Relation Structure-Activité (RSA)

La réponse pharmacologique est une modification fonctionnelle ou organique déclenchée par un médicament. Elle varie considérablement d'un individu à l'autre et, pour une même personne, d'un moment à l'autre, en raison de facteurs endogènes et exogènes qui influencent la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) des médicaments.

Facteurs endogènes modifiant la réponse pharmacologique

I-1. L'âge

A. Nouveau-né

• Pharmacocinétique (PK) :
• Absorption : Ralentie (motilité GI et débit sanguin intestinal ↓), pH gastrique ↑ (normalisation à 3 ans), absorption percutanée ↑↑.
• Distribution : Albumine ↓↓ et faible affinité → Vd ↑ et fraction libre du médicament ↑. Perméabilité de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) ↑↑.
• Métabolisme : Activité métabolique ↓ (immaturité enzymatique) → clairance hépatique ↓, biodisponibilité ↑, T_1/2 e ↑. Exemple : Chloramphénicol (toxicité SNC).
• Élimination : Immaturité rénale (filtration glomérulaire et transport ↓↓) → accumulation de médicaments, effets secondaires.
• Pharmacodynamie (PD) :
• Tétracyclines : Risque de coloration jaune des dents et hypoplasie.
• Corticoïdes : Effet sur la croissance.
• Conséquence : Nécessité d'une adaptation posologique.

B. Sujet âgé

• Pharmacocinétique (PK) :
• Absorption : Ralentie (vidange gastrique ↓, débit sanguin intestinal ↓, acidité gastrique ↓), absorption percutanée ↓.
• Distribution : Perméabilité BHE ↑, masse maigre ↓, masse grasse ↑.
• Métabolisme : Activité métabolique ↓ (EPP hépatique ↓, clairance hépatique ↓) → T_1/2 e ↑.
• Élimination : Fonction rénale ↓ (clairance rénale ↓) → T_1/2 e ↑ pour les médicaments à élimination rénale.
• Pharmacodynamie (PD) :
• Altération des organes et systèmes de régulation.
• Sensibilité des barorécepteurs ↓.
• Altération des récepteurs et voies de signalisation (concentration d'AMPc ↓↓) → nécessité d'augmenter les doses.
• Conséquence : Accumulation des médicaments, effets secondaires, surveillance des EII, adaptation posologique.

I-2. Grossesse

• Phénomène évolutif : Adaptation continue de la posologie.
• Pharmacocinétique (PK) :
• Absorption : Ralentie (vidange gastrique ↓, motilité intestinale ↓).
• Distribution : Hypo-albuminémie de dilution → fraction libre ↑, Vd ↑. Passage fœto-placentaire (faible PM, lipophiles, diffusion passive). Passage dans le lait maternel (Vd ↑, faible PM, lipophiles, biodisponibilité per os ↑↑).
• Métabolisme : Progestérone ↑ → métabolisme ↑.
• Élimination : Excrétion rénale ↑.
• Répercussion : Faible sur la PK des médicaments en général.
• Exemples de toxicité :
• ARAII (2^e/3^e trimestre) : Insuffisance rénale fœtale.
• Androgènes : Masculinisation des fœtus féminins.
• Analgésiques morphiniques (période périnatale) : Dépendance et syndrome de sevrage.
• Laxatifs (allaitement) : Diarrhée chez l'enfant.

I-3. Sexe

• Variances anatomo-physiologiques : Poids, rapport masse maigre/adipeuse.
• Conséquences : Mineures, sauf pour les hormones sexuelles.

I-4. Poids et Surface corporelle

• Généralement : Posologie adaptée au poids.
• Obésité : Masse grasse ↑. Pour les médicaments hydrosolubles distribués dans la masse maigre, risque de surdosage si la dose est basée sur le poids total (ex: aminosides).
• Exemple : Anticancéreux → adaptation en fonction de la surface corporelle.

I-5. Spécificités individuelles

A. Pharmacogénétique

• Définition : Étude de la variabilité génétique dans la réponse aux médicaments.
• Objectif : Établir le lien entre le polymorphisme génétique et la variabilité de la réponse.
• Exemple 1 (métabolisme) :
• Polymorphisme du CYP2C19 (enzyme de phase I).
• Glimepiride (antidiabétique) : Métaboliseurs lents (2 allèles déficients) → effet thérapeutique ↑, risque de surdosage.
• Exemple 2 (cible pharmacologique) :
• Mutation de la cible → non reconnue par le médicament → inefficacité thérapeutique.
• Résistance aux bronchodilatateurs $\beta_2$-mimétiques : Mutation du gène ADRB2 codant pour les récepteurs $\beta_2$-adrénergiques.

B. Effet placebo et état émotionnel

• État émotionnel : L'anxiété peut nécessiter des doses plus élevées d'hypnotiques/tranquillisants.
• Effet placebo : Amélioration symptomatique non due à l'activité pharmacologique, mais à l'influence psychologique.

C. Observance du traitement

• Définition : Respect strict des prescriptions médicales (posologie, rythme, durée).
• Non-observance : Comportement inadéquat du patient.
• Fréquent chez : Sujet âgé, maladies chroniques.
• Conséquence : Aggravation de la pathologie.

II. Influence des états pathologiques

II-1. Insuffisance hépatique (IH)

• Description : Incapacité du foie à remplir ses fonctions de métabolisme, détoxication et synthèse.
• Distribution : Albumine ↓ → fraction libre des médicaments ↑ → Vd ↑.
• Métabolisme : Masse et fonction hépatocytaire ↓ → premier passage hépatique ↓, clairance hépatique (Clh) ↓ → biodisponibilité ↑. Exemple : Diazépam.
• Risque : Synthèse des facteurs de coagulation ↓ → risque d'hémorragies majoré si anticoagulants (exacerbation des effets indésirables).

II-2. Insuffisance rénale (IR)

• Description : Incapacité du rein à épurer et excréter les déchets.
• Distribution : Albumine ↓ (syndrome néphrotique) → fraction libre des médicaments ↑ → Vd ↑.
• Élimination : Performances rénales ↓ → T_1/2 e ↑ pour les médicaments à élimination rénale (ex: aminosides) → accumulation des métabolites actifs ou toxiques.

II-3. Insuffisance respiratoire

• Effets dépresseurs respiratoires : Majoration pour les morphiniques, barbituriques → risque d'arrêt respiratoire.

II-4. Asthme

• Bêtabloquants : Aggravent la pathologie par bronchoconstriction → difficultés respiratoires.

III. Autres facteurs

III-1. Liés au médicament

A. Propriétés chimiques

• Chiralité (énantiomérie) : Les énantiomères peuvent avoir des activités différentes.
• Exemples :
• L-DOPA : Seul énantiomère actif.
• Thalidomide : (L) antinauséeux, (D) tératogène.

B. Forme pharmaceutique

• Nature de la forme : Liquide, solide, semi-solide.
• Excipients.
• Forme salifiée ou estérifiée : Exemple : sels de K⁺ ou Na⁺ du diclofénac.
• Mode de libération : Conventionnel, lyoc, libération prolongée.

C. Fréquence d'administration

• Administrations trop rapprochées : Atteinte rapide du seuil de toxicité.
• Administrations trop éloignées : Seuil thérapeutique non atteint.

D. Voie d'administration

• Exemple : Pénicilline G instable en milieu acide (pH=2) → administration injectable.

III-2. Liés à l'alimentation et habitudes

A. Aliments et jus de fruits

• Lait / Tétracyclines : Diminution de l'absorption des médicaments → inefficacité.
• Jus de pamplemousse : Inhibiteur du CYP3A4 → perturbation du métabolisme du phacénocoumarol (anticoagulant) → risque d'hémorragies.
• Aliments riches en Vitamine K (épinards) : Interfèrent avec les antivitamines K (anticoagulants).

B. Alcool

• Prise chronique : Induction enzymatique.

III-3. Chronopharmacologie

• Définition : Étudie les variations de la réponse médicamenteuse en fonction du moment d'administration.
• Variations quotidiennes : Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (max le matin, min le soir) → prise de corticoïdes le matin évite le freinage glandulaire.
• Variations mensuelles : Sensibilité des organes sexuels féminins aux œstrogènes/progestatifs selon le cycle.
• Cycle cellulaire : Anticancéreux agissant sur des phases spécifiques de la division cellulaire.

III-4. Photosensibilité

• Définition : Certains médicaments peuvent modifier la sensibilité aux rayons solaires / lumière artificielle.
• Types : Phototoxique ou photoallergique.
• Exemples : Sulfamides, phénothiazines, antidépresseurs tricycliques, tétracyclines.

IV. Relation Structure-Activité (RSA ou SAR)

IV-1. Définition et objectifs

• Définition : Étude des liens entre la structure chimique d'une molécule et son activité biologique.
• Objectifs : Comprendre l'influence des modifications chimiques sur : l'affinité pour une cible, la puissance, la sélectivité, la toxicité, la PK.
• Applications :
• Identifier les groupes essentiels à l'activité.
• Optimiser l'efficacité et réduire la toxicité.
• Concevoir de nouveaux médicaments.
• Anticiper les effets indésirables.
• Réduire les coûts/temps de développement.

IV-2. Composants clés de la RSA

A. Structure chimique

• Groupes fonctionnels : Déterminent la polarité, les liaisons H, l'acido-basicité.
• -OH : Augmente la polarité, liaisons H.
• -NH₂ : Augmente l'affinité ou la basicité.
• Halogènes : Augmentent la lipophilie.
• Stéréochimie : Énantiomères peuvent avoir des activités différentes (ex: Thalidomide).
• Conformation : Forme 3D flexible affectant l'ajustement à la cible.

B. Activités biologiques

• Paramètres : IC₅₀, EC₅₀, Ki, Kd (constante d'inhibition, affinité).
• Sélectivité : Comparaison de l'affinité entre plusieurs cibles pour éviter les effets indésirables.
• Types d'activités : Agoniste, antagoniste, inhibiteur enzymatique, modulateur allostérique.

IV-3. Pharmacophore

• Définition : Ensemble minimal d'éléments structuraux indispensables à l'interaction optimale avec une cible.
• Composants : Donneur/accepteur de liaison H, groupes hydrophobes, centres ioniques, géométrie (distances, angles).
• Rôle : Caractérise la nature et l'intensité de la liaison au site d'action, module la sélectivité.
• Exemple : Dopamine et Apomorphine → analogie de structure permet de mimer l'action.
• Exemple Sulfamides : Carbutamide (antibactérien + antidiabétique) vs Tolbutamide (antidiabétique pur) par modification d'un groupe amino en méthyle.

IV-4. Méthodologies

• Synthèse de dérivés structuraux : Modifications successives autour d'une tête de série, testées in vitro/in vivo.
• Approches computationnelles :
• QSAR (SAR Quantitative) : Relation mathématique entre activité et descripteurs moléculaires (hydrophobicité, charge, volume).
• Modélisation moléculaire : Visualisation 3D et analyse des interactions.
• Docking moléculaire : Simulation de la liaison molécule-protéine pour prédire le mode de fixation et l'énergie de liaison.
• IA / Machine learning : Prédiction d'activité, identification d'analogues optimisés, criblage virtuel.

IV-5. Optimisation de l'activité

• Identification des groupes essentiels : Groupes nécessaires à la liaison à la cible, et groupes modulables (sélectivité, solubilité). Exemple : Suppression du groupe acétyle de l'aspirine → disparition de l'inhibition irréversible de COX.
• Stratégies d'optimisation :
• Isostères et bioisostères : Remplacement de groupes pour améliorer stabilité, solubilité, biodisponibilité.
• Modifications électroniques : Ajuster la densité électronique pour optimiser l'affinité.
• Modifications stériques : Ajout de substituants pour augmenter la sélectivité, éviter le métabolisme, réduire les interactions non désirées.

Influence de divers groupements dans la RSA:

• Groupe hydroxyle (OH) : Liaison H (donneur/accepteur).
• Groupe amine : Donneur de liaison H, souvent liaison ionique (transformation en amide empêche liaison H et ionisation).
• Cycles aromatiques : Interactions de type Van der Waals.

IV-6. Fragments actifs

• Nature : Fonctions simples (amidine, sulfone), enchaînement de fonctions (aminoalcool), enchaînement de cycles et fonctions (benzodiazépines, phénothiazines).
• Ces fragments sont à l'origine de diverses activités : cardiovasculaires, inhibitrices enzymatiques, bactériostatiques, diurétiques, hypoglycémiantes, etc.

Conclusion RSA: Le SAR est un outil fondamental qui relie chimie et biologie, intégrant maintenant modélisation 3D, QSAR avancé, IA et deep learning pour l'optimisation des molécules thérapeutiques.