Adhérence et jonctions cellulaires

Ce document explore les mécanismes d'adhérence cellulaire et les systèmes de jonctions, essentiels à l'intégrité et au fonctionnement des tissus. Il détaille les molécules impliquées, leurs structures, rôles, et les pathologies associées à leurs dysfonctionnements.

I – MOLÉCULES D'ADHÉRENCE CELLULAIRE (CAM ET SAM)

I-1. Généralités

L'adhérence cellulaire est l'ensemble des mécanismes permettant aux cellules de se lier entre elles ou à leur environnement. Elle est fondamentale pour la formation, le maintien et le fonctionnement des tissus, régulant la croissance, la migration, la prolifération et la mort cellulaire.

Remarque : Des cellules embryonnaires de types différents se séparent et se regroupent par type, chaque groupement adhérant grâce à des molécules d'adhérence spécifiques.

Les molécules d'adhérence sont des glycoprotéines transmembranaires :

• CAM (Cell Adhesion Molecules) : Adhésion entre deux cellules.

• SAM (Substrate Adhesion Molecules) : Adhésion d'une cellule à la matrice extracellulaire (MEC).

Certaines molécules peuvent fonctionner comme CAM ou SAM selon le contexte.

Les CAM/SAM interviennent dans :

• Le développement embryonnaire.

• La maintenance des épithéliums et la réparation tissulaire chez l'adulte.

• Des processus pathologiques comme l'inflammation ou le cancer.

• La communication intercellulaire et cellule-MEC.

Elles permettent :

• L'adhésion cellule-cellule via des ligands CAM, formant des contacts stables et spécifiques.

• L'adhésion cellule-MEC via des ligands SAM interagissant avec des molécules de la MEC.

• La transduction de signaux, modifiant le comportement cellulaire.

Interactions intercellulaires :

• Homotypiques : Cellules de même type (ex: deux cellules épithéliales).

• Hétérotypiques : Cellules de types différents.

• Homophiliques : DeuxCAM de même nature interagissent (ex: cadhérine-cadhérine).

• Hétérophiliques : Deux CAM de natures différentes interagissent.

Généralement, une interaction homophilique est aussi homotypique.

I-2. Principales CAM/SAM

I-2.1 Les Ig-CAM

Les Ig-CAM (Immunoglobulin Cell Adhesion Molecules) appartiennent à la superfamille des immunoglobulines. Ce sont des glycoprotéines monomériques assurant des liaisons homophiliques (indépendantes du ) ou hétérophiliques (qui peuvent dépendre du , comme lors d'interactions avec les intégrines).

Caractéristiques :

• 1 à 7 domaines extracellulaires ancrés dans la membrane plasmique.

• Domaines présentant une boucle caractéristique similaire aux immunoglobulines.

• Exemples : N-CAM (système nerveux), V-CAM (vasculaire), PE-CAM (plaquettes et endothéliums), ICAM (interactions intercellulaires).

Rôles :

• Embryogénèse : Spécificité des interactions cellulaires pour la constitution des organes.

• Chez l'adulte : Mobilisation des leucocytes lors de l'inflammation (ex: interaction ICAM-1 des cellules endothéliales avec une intégrine leucocytaire).

• Modulation de l'ancrage facilitant la migration cellulaire.

I-2.2 Les Cadhérines

Les cadhérines sont les principales protéines d'adhérence intercellulaire, nécessitant la présence de pour se lier. Ce sont des glycoprotéines transmembranaires agissant en dimères.

Caractéristiques :

• 5 domaines extracellulaires appelés CAD (Calcium Dépendant) pour les interactions homophiliques et homotypiques.

• Un domaine transmembranaire hydrophobe.

• Un domainecytosolique interagissant avec la plaque dense des jonctions adhérentes et le cytosquelette (ex: desmocolline et desmogléine avec les filaments intermédiaires (FI)).

• Ancrage solide et permanent.

Plus de 80 membres identifiés, expression spécifique à certains tissus (ex: E-cadhérines dans les épithéliums, N-cadhérine dans les cellules nerveuses, Desmocolline et Desmogléine dans les desmosomes).

Interactions et organisation :

• Côté intracellulaire : Liaison avec le cytosquelette via des protéines intermédiaires :

  • Caténines (alpha, bêta, gamma) pour les filaments d'actine (ex: Cadhérine E).

  • Plakoglobine et desmoplakine pour les FI (dans les desmosomes).

• Côté extracellulaire : Interactions avec d'autres cadhérines :

  • Parallèles (cis) : entre cadhérines voisines de la même cellule.

  • Antiparallèles (trans) : entre cadhérines de cellules adjacentes (aspect en "fermeture éclair").

Rôles :

• Maintien de l'intégrité tissulaire (liaison entre cellules adjacentes via jonctions adhérentes et desmosomes).

• Architecture des organes.

• Inhibition de contact : Prévient la prolifération cellulaire.

• Rôle crucial dans le développementet certains processus pathologiques.

Pathologies : Implication dans le cancer par perte d'inhibition de contact due à un manque d'expression de la Cadhérine E.

I-2.3 Les Intégrines

Les intégrines sont des glycoprotéines hétérodimères (chaînes et transmembranaires). Elles agissent principalement comme SAM, connectant la cellule à la MEC. Chaque sous-unité possède des spécificités de reconnaissance.

Caractéristiques :

• Composées d'une chaîne (18 différentes) et une chaîne (8 différentes).

• Présentes sur toutes les cellules (sauf globules rouges).

• Fortement impliquées dans latransmission d'informations cellulaires.

Organisation :

• Côté extracellulaire : Liaison avec des molécules de la MEC (fibronectine, laminine, collagène) via les domaines RGD (Arginine, Glycine,Aspartate). Plus rarement avec des CAMs (IgCAM, ICAM, VCAM) lors de la diapédèse.

• Côté intracellulaire : Liaison avec des protéines du cytosquelette, notamment l'actine F (via taline et vinculine) au niveau des contacts focaux d'adhérence.

Particularités :

• Liaisons généralement de faible affinité.

• Modulation de l'affinité par des stimuli extracellulaires.

• Un même ligand peut se fixer sur plusieurs intégrines,et une intégrine sur plusieurs ligands.

Rôles :

• Fixation à la MEC (contacts focaux).

• Transmission d'informations (signaux extracellulaires-intracellulaires).

• Contribution à lamigration des fibroblastes et leucocytes.

I-2.4 Les Sélectines

Les sélectines sont des glycoprotéines transmembranaires de la famille des lectines, présentes dans le compartiment vasculaire (cellules endothéliales, leucocytes, plaquettes). Leur domaine de type lectine, riche en oligosaccharides sulfatés, lie les mucines (glycoprotéines) présentes sur les membranes des cellules endothéliales et des leucocytes. Elles agissent sous forme monomérique.

Caractéristiques :

• Présence non permanente, nécessite une induction cellulaire.

• Ne forment pas de systèmes de jonctions, mais participent à l'adhérence.

• Trois types principaux : L-sélectine (leucocytes), P-sélectine (plaquettes, cellules endothéliales stimulées), E-sélectine (cellules endothéliales activées).

Rôles :

• Reconnaissance et interactions entre cellules ducompartiment vasculaire.

• Adhérence des leucocytes à l'endothélium vasculaire pour la migration (ex: lors d'une infection).

• Modulation de l'adhérence.

I-2.5 Autres types de CAM

• Exemple :Mucines, glycoprotéines de surface acides avec une forte charge négative.

II SYSTÈMES DE JONCTIONS

Les CAM/SAM s'organisent pour former des systèmes de jonctions, qui peuvent être intercellulaires ou avec la MEC.

Elles sont classées selon :

• L'étroitesse de l'interaction (peu étroites : adherens ; très étroites : serrées, communicantes).

• La surface membranaire occupée :

  • Macula : Petite surface arrondie.

  • Zonula : Bande faisant le tour de la cellule.

  • Fascia : Surface intermédiaire (plage irrégulière).

Trois grands groupes fonctionnels :

1. Jonctions étanches (Zonula Occludens / Tight Junctions) : Limitent la perméabilité de l'épithélium.

2. Jonctions communicantes (Nexus / Gap Junctions) : Permettent le passage direct de signaux chimiques ou électriques.

3. Jonctions d'ancrage :

   • Intercellulaires : Zonula Adherens et Desmosomes (Macula Adherens).

   • Cellule-MEC : Hémidesmosomes.

II-1. Jonctions Étanches (Zonula Occludens / Tight Junctions)

Ces jonctions assurent un rapprochement étroit entre les membranes de deux cellules voisines, limitant le passage des solutés parl'espace intercellulaire (paracellulaire). Fréquentes dans les tissus épithéliaux, elles forment une ceinture (zonula) autour de la cellule.

• Délimitent les domaines apical et baso-latéral, maintenant la polarité cellulaire.

• Maintiennent des compositions protéiques et lipidiques membranaires différentes de part et d'autre de la jonction.

Molécules impliquées :

• Molécules transmembranaires (liaison homophile) :

  • Occludine : 4 domaines transmembranaires, 2 boucles extracellulaires.

  • Claudine : 4 domaines transmembranaires, 2 boucles extracellulaires.

  • JAM (Junctional Adhesion Molecule) : Protéine transmembranaire.

• Plaque cytoplasmique (protéines intermédiaires) :

  • ZO-1, ZO-2 : Lient les protéines transmembranaires au cytosquelette d'actine.

Ces protéines forment un réseau de fibrilles délimitant le domaine apical des cellules épithéliales.

Rôles :

• Cohésion des tissus épithéliaux.

• Entrave à la circulation des protéines et lipides transmembranaires, maintenant la polarité.

• Étanchéité / imperméabilité : Le degré peut varier selon les besoins.

II-2. Jonctions Communicantes (Nexus / Gap Junctions)

Présentes dans la plupart des tissus, ces jonctions permettent aux cellules de fonctionner comme un syncytium fonctionnel (ex: épithélium, cardiomyocytes). Elles sont formées de canaux intercellulaires tubulaires reliant directement les cytoplasmes de cellules adjacentes.

• Chaque canalest un assemblage de deux connexons (hémi-canaux) appartenant à chaque cellule.

• Chaque connexon est composé de 6 sous-unités protéiques appelées connexines.

• Pas d'interaction avec le cytosquelette.

• Permettent le passage direct d'électrolytes et petites molécules (jusqu'à 1,5 kD) telles que , AMP cyclique, métabolites.

Contrôle de l'ouverture/fermeture :

• pH acide (fermeture).

• Concentration en (forte concentration entraîne la fermeture, protégeant les cellules saines).

• Concentration d'AMP cyclique.

• Différence de potentiel trans-jonctionnel.

II-3. Jonctions d'Ancrage Intercellulaires : Zonula Adherens et Desmosomes

Ces jonctions assurent l'ancrage mécanique des cellules entre elles, associant les cytosquelettes et maintenant la forme des cellules épithéliales. Contrairement aux jonctions serrées, elles permettent le passage de substances par l'espace paracellulaire.

• Zonula Adherens : Lient les filaments d'actine intercellulairement.

• Desmosomes (Macula Adherens) : Lient les filaments intermédiaires intercellulairement.

Les deux types sont composés de molécules d'adhérence (cadhérines) associées à des protéines cytoplasmiques en lien avec le cytosquelette.

II-3.1 Zonula Adherens (Jonctions Adhérentes / Ceintures d'Adhérence)

La cadhérine (protéine transmembranaire) est indirectement liée à l'actine via des caténines (, , ). Elles forment uneceinture autour de la cellule, renforçant l'intégrité tissulaire, situées sous les zonula occludens.

En résumé :

• Protéines transmembranaires : Cadhérines (ex: E-cadhérine).

• Plaques cytoplasmiques : Caténines.

• Cytosquelette impliqué : Microfilaments d'actine.

Rôles :

• Constitutiond'un réseau d'actine intercellulaire (rôle dans le développement embryonnaire).

• Maintien de l'homéostasie du tissu épithélial.

• Rôle mécanique, renforçant la cohésion tissulaire.

II-3.2 Desmosomes (Macula Adherens)

Jonctions ponctuelles, discoïdes, comparées à des "boutons pression", situées sous les zonula adherens. Elles contiennent des cadhérines spécifiques (desmogléine et desmocolline) liéesà la plakoglobine, elle-même liée à la desmoplakine qui se connecte aux filaments intermédiaires (cytokératine dans les épithéliums).

En résumé :

• Protéines transmembranaires : Cadhérines (desmocolle et desmogléine).

• Plaques cytoplasmiques : Plakoglobine, desmoplakine.

• Cytosquelette impliqué : Filaments intermédiaires (FI).

Rôles :

• Formation de réseaux intercellulaires de cytokératine.

• Transmission et amortissement des forces mécaniques, assurant la cohésion architecturale du tissu.

II-4. Jonctions Cellule-Matrice Extracellulaire (MEC)

La matrice extracellulaire est un réseau de macromolécules (GAG, protéoglycanes, fibres de collagène, fibres élastiques, laminines) qui forme la substance fondamentale du tissuconjonctif. Elle résiste aux forces de compression (GAG) et de tension (collagène, élastine).

La lame basale (sous les épithéliums) lie la cellule au tissu conjonctif sous-jacent, contenant ducollagène de type IV et de la laminine.

Deux systèmes d'attache cellule-MEC :

• Points focaux d'adhérence.

• Hémidesmosomes.

Ces systèmes incluent des protéines transmembranaires (intégrines) et des protéines cytosoliques liant le cytosquelette.

II-4.1 Plaque d'Adhérence (Points Focaux d'Adhérence)

Les protéines transmembranaires sontdes intégrines. Les protéines adaptatrices cytosoliques (taline, vinculine, paxiline, FAK) connectent les intégrines au cytosquelette d'actine. Ces jonctions sont transitoires et impliquées dans la motilité cellulaire.

II-4.2 Hémidesmosomes

Jonction d'ancrage entre une cellule (pôle basal des cellules épithéliales) et la MEC. Structurellement similaire aux desmosomes, mais n'implique qu'une seule cellule. Les protéines transmembranaires sontdes intégrines , qui se fixent :

• Côté extracellulaire : Sur les laminines de la lame basale.

• Côté cytosolique : Sur des protéines cytosoliques comme la plectine, qui les lient aux filaments intermédiaires (cytokératine).

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES JONCTIONS

II-5.Pathologies des Systèmes de Jonctions

1. Pathologies liées à des anomalies des molécules d'adhésion :

Cadhérines :

• Cadhérine E : Un manque d'expression peut entraîner la cancérisation de tissus épithéliaux (adénocarcinomes), favorisant la migration cellulaire et la prolifération tumorale.

• Cadhérine 1 (gène CDH1) : Une mutation inactivante est associée à de nombreux carcinomes mammaires ou ovariens.

Intégrines :

Des mutations constitutionnelles des gènes codant pour leurs sous-unités peuvent causer :

• Déficit immunitaire.

• Troubles de la coagulation.

• Maladies bulleuses cutanées.

• Myopathies(déficit d'expression de l'intégrine -7).

Sélectines :

Un défaut de glycosylation (ex: maladies congénitales de la glycosylation (CDG) de type II) peut altérer l'interaction des sélectines E et P avec leurs ligands. Ceci peut entraîner :

• Déficit d'Adhésion Leucocytaire de type 2 : Réduction de la défense immunitaire par une mauvaise fixation des leucocytes sur l'endothélium vasculaire, provoquant des infections bactériennes récurrentes, un retard de croissance et un déficit intellectuel sévère.

2. Pathologies liées à des anomalies des jonctions communicantes (Gap junctions) et des connexines :

• Mutation du gène GJB1 (connexine 32) : Provoque la maladie de Charcot-Marie-Tooth, avec perte de fonction des fibres myélinisées et de contact entre les cellules de Schwann (neuropathies périphériques).

• Mutation du gène de la connexine 26 : Cause le syndrome de Vohwinkel (surdité,hyperkératose palmo-plantaire).

• Autres mutations de connexines : Entraînent des surdités congénitales, maladies cutanées (ichtyose, kératoses palmo-plantaires) ou oculaires (kératite).

3. Pathologies liées à des anomalies des jonctions de type hémidesmosome :

• Pemphigoïde bulleuse : Maladie auto-immune où des auto-anticorps ciblent les protéines BPAG1 et BPAG2 des hémidesmosomes, perturbant la jonction dermo-épidermique.

4. Pathologies liées à des anomalies des jonctions serrées :

Des mutations des gènes codant pour les claudines (CAM impliquées dans les jonctions serrées) peuvent causer différentes pathologies :

• Mutation de CLDN1 : Syndrome ichtyose néonatale-cholangite sclérosante.

• Mutation de CLDN14 : Surdités.

• Mutation de CLDN16 : Hypomagnésémiesgénétiques.

Remarque : Les claudines sont également impliquées dans l'inhibition de contact.

Schéma du Rolling lors d'une infection :

Lors d'une infection, les globules blancs sont attirés vers le site infectieux par chimiotactisme :

1. La région inflammatoire sécrète des chimiokines, attirant les leucocytes.

2. L'endothélium vasculaire exprime des mucines et des P-sélectines quiinteragissent avec les sélectines et les oligosaccharides des leucocytes.

3. Les leucocytes "roulent" le long de l'endothélium (rolling).

4. Des intégrines leucocytaires interagissent avec des Ig-CAM endothéliales, renforçant l'adhésion et arrêtant le roulement.

5. Les leucocytes traversent l'espace paracellulaire entre les cellules endothéliales (diapédèse).

6. Les cellules migrent vers le lieu de l'infection.