Aménorrhée primaire et retard pubertaire

L'Axe Gonadotrope et Ses Pathologies

L'axe gonadotrope est un système hormonal crucial régulant la reproduction et le développement sexuel, impliquant l'hypothalamus, l'hypophyse et les gonades. Sa dysfonction entraîne diverses pathologies.

I. Physiologie de l'Axe Gonadotrope

• Gonades (ovaire/testicules) : Organes bifonctionnels produisant des cellules germinales et des hormones sexuelles.
• Hormones clés :
  • GnRH (Hypothalamus)
  • FSH et LH (Hypophyse)
  • Hormones stéroïdes sexuelles (Gonades : œstrogènes, progestérone, testostérone)
• Rétrocontrôle : Régulation fine de la production hormonale.

II. Axe Gonadotrope Masculin

Régule la #spermatogenèse# et la production d'androgènes (testostérone).

A. Caractéristiques des Androgènes

• Hormones stéroïdes, responsables des caractères sexuels masculins.
• Types principaux :
  • DHEAS, DHEA, Androstènedione ($\Delta$4A) : Prohormones converties en testostérone.
  • Testostérone : Hormones actives, convertie en 5$\alpha$-dihydrotestostérone (DHT) par la 5$\alpha$-réductase.
• Origine : Corticosurrénale et gonades (sauf SDHEA, uniquement surrénalien).
• Régulation : Androgènes surrénaliens sous influence de l'ACTH, sans rétrocontrôle hypophysaire.

B. Déficit en Testostérone (Hypogonadisme Masculin)

Peut être dû au vieillissement, à une orchidectomie bilatérale ou à une pathologie hypothalamo-hypophysaire.

Type d'origine	Taux de Testostérone	Taux de LH	Interprétation
Basse (testiculaire)	Bas	Haut	Levée de rétrocontrôle
Haute (hypothalamo-hypophysaire)	Bas	Bas	Défaut de commande centrale

C. Conséquences du Déficit en Testostérone

• Le moment et l'importance du déficit sont déterminants.
• Déficit précoce (in utero, enfance, puberté) :
  • Anomalies de différenciation des Organes Génitaux Externes (OGE) et Internes (OGI).
  • Retard pubertaire.
• Déficit à l'âge adulte :
  • OGE et OGI normalement développés.
  • Troubles de l'érection, atrophie testiculaire.
  • Troubles de la fertilité (hypo ou infertilité).
  • Diminution de la pilosité et de la masse musculaire, voix aiguë.

D. Situations Pathologiques (Hypogonadisme Masculin)

1. Hypogonadismes hypergonadotropes (atteinte testiculaire)

   • Causes : Anorchidie, Cryptorchidie, orchite bilatérale (oreillons), Syndrome de Klinefelter (47, XXY).
   • Clinique : Hypofertilité, absence de caractères sexuels secondaires, gynécomastie.
   • Biologie : $\downarrow$ Testostérone, $\uparrow$ LH et FSH.

2. Hypogonadismes hypogonadotropes (atteinte centrale)

   • Causes : Atteinte hypothalamique ou antéhypophysaire (congénitale ou acquise), ex: adénome à prolactine, hyperprolactinémie iatrogène.
   • Clinique : Hypofertilité, gynécomastie.
   • Biologie : $\downarrow$ Testostérone, $\downarrow$ LH et FSH.

3. Gynécomastie

   • Développement de la glande mammaire chez l'homme.
   • Causes :
     • Physiologique : néonatale, puberté, vieillesse.
     • Pathologique : Augmentation des œstrogènes (tumeurs, maladies hépatiques, syndrome de Cushing), diminution des androgènes, insensibilité aux androgènes, iatrogène.

4. Pseudohermaphrodisme masculin

   • Défaut de masculinisation malgré la présence de testicules (caryotype 46, XY).
   • Causes :
     • Défaut de réceptivité périphérique aux androgènes (ambiguïté sexuelle).
     • Carence en 5$\alpha$-réductase : Testostérone, estradiol et gonadotrophines normales masculines.
     • Carence des récepteurs à la 5$\alpha$-DHT (Syndrome du testicule féminisant) : Testostérone élevée (masculine), estradiol élevé (féminine).

III. Axe Gonadotrope Féminin

Régule le cycle menstruel, le développement folliculaire et l'ovulation.

A. Caractéristiques des Hormones Sexuelles Femelles

1. Œstrogènes

   • E1 (Estrone), E2 (Estradiol), E3 (Estriol).
   • Activité biologique : E2 > E1 > E3.
   • Source principale : Follicules ovariens en maturation. L'ovaire sécrète majoritairement l'estradiol.

2. Progestérone (P4)

   • Précurseur des hormones stéroïdes.
   • Chez la femme non enceinte : Sécrétée par les ovaires (corps jaune).
   • Chez la femme enceinte : Corps jaune (début), Placenta (après 12-14 semaines).
   • Chez l'homme/femme ménopausée : Sécrétée par les surrénales.

B. Déficit en Œstrogènes (Hypoestrogénie)

Peut être physiologique (ménopause), chirurgical (ovariectomie), ou pathologique (hypothalamo-hypophysaire).

• Déficit précoce : Anomalies du développement des caractères sexuels secondaires à la puberté.
• Déficit à l'âge adulte (post-pubertaire) :
  • Aménorrhée (arrêt des règles).
  • Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, troubles urinaires.
  • Diminution de la masse osseuse (jusqu'à l'ostéoporose).
  • Augmentation du risque cardiovasculaire.
  • Modification du morphotype (moins gynoïde).
• Sémiologie Biologique : Öestradiol très bas.
  • Origine basse (ovarienne) : $\uparrow$ Gonadotrophines (levée de rétrocontrôle).
  • Origine haute (centrale) : $\downarrow$ Gonadotrophines (pas de stimulation).

C. Déficit en Progestérone (Insuffisance Lutéale)

• Souvent associée à un déficit en œstrogènes (ovariectomie bilatérale, ménopause, hypogonadisme central).
• Peut être isolée.
• Pas de survenue précoce : La progestérone est sécrétée après l'établissement de cycles réguliers et ovulatoires.
• À l'âge adulte :
  • Signes de la ménopause.
  • Troubles de l'humeur (anxiété, dépression).
  • Si isolée : Infertilité (absence de nidation).
• Sémiologie Biologique : Progestérone basse.
• Taux de FSH/LH :
  • Origine haute : $\downarrow$ FSH/LH.
  • Origine basse :
    • Si carence en œstrogènes : $\uparrow$ FSH/LH.
    • Si insuffisance lutéale isolée : élévation plus modérée.

IV. Pathologies de l'Axe Gonadotrope Féminin

1. Hypoœstrogènémies

   • Atteinte gonadique (insuffisance ovarienne, ménopause, cycles courts) : $\uparrow$ LH et FSH.
   • Atteinte hypothalamo-hypophysaire : $\downarrow$ LH et FSH.

2. Hyperœstrogènémies

   • Tumeurs antéhypophysaires : $\uparrow$ LH et FSH.
   • Tumeurs ovariennes ou surrénaliennes sécrétantes : $\downarrow$ LH et FSH.

3. Hyperprogestéronémies

   • Tumeurs sécrétantes ovariennes ou surrénaliennes.
   • Certains déficits enzymatiques congénitaux (17-20 desmolase, 21 hydroxylase).
   • Traitements par progestérone.

4. Hypoprogestéronémies

   • Insuffisances lutéales (anomalie du corps jaune) : Fréquentes, troubles menstruels.
   • Troubles de la puberté, ménopause précoce.
   • Insuffisance hypothalamo-hypophysaire, insuffisance ovarienne.
   • Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), hyperandrogénie, hyperprolactinémie.
   • Grossesse extra-utérine, contraception orale.
   • Certains déficits enzymatiques congénitaux (20-22 desmolase).

5. Hyperandrogènémies

   • Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).
   • Hyperandrogènémies d'origine corticosurrénalienne.

6. Aménorrhées (Absence de règles, E2 diminué)

   1. Aménorrhées primaires (jamais eu de règles après 16 ans)

      • Aménorrhées hypogonadotrophiques ($\downarrow$ FSH-LH) :
        • Centrales hypophysaires : Insuffisance hypophysaire isolée, tumeurs.
        • Centrales hypothalamiques : Anorexie mentale, tumeurs hypothalamiques.
      • Aménorrhées eugonadotrophiques (FSH-LH normales) :
        • Origine hypothalamique bénigne : Adénome à prolactine, iatrogène.
        • Anomalies des organes génitaux : Syndrome de Rokitansky-Kuster.
      • Aménorrhées hypergonadotrophiques ($\uparrow$ FSH-LH) :
        • Agénésie/Dysgénésie gonadique : Ex: Syndrome de Turner (caryotype X0, impubérisme, petite taille, dysmorphies).

   2. Aménorrhées secondaires (absence de règles > 3 mois chez femme déjà réglée)

      • Avec gonadotrophines et E2 effondrés :
        • Origine hypothalamique 'psychogène' : Anorexie mentale, choc émotionnel, entraînement physique intense.
        • Origine hypophysaire : Panhypopituitarisme, Syndrome de Sheehan, traumatismes, infections.
      • Avec bilan hormonal normal :
        • Éliminer grossesse +++ (BhCG).
        • Endocrinopathies : Thyroïdiennes, surrénaliennes.
        • Iatrogènes (micropilules progestatives).
        • Post-infectieux (tuberculose, endométrite), traumatique (curetage abrasif).
      • Avec FSH, LH élevés et E2 bas :
        • Insuffisance ovarienne : Antécédents de radio/chimiothérapie, ovariectomie, ménopause précoce (épuisement folliculaire), ovarite auto-immune, Syndrome de résistance des ovaires aux gonadotrophines.

V. Cas Clinique - Aménorrhée Primaire

Patient : Fille de 16 ans.

Motif de consultation : Aménorrhée primaire, retard pubertaire.

• Anamnèse : Absence de signes de puberté (poitrine Tanner I, pilosité absente). Pas de dysmorphies. Antécédents familiaux normaux.
• Examen Clinique : Taille normale. Utérus réduit mais présent, ovaires visibles avec nombre limité de follicules à l'échographie.
• Investigations Biologiques :
  • FSH et LH : ÉLEVÉES
  • Estradiol : EFFONDRÉ
  • Progestérone : Faible ou indétectable
  • Autres hormones hypothalamo-hypophysaires : Normales

Interprétation du cas clinique : Les résultats biologiques ($\uparrow$ FSH/LH et $\downarrow$ Estradiol) indiquent une insuffisance ovarienne primaire (hypogonadisme hypergonadotrope).