions :
Soit la substance B n'a pas l'effet E du médicament A :
- Potentialisation : B augmente l'effet de A.
- Indépendance : B n'interfère pas avec A.
- Antagonisme : B diminue l'effet de A (ex : antidote).
Soit la substance B a l'effet E :
- Additivité : Les effets s'additionnent .
- Synergie : Les effets sont supérieurs à la somme .
- Antagonisme : Les effets sont inférieurs à la somme .
Mécanismes d'Interactions :
- Chimiques : Réactions directes entre substances.
- Physiologiques :
- Potentialisation physiologique : B supprime une activité physiologique qui contrecarrerait A (ex : atropine bloquant le nerf vague potentialise l'adrénaline).
- Pharmacocinétiques :
- Absorption : B influence l'absorption de A (diminution par les laxatifs sur les antivitamine K).
- Biotransformation (50% des interactions) :
- Inhibition enzymatique : B inhibe les enzymes métabolisant A, augmentant l'effet de A (ex : cimétidine sur les anti-vitamine K).
- Induction enzymatique : B stimule les enzymes métabolisant A, diminuant l'effet de A (ex : barbituriques sur les anti-vitamine K).
- Stockage : B déplace A de ses lieux de stockage (protéines plasmatiques), augmentant la fraction libre de A (ex : anti-inflammatoires déplaçant les anti-vitamine K).
- Élimination : B modifie l'élimination de A (ex : probénécide empêche l'élimination urinaire des pénicillines).
Chapitre 13 : Variations des Effets et des Réponses
La réponse aux médicaments varie entre individus et chez la même personne au fil du temps.
Mécanismes :
- Pharmacocinétiques : Différences d'absorption, distribution, métabolisme (variations entre patients).
- Pharmacodynamiques : Même concentration au site d'action, mais réponse différente.
- Variations quantitatives : effet atténué ou augmenté.
- Variations qualitatives : effet différent (idiosyncrasie, allergie).
Facteurs de Variation :
- Soignant : La personnalité du prescripteur peut influencer l'effet placebo.
- Médicament : Voie d'administration, posologie (infraliminaire, efficace, toxique), rythme des administrations.
- Diminution de l'intensité de l'effet :
- Tolérance acquise (désensibilisation) : se développe sur jours/semaines.
- Tachyphylaxie : rapide (minutes/heures). Relative (réversible, dose-dépendante), partielle, croisée. Mécanismes : pharmacocinétique (absorption , métabolisme ) et pharmacodynamique (désensibilisation des récepteurs).
- Augmentation de l'intensité de l'effet :
- Accumulation (doses trop rapprochées, élimination insuffisante).
- Augmentation de la réceptivité cellulaire (nombre de récepteurs).
- Variations qualitatives : Nouveaux effets (souvent indésirables).
- Toxicité cumulative (dépend de la quantité totale).
- Allergie (mécanismes immunologiques).
- Diminution de l'intensité de l'effet :
- Patient :
- Population : L'intensité de l'effet varie dans une population.
- Sexe : Généralement pas de différence majeure, mais le morphotype féminin (poids, masse graisseuse) peut influencer la distribution.
- Âge :
- Nouveau-né : Immaturité des barrières, métabolismes et fonction rénale.
- Enfant : Similaire à l'adulte, mais éviter les formules de conversion.
- Personnes âgées : Variations cinétiques (T½ allongé, volumes de distribution modifiés).
- Génétique : Anomalies d'absorption, métabolisme (enzymes), ou pharmacodynamie (sensibilité des récepteurs).
- Maladies : L'état pathologique peut modifier l'effet (malabsorption, récepteurs détruits).
- Rythmes biologiques : Influencés par des facteurs internes (horloges biologiques) et externes (lumière, alimentation).
- Variations mensuelles (cycle menstruel).
- Variations circadiennes (corticoïdes : effet maximal le matin, pH urinaire).
- Population : L'intensité de l'effet varie dans une population.
- Habitudes alimentaires : Les repas peuvent modifier la vidange gastrique, le débit sanguin intestinal, la solubilité (pH) et la biodisponibilité.
Chapitre 14 : Toxicité Médicamenteuse et Effets Indésirables
L'effet toxique est une manifestation nocive due à un excès de médicament.
Formes de Toxicité :
- Toxicité aiguë : Durée d'exposition .
- Toxicité subaiguë : Durée d'exposition entre 7 jours et 3 mois.
- Toxicité chronique : Durée d'exposition (dose-dépendante, réversible à l'arrêt).
- Toxicité à long terme (cumulative) : Apparaît plusieurs années après l'arrêt de l'exposition. Ex : amiante.
Effets Indésirables :
Réaction nocive non voulue aux posologies normales. Un effet indésirable grave met la vie en danger, entraîne une invalidité ou est létal. Un effet indésirable inattendu n'est pas mentionné dans les caractéristiques du produit. Le mésusage est une utilisation non conforme aux recommandations.
- Pharmacodynamiques : Inévitables (dus à l'effet principal) ou minimisables (dus aux effets secondaires).
- Effets nocebo : Liés à la prise psychologique, non biologiques.
- Immunologiques : Réactions immunitaires (répétition des administrations).
Effets Indésirables Liés aux Médicaments :
- Corticoïdes : syndrome de Cushing (amincissement peau, troubles métaboliques, ostéoporose, œdèmes, HTA).
- Antibiotiques : résistance, nausées, diarrhées, mycoses, toxicité hépatique/neurologique.
Effets Indésirables Liés à la Personne :
- Réactions anaphylactiques : Réaction allergique exacerbée (choc anaphylactique). Chute de la TA, tachycardie, troubles respiratoires/digestifs. Causes : anesthésiques, piqûres d'insectes, antalgiques, dérivés iodés, antibiotiques.
- Idiosyncrasie : Susceptibilité innée à un facteur, souvent une hypersensibilité immunologique.
- Intolérance : Effets indésirables inexpliqués liés à une sensibilité muqueuse (non allergique).
- Accoutumance : Tolérance augmentant à chaque prise, nécessitant des doses plus élevées pour le même effet.
- Accumulation : Fixation difficilement réversible aux tissus, libération lente. Des administrations trop rapides peuvent causer un accident toxique.
- Résistance : Aptitude d'un micro-organisme ou d'une cellule cancéreuse à survivre à un médicament.
- Tolérance : Aptitude développée par l'être humain.
- Effet tératogène : Provoque des malformations chez l'embryon/fœtus (ex : thalidomide).
Chapitre 15 : Chronopharmacologie
La chronopharmacologie étudie l'influence des rythmes biologiques sur les effets des médicaments.
Rythmes Biologiques :
Variations physiologiques périodiques et prévisibles. Composantes :
- Exogène : Synchronisateurs externes (lumière-obscurité, veille-sommeil).
- Endogène : Facteurs génétiques (gène clock).
Exemples de variations circadiennes : mélatonine (pic la nuit), cortisol (pic le matin).
Pathologies présentant des rythmes (crises de goutte le matin, infarctus du myocarde le matin).
Chronopharmacocinétique :
Les voies métaboliques et la distribution des médicaments varient selon les heures de la journée (liaison aux PP, métabolisme hépatique, excrétion rénale).
Chronothérapie :
Traitement administré en fonction des rythmes biologiques pour optimiser l'efficacité et minimiser la toxicité.
- Ex : aspirine le soir pour prévenir l'infarctus (agrégation plaquettaire maximale le matin).
- Corticoïdes : une dose unique le matin (8h) en phase avec le pic de cortisol réduit les effets secondaires (retard de croissance, ostéoporose).
- Asthme nocturne : formes à libération lente agissant la nuit, adaptées aux variations circadiennes de la susceptibilité bronchique.
Chapitre 16 : Alimentation et Médicaments
L'alimentation peut modifier l'efficacité et la sécurité des médicaments.
Mécanismes d'Interaction :
- Vidange gastrique : Retardée par les repas, influençant la résorption.
- Propriétés physico-chimiques du médicament :
- Substances apolaires ionisables (paracétamol) : vitesse d'absorption dépend de la vidange gastrique.
- Substances apolaires non ionisables (ciclosporine) : repas riches en graisses favorisent l'absorption.
- Substances polaires ionisables (furosémide) : alimentation diminue l'absorption.
- Substances polaires non ionisables (colistine) : faible biodisponibilité orale.
- Interactions physico-chimiques directes :
- pH : le repas augmente le pH gastrique, modifiant la solubilité.
- Chélation : le calcium, magnésium, fer peuvent chélater les tétracyclines ou fluoroquinolones, diminuant leur biodisponibilité.
- Café/jus d'orange : peuvent diminuer la biodisponibilité de certains médicaments (ciprofloxacine).
- Repas complet : peut augmenter ou diminuer la biodisponibilité.
- Alcool : peut endommager la muqueuse gastrique, ralentir la vidange et augmenter l'extraction hépatique.
- Effets physiologiques liés à l'alimentation :
- Motilité gastro-intestinale : influencée par la quantité et la composition du repas (les graisses retardent la vidange gastrique).
- Transport actif épithélial : compétition entre médicaments et protéines alimentaires. Ex : repas riches en protéines diminuent l'absorption de la lévodopa (maladie de Parkinson).
- Préparations retard : certains aliments peuvent provoquer une libération trop rapide du principe actif.
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