Signalisation cellulaire : Mécanismes et voies

Ce document est une ressource pédagogique de la Faculté des Sciences d'Agadir, Université Ibn Zohr, préparée par le Prof. Nejmeddine Mohamed pour l'année universitaire 2025-2026, focalisant sur la signalisation cellulaire, la prolifération et la mort cellulaire.

Signalisation Cellulaire : Une Vue d'Ensemble

La signalisation cellulaire est le processus par lequel les cellules communiquent via des molécules messagères extracellulaires.

• Types de Signalisation :

  • Autocrine : Une cellule produit un messager et y répond elle-même.

  • Paracrine : Des molécules messagères agissent sur des cellules proches.

    • Limitées par leur instabilité, dégradation enzymatique ou liaison à la matrice extracellulaire.

  • Endocrine : Des molécules messagères (hormones) circulent via la circulation sanguine pour atteindre des cellules cibles distantes.

• Étapes Générales :

  1. Libération du messager extracellulaire.

  2. Liaison du messager (ligand) à un récepteur spécifique sur la cellule cible.

  3. Transduction du signal à travers la membrane plasmique.

  4. Activation d'une enzyme proche générant un second messager (ex: AMPc), ou recrutement de protéines de signalisation.

  5. Activation d'une voie de signalisation intracellulaire.

  6. Altération de la conformation de la protéine suivante par des protéines kinases (ajout de phosphate) ou phosphatases (retrait de phosphate).

  7. Atteinte de protéines cibles impliquées dans des processus cellulaires fondamentaux.

  8. Réponse cellulaire (changement d'expression génique, activité enzymatique, etc.).

  9. Terminaison du signal par élimination du messager ou internalisation du récepteur.

Molécules Messagères Extracellulaires

Une grande variété de molécules peut servir de transporteurs d'information extracellulaires :

• Acides aminés et dérivés : Glutamate, acétylcholine, épinéphrine, hormones thyroïdiennes (neurotransmetteurs, hormones).

• Gaz : NO, CO (messagers extracellulaires et seconds messagers).

• Stéroïdes : Dérivés du cholestérol (régulent différenciation sexuelle, grossesse, métabolisme).

• Eicosanoïdes : Dérivés de l'acide arachidonique (régulent douleur, inflammation, pression artérielle).

• Polypeptides et protéines : Impliqués dans division cellulaire, différenciation, réponse immunitaire.

Types de Récepteurs Transmembranaires

Récepteurs Couplés aux Protéines G (RCPG)

Les RCPG sont une vaste famille de récepteurs à sept hélices α transmembranaires (7TM) qui activent des protéines G.

• Structure :

  • Extrémité N-terminale extracellulaire.

  • Sept hélices α transmembranaires connectées par des boucles.

  • Extrémité C-terminale intracellulaire.

  • Trois boucles extracellulaires (poche de liaison du ligand).

  • Trois boucles cytoplasmiques (sites de liaison pour protéines de signalisation).

• Activation :

  1. Liaison du ligand → changement conformationnel du RCPG → augmentation de l'affinité pour une protéine G.

  2. Formation complexe récepteur-protéine G.

  3. La sous-unité Gα libère son GDP, remplacé par du GTP.

  4. Gα-GTP se dissocie de Gβγ et active un effecteur (ex: adénylcyclase).

  5. L'effecteur produit un second messager (ex: AMPc).

• Désactivation :

  1. Activité GTPasique de Gα hydrolyse le GTP en GDP → désactivation de Gα.

  2. Gα-GDP se réassocie avec Gβγ pour reformer la protéine G inactive.

  3. Le récepteur est phosphorylé par une GRK (G Protein-Coupled Receptor Kinase).

  4. Liaison de l'arrestine au récepteur phosphorylé → empêche l'activation d'autres protéines G.

  5. Le récepteur lié à l'arrestine est internalisé par endocytose.

• Protéines G hétérotrimériques :

  • Constituées de trois sous-unités (α, β, γ).

  • Ancrées à la membrane par des chaînes lipidiques.

  • La sous-unité Gα possède le site de liaison au nucléotide guanilique.

  • Typologies :

    • Gs : Stimule l'adénylcyclase.

    • Gi : Inhibe l'adénylcyclase.

    • Gq : Active la phospholipase C-β.

    • G12/13.

  • Les complexes βγ ont aussi une fonction de signalisation.

• Protéines G et Pathologies :

  • La toxine cholérique inhibe l'activité GTPasique de Gα → production constante d'AMPc → sécrétion liquidienne intestinale.

  • La toxine pertussique inactive Gα → interférence avec la réponse immunitaire.

Récepteurs à Tyrosine Kinase (RTK)

Les RTK sont des protéines membranaires intégrales avec un domaine de liaison du ligand extracellulaire et un domaine protéine-tyrosine kinase cytoplasmique.

• Activation :

  1. Liaison du ligand → dimérisation du récepteur.

     • Dimérisation médiée par le ligand : Un ligand bivalent lie deux récepteurs.

     • Dimérisation médiée par le récepteur : Le ligand induit un changement conformationnel qui expose les sites de dimérisation.

  2. Trans-autophosphorylation : Les domaines kinase s'activent mutuellement en phosphorylant des résidus tyrosine.

  3. Les sites d'autophosphorylation régulent l'activité kinase et servent de sites de liaison pour les protéines de signalisation cytoplasmique (domaine SH2 ou PTB).

• Protéines de Signalisation Interactives :

  • Protéfines adaptatrices (ex: Grb2) : Connectent deux protéines de signalisation.

    • Contiennent un domaine SH2 et un ou plusieurs domaines d'interaction protéine-protéine (ex: SH3).

    • Le domaine SH2 de Grb2 se fixe aux tyrosine kinases phosphorylées.

  • Protéines d'ancrage (ex: IRS) : Fournissent des sites supplémentaires de phosphorylation tyrosine.

    • Contiennent un domaine PTB ou SH2, et de nombreux sites de phosphorylation tyrosine.

    • Augmentent la polyvalence de la signalisation.

  • Facteurs de transcription (ex: STAT) : Contiennent un domaine SH2 et un site de phosphorylation tyrosine.

    • Formen des dimères après phosphorylation et sont transloqués vers le noyau pour stimuler la transcription.

  • Enzymes de signalisation : Protéines kinases, phosphatases, lipid kinases, phospholipases.

    • S'associent aux PTKR activées via des domaines SH2 et sont activées par translocation, changement allostérique ou phosphorylation.

• Désactivation :

  • Internalisation du récepteur via la protéine Cbl qui catalyse l'ubiquitination du récepteur → dégradation lysosomale, recyclage ou signalisation endosomale.

Canaux Ioniques à Ligand

• La liaison du ligand régule directement le flux d'ions à travers la membrane plasmique.

• Un flux ionique peut changer le potentiel membranaire et l'activité d'autres protéines.

• Impliqués dans la formation de l'influx nerveux.

Récepteurs aux Hormones Stéroïdiennes

• Fonctionnent comme des facteurs de transcription régulés par un ligand.

• Diffusent à travers la membrane, se lient à des récepteurs cytoplasmiques, et le complexe se déplace vers le noyau pour moduler la transcription génique.

Seconds Messagers

AMP cyclique (AMPc)

L'AMPc est un second messager essentiel, particulièrement suite à l'activation des RCPG.

• Découverte : Identifié par Earl Sutherland comme le médiateur de la réponse hormonale.

• Synthèse : Catalysée par l'adénylcyclase, une protéine membranaire activée par Gαs.

• Rôle :

  • Diffuse dans le cytoplasme et active la Protéine Kinase A (PKA).

  • La PKA phosphoryle spécifiquement des résidus sérine ou thréonine sur diverses protéines.

  • Exemple (régulation de la glycémie) :

    • Active la PKA → inhibe la glycogène synthase → empêche la formation de glycogène.

    • Active la PKA → active la phosphorylase kinase → active la glycogène phosphorylase → dégradation du glycogène en glucose. → Amplification du signal.

  • La PKA activée peut aussi transloquer dans le noyau et phosphoryler le facteur de transcription CREB, activant des gènes impliqués dans la néoglucogenèse.

• Désactivation :

  • La phosphodiestérase de l'AMPc hydrolyse l'AMPc.

  • Les phosphatases éliminent les groupes phosphate ajoutés par la PKA.

• Spécificité : Dépend des substrats PKA spécifiques à chaque type cellulaire et des protéines d'ancrage de la PKA (AKAP) qui localisent la PKA à proximité de substrats particuliers (figure 1.15).

• Implication : Apprentissage, mémoire, dépendance aux opiacés.

Ions Calcium (Ca²⁺)

Le Ca²⁺ est un messager intracellulaire polyvalent, dont la concentration cytosolique est très finement régulée.

• Régulation : Maintenue basse (\(10^{-7}\) M) par les pompes Ca²⁺, échangeurs Ca²⁺, et canaux ioniques Ca²⁺.

• Libération :

  • Via RCPG : Activation de la PLC-β → clivage du PIP₂ en IP₃. L'IP₃ diffuse dans le cytosol et se lie aux récepteurs IP₃ (canaux calciques) du RE → libération de Ca²⁺ dans le cytosol.

  • Via RTK : Activation de la PLC-γ (possède des domaines SH2) → clivage du PIP₂ → libération d'IP₃.

  • Libération de calcium induite par le calcium (CICR) : Une petite entrée de Ca²⁺ à travers la membrane plasmique ouvre les récepteurs à la ryanodine (RyR) du RE → libération massive de Ca²⁺.

  • Entrée de calcium opérée par les stocks (SOCE) : Épuisement des réserves de Ca²⁺ du RE → STIM1 se regroupe dans le RE → recrute Orai1 (canal Ca²⁺ de la membrane plasmique) → entrée de Ca²⁺ pour reconstituer les stocks.

• Rôles : Contraction musculaire, réponses immunitaires, division cellulaire, neurotransmission, métabolisme, etc.

• Action : Se lie à des protéines comme la calmoduline (CaM) pour moduler l'activité de kinases (CaMK), phosphodiestérases, canaux ioniques et pompes calciques.

• Importance chez les plantes : Impliqué dans la fermeture des stomates en réponse à l'acide abscissique.

Diacylglycérol (DAG) et Inositol trisphosphate (IP₃)

Dérivés du PI(4,5)P₂ par la PLC-β ou PLC-γ.

• DAG :

  • Reste dans la membrane plasmique.

  • Recrute et active la Protéine Kinase C (PKC), qui phosphoryle des résidus sérine et thréonine.

  • Impliqué dans la croissance, la différenciation, le métabolisme et les réponses immunitaires.

• IP₃ :

  • Molécule hydrosoluble qui diffuse dans le cytosol.

  • Se lie aux récepteurs IP₃ (canaux Ca²⁺) sur le réticulum endoplasmique → libération de Ca²⁺.

Le Monoxyde d'Azote (NO)

Le NO est un gaz inorganique agissant à la fois comme messager extracellulaire et second messager.

• Formation : À partir de L-arginine par la monoxyde d'azote synthase (NOS).

• Rôles : Anticoagulation, neurotransmission, relaxation des muscles lisses, perception visuelle.

• Mécanisme de relaxation musculaire :

  1. Liaison de l'acétylcholine à la cellule endothéliale → augmentation du Ca²⁺ cytosolique → activation de la NOS.

  2. NO diffuse dans les cellules musculaires lisses adjacentes.

  3. NO stimule la guanylyl cyclase → synthèse de GMP cyclique (GMPc).

  4. GMPc active une protéine kinase dépendante du GMPc (PKG) → phosphorylation de substrats → relaxation musculaire → dilatation des vaisseaux sanguins.

• Applications :

  • La nitroglycérine est métabolisée en NO pour traiter l'angine de poitrine (dilatation vasculaire).

  • Le Viagra inhibe la phosphodiestérase du GMPc (PDE5) → maintient des niveaux élevés de GMPc → favorise l'érection.

La Voie Ras-MAP Kinase

La voie Ras-MAP Kinase est une cascade de signalisation clé pour la prolifération et la différenciation cellulaires, activée par les RTK.

• Ras :

  • Petite GTPase monomérique, ancrée à la membrane.

  • Agit comme un interrupteur moléculaire : active (liée au GTP), inactive (liée au GDP).

  • Les mutations de Ras sont souvent associées au cancer (Ras mutante reste activée).

  • Régulation :

    • GEF (facteurs d'échange de nucléotides guanyliques) : Stimulent la dissociation du GDP et la liaison du GTP (activation de Ras).

    • GAP (protéines activatrices de GTPase) : Accélèrent l'hydrolyse du GTP en GDP (désactivation de Ras).

    • GDI (inhibiteurs de la dissociation du GDP) : Maintiennent Ras inactive.

• Cascade :

  1. Activation d'un RTKR → recrutement de Grb2.

  2. Grb2 se lie à Sos (un GEF pour Ras) → translocation de Sos près de Ras.

  3. Sos active Ras (liaison du GTP).

  4. Ras-GTP recrute et active Raf (MAPKKK).

  5. Raf phosphoryle et active MEK (MAPKK).

  6. MEK phosphoryle et active ERK1/ERK2 (MAPK).

  7. ERK se déplace vers le noyau → phosphoryle et active des facteurs de transcription → expression de gènes de prolifération cellulaire.

• Spécificité : Assurée par les interactions sélectives entre enzymes/substrats et par les protéines d'échafaudage qui organisent les composants de la voie.

Signalisation par le Récepteur de l'Insuline

Le récepteur de l'insuline est un RTK crucial pour la régulation de la glycémie.

• Structure :

  • Dimère stable, composé de chaînes α (extracellulaires, site de liaison de l'insuline) et β (transmembranaires, domaine kinase cytoplasmique).

  • Ponts disulfure maintiennent la structure.

• Activation :

  1. Liaison de l'insuline → changement conformationnel du récepteur → rapprochement des domaines tyrosine kinase.

  2. Trans-autophosphorylation → activation du récepteur.

• Voies en Aval :

  • Au lieu de recruter directement des protéines SH2, le récepteur de l'insuline phosphoryle des protéines d'ancrage IRS (substrats du récepteur de l'insuline).

  • Les IRS phosphorylés servent de sites de liaison pour des protéines SH2 (ex: PI3-kinase, Grb2, Shp2).

  • Voie PI3-kinase-PKB :

    • IRS active la PI3-kinase (PI3K), qui phosphoryle les phosphoinositides en position 3 (ex: PIP₃).

    • PIP₃ recrute des protéines de signalisation comme PKB (AKT) et PDK1 à la membrane.

    • PDK1 et mTOR phosphorylent et activent PKB.

    • PKB régule le transport du glucose (ex: translocation de GLUT4 vers la membrane pour augmenter l'absorption) et la synthèse du glycogène (inactive GSK-3 → active la glycogène synthase).

• Diabète Sucré :

  • Type 1 : Incapacité à produire de l'insuline.

  • Type 2 : Résistance à l'insuline due à une surstimulation chronique (cellules cibles ne répondent plus).

Voies de Signalisation chez les Plantes

• Partagent certains mécanismes (Ca²⁺, phosphoinositides) mais différent pour d'autres.

• Absence : Nucléotides cycliques (rôle minime), RTK.

• Spécificité : Possèdent des protéines kinases histidine (absentes chez les animaux) qui phosphorylent les résidus histidine.

  • Exemple : Gène Etr1 code un récepteur de l'éthylène (hormone végétale) → active une voie similaire à la cascade MAP kinase.

Complexité des Voies de Signalisation

Les voies de signalisation ne sont pas linéaires mais interconnectées, présentant :

• Convergence : Des signaux de différents récepteurs activent un effecteur commun (ex: RCPG, intégrines et RTK convergent vers Ras et la voie MAP kinase).

• Divergence : Le même ligand active diverses voies de signalisation et réponses (ex: le glucagon ou l'insuline).

• Dialogue Croisé : Les composants d'une voie peuvent participer à d'autres voies (ex: l'AMPc peut inhiber la voie MAP kinase via la PKA qui phosphoryle Raf).