Pharmacology: Drug Classifications and Actions

Chimie Thérapeutique : Fiche Récapitulative

I. Les Antibiotiques (ATB)

Les ATB sont des substances (fongiques ou bactériennes) qui inhibent la croissance ou détruisent d'autres microorganismes. Ils peuvent être

• extraits,

• semi-synthétisés (hémisynthèse), ou

• totalement synthétisés.

A. Classification des bactéries

B. Antibiotiques β-Lactamines

Ces ATB naturels ou hémisynthétiques possèdent un noyau β-lactame avec une fonction amide en position alpha du carbocyle intracyclique. Ils sont fragiles à l'hydrolyse, bactéricides (action sur la paroi bactérienne), peu toxiques mais fortement allergisants. On les classe en trois catégories :

• Pénicillines: noyau β-lactame uni à un cycle thiazolidine.

• Céphalosporines: noyau β-lactame uni à un cycle dihydrothiazine.

• Analogues structuraux.

1. Pénicillines

Structure générale:

• Fonction acide carboxylique (peut donner des sels).

• Trois carbones asymétriques (un seul isomère actif).

• Dérivent de l'Acide 6-aminopénicillanique (6-APA), la plaque tournante de la synthèse.

• Différences par le radical R qui amplifie le groupe amino en G.

Sensibilité: Les pénicillines peuvent être hydrolysées par les pénicillinases (β-lactamases) à deux niveaux:

• Fonction amide extracyclique (par amidases, notamment des Gram -) → donne du 6-APA inactif (utile pour hémisynthèse).

• Fonction amide interne ou lactame (par β-lactamases, notamment des staphylocoques) → molécule inactivée.

Classification:

• Pénicillines Naturelles: obtenues par fermentation.

• Pénicillines Hémisynthétiques: obtenues par acylation du 6-APA.

a. Pénicilline G (Benzylpénicilline)

• Obtenue par fermentation (milieu riche en acide phénylacétique).

• Fonction acide salifiable (sels de Na⁺, K⁺; sels d'amines lourdes à effet retard).

• Activité: 1 UI = 0,6 µg de Benzylpénicillinate de Na⁺.

• Conservation: Sérum glucosé.

• Spectre étroit:

  • Cocci Gram + (sauf staphylocoques producteurs de β-lactamases : Streptocoques, Pneumocoques).

  • Certains bacilles Gram + (Spirochètes, Actinomycètes).

  • Cocci Gram - (Gonocoques, Méningocoques).

  • Inactive sur les bacilles Gram négatifs.

• Indications: Infections ORL (angines, otites, sinusites), pneumonies, méningites, streptococcies, gonococcies, syphilis.

• Toxicité: Peu toxique, mais allergies fréquentes.

• Administration: Inactive par voie orale (sensible à l'hydrolyse acide). Utilisée par IM ou IV.

Inconvénients de la Pénicilline G:

• Hydrolysée en milieu acide (invalide pour voie orale).

• Sensibilité aux β-lactamases microbiennes et amidase Gram -.

Hémisynthèse → Permet de modifier les chaînes latérales du 6-APA pour de nouveaux dérivés:

• Pénicillines résistantes aux β-lactamases.

• Pénicillines à spectre élargi ou modifié.

b. Pénicillines résistantes aux β-lactamases (Groupe II)

• Utilisables contre les staphylocoques producteurs de β-lactamases.

• Caractérisées par un encombrement stérique (isoxazolylpénicillines).

• Ex: Flucloxacilline (FLOXAM®) – antistaphylococcique majeur.

c. Pénicillines à spectre élargi ou modifié (Groupe III)

Modifications pour élargir le spectre vers les Gram négatifs.

• Aminopénicillines:

  • Ampicilline (chef de file): Stable en milieu acide, mais absorption orale faible (40%). Active sur Gram - (entérobactéries). Effets indésirables: allergies, troubles digestifs.

  • Amoxicilline: Le plus utilisé, bien toléré et absorbé par voie orale.

• Uréidopénicillines: Dérivés N-acétylés de l'ampicilline. Spectre élargi vers les Gram - et anaérobies. Inactifs par voie orale, réservés à l'hôpital. Ex: Pipéracillines.

• Carboxypénicillines: Spectre similaire aux uréidopénicillines. Posologies élevées. Ex: Carbénicillines (Pyopen®) – actives sur Pseudomonas aeruginosa, Proteus et Anaérobies.

• Amidinopénicillines: Fonction amide en G remplacée par une amidine. Ex: Pivmécillinam (Sélécid®) – prodrogue mieux absorbée, agit sur PBP2 des entérobactéries (infections urinaires).

2. Céphalosporines

Famille des β-lactamines. Le cycle thiazolidine des pénicillines est remplacé par un cycle dihydrothiazine.

• Présence de deux chaînes latérales, deux carbones asymétriques, une fonction acide salifiable.

• Dérivent de la céphalosporine C.

• Classées en générations (selon activité et apparition).

a. Céphalosporines de 1ère Génération (C1G)

• Ex: Céfalotine (Keflin®).

• Spectre: Cumulent le spectre des pénicillines A et M. Actives sur staphylocoques, entérobactéries (traitement de choix pour Klebsiella). Moins efficaces sur streptocoques et pneumocoques que Pénicilline G. Inactives sur Pseudomonas.

• Posologie: 2 à 8 g/jour chez l'adulte.

b. Céphalosporines de 2ème Génération (C2G)

• Résistance: Résistance accrue aux lactamases.

• Spectre élargi aux entérobactéries, Haemophilus et Pseudomonas. Certaines actives sur anaérobies.

• Ex: Céfazoline.

c. Céphalosporines de 3ème Génération (C3G)

• Meilleure résistance aux β-lactamases.

• Utilisées dans les infections à entérobactéries multirésistantes.

• Ex: Ceftriaxone.

• Une substitution en R₃ (alpha) par un cycle amino-thiazole ou tétrazole accroît l'affinité pour l'enzyme cible de la paroi bactérienne, augmentant l'activité.

C. Inhibiteurs des β-lactamases

Substances qui protègent les β-lactamines en bloquant les β-lactamases bactériennes. Ce sont des substrats suicides.

• Ex: Acide clavulanique.

D. Carbapénèmes

• Ex: Imipénème (activité importante sur Pseudomonas).

• Rapidement métabolisé par la déhydropeptidase I rénale (DHPI).

• Associé à la Cilastatine (inhibiteur de DHPI) pour le protéger.

E. Monobactames

• Ex: Aztréonam.

• ATB à spectre étroit.

• Actif sur les PLP₃ des bactéries Gram -.

• Indiqué contre les entérobactéries et Pseudomonas (voie injectable).

II. Sulfamides

Antibactériens de synthèse. Le Sulfanilamide est le chef de file.

• La majorité sont monosubstitués en R₁. R₁ est souvent hétérocyclique.

• Propriétés physico-chimiques: Peu solubles dans l'eau, amphotères, donnent des réactions colorées caractéristiques (diazotation, para-diméthylaminobenzaldéhyde).

A. Action et Spectre

• Mécanisme d'action: Bactériostatiques. Antagonistes compétitifs de la synthétase de l'acide folique. Se substituent à l'acide para-amino benzoïque (PABA).

• Spectre large mais résistances fréquentes. Efficaces sur :

  • Cocci Gram + et Gram - (Pneumocoque et Méningocoque).

  • Bacilles Gram - (sauf Proteus et pyocyanique).

  • Certains champignons.

• Résistances sont apparues (staphylocoques, gonocoques).

B. Indications et Toxicité

• Historiquement : méningites purulentes, infections ORL, diarrhées, infections urogénitales.

• Voie: Orale ou parentérale (urgence).

• Effets indésirables: Problèmes rénaux, troubles hématologiques, allergies fréquentes.

• Contre-indications: Insuffisance rénale/hépatique, hémopathie, fin de grossesse, nouveaux-nés.

C. Exemples

• Sulfadiazine: Sulfadiazine argentique (Flammazine® crème) – antiseptique cutané, brûlures.

• Sulfaméthoxazole: Associé au Triméthoprime (Bactrim®) – Traitement pneumocystoses (SIDA), cystites, infections respiratoires.

• Triméthoprime: Association aux sulfamides → produits 20-100x plus puissants.

III. Quinolones / Fluoroquinolones

Antibactériens de synthèse.

• 1ère génération: Infections urinaires.

• 2ème génération (Fluoroquinolones): Spectre élargi (germes uropathogènes et entéropathogènes, y compris Pseudomonas).

A. Structure et Mode d'Action

• Cycle A constant, associé à un cycle B (benzénique ou hétéroaromatique). R₁ et R₂ toujours présents. R₃ souvent un fluor (facultatif).

• Mode d'action: Agissent sur le génome, chélatent les métaux et cations enzymatiques. Inhibent la biosynthèse de l'ADN par blocage de l'ADN gyrase. Bactéricides à faible dose. Pas de résistance plasmidique.

B. Effets Indésirables et Contre-indications

• Généralement bien tolérées: Troubles digestifs, cutanés (photosensibilisation), visuels.

• Contre-indications: Femme enceinte, enfant < 15 ans (toxicité osseuse).

C. Classification par Génération

• 1ère génération: Spectre limité aux Gram - (entérobactéries, sauf Pseudomonas). Synergiques avec aminosides. Ex: Acide nalidixique (Nalixine®).

• 2ème génération: Fluoroquinolones avec un fluor en 6 (renforce activité) et un cycle pipérazinyle en 7 (activité anti-Pseudomonas). Spectre élargi (Gram +, mycobactéries, uropathogènes, entéropathogènes). Inactives sur anaérobies. Ex: Ofloxacine (Oflocet®), Ciprofloxacine (Ciflox®).

• 3ème génération: Ex: Lévofloxacine (Tavanic®) – infections urinaires et respiratoires.

• 4ème génération: Ex: Trovafloracine (retiré du marché pour toxicité hépatique).

IV. Médicaments du Système Cardiovasculaire

A. Anti-angineux

L'angine de poitrine (angor) résulte d'une ischémie myocardique. Traitement vise à diminuer la demande en O₂ (β-bloquants, inhibiteurs calciques) ou augmenter les apports en O₂ (nitrés, inhibiteurs calciques).

1. Dérivés Nitrés

• Esters nitrés de polyols. Se réduisent en nitrites (principes actifs).

• Mode d'action polyvalent: Réduction consommation O₂, augmentation apport O₂.

• Formes:

  • Action rapide et brève (crise d'angor): sublinguales, aérosols (Ex: Trinitrine – Natispray®).

  • Action prolongée (traitement de fond): comprimés, dispositifs transcutanés (Ex: Nitriderm®).

2. Médicaments apparentés aux dérivés nitrés

• Ex: Molsidomine (Corvasal®). Prodrogue à mécanisme d'action comparable aux nitrés. Effet relaxant sur muscle lisse vasculaire, antiagrégant plaquettaire.

3. Autres médicaments (adjuvants)

• Ex: Trimétazidine (Vastarel®). Dérivé de pipérazine, effet vasodilatateur et sédatif.

B. Inhibiteurs Calciques (Antagonistes du Calcium)

Diminuent l'entrée du calcium dans les cellules. Hétérogènes chimiquement. Indications: Angine de poitrine, HTA, arythmies, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathies. Mécanisme: La contraction musculaire dépend du intracellulaire. Les inhibiteurs calciques bloquent les canaux calciques, agissant sélectivement sur différents tissus.

• Vérapamil: Agit sur cœur et muscle lisse.

• Dihydropyridines: Grande spécificité pour les fibres musculaires lisses.

• Diltiazem: Action intermédiaire.

Action: Vasculaire périphérique prédomine. Dilatation coronaire intense: .

1. Phénylalkylamines

• Ex: Vérapamil (Isoptine®). Antihypertenseur, anti-arythmique.

2. 1,4-Dihydropyridines

• Structure: Cycle 1,4-dihydropyridine essentiel, cycle benzénique en 4 substitué par un électro-attracteur, deux fonctions esters essentielles.

• Ex: Nifédipine (Adalate®). Inhibiteur calcique, anti-angineux, antihypertenseur. Contre-indiqué en grossesse.

• Ex: Nicardipine (Loxen®) – surtout antihypertenseur.

• Ex: Amlodipine (Amlor®).

3. Benzothiazépines

• Ex: Diltiazem. Inhibiteur calcique, vasodilatateur coronarien, anti-arythmique.

4. Effets Indésirables et Contre-indications

• Dihydropyridines et Diltiazem: Tératogènes (CI chez femme enceinte).

• Vérapamil: Pro-arythmogène.

V. Diurétiques

Médicaments augmentant l'excrétion rénale d'eau et d'électrolytes, entraînant une déplétion hydrosodée. Mécanisme d'action: Rarement sur la filtration glomérulaire, mais surtout sur la diminution de la réabsorption tubulaire.

A. Classification et Site d'Action

• Diurétiques osmotiques.

• Diurétiques thiazidiques, sulfamides et apparentés.

• Diurétiques de l'anse.

• Stéroïdes inhibiteurs d'aldostérone.

• Diurétiques naturels (caféine, théophylline).

Action sur la réabsorption tubulaire (diminution du Na⁺):

• Tube contourné proximal: Sulfamides salidiurétiques (thiazidiques), inhibiteurs anhydrase carbonique, osmotiques.

• Anse de Henlé: Furosémide.

• Tube distal: Épargneurs de potassium (Amiloride, Spironolactone).

B. Types de Diurétiques

1. Sulfamides hétérocycliques (Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique)

• Bloquent l'anhydrase carbonique .

• Augmentent l'élimination urinaire de bicarbonates, K⁺, Na⁺ → urine alcaline, plasma acidifié.

• Principalement utilisés comme antiglaucomateux. Ex: Acétazolamide.

2. Thiazides ou thiazidiques

• Composés bicycliques (noyau benzénique + thiadiazine).

• Action au niveau du tube proximal (bloquent réabsorption eau et électrolytes).

• Principal défaut: Hypokaliémie.

• Ex: Chlorothiazide (Diurilix®), Hydrochlorothiazide (Esidrex®).

3. Analogues structuraux des thiazides (Diurétiques de l'anse)

• Obtenus par remplacement de la fonction sulfamide.

• Ex: Furosémide (Lasix®).

4. Diurétiques épargneurs de potassium

• Agissent sur le tube distal, éliminant le Na⁺ et réabsorbant le K⁺ et les H⁺.

• Indiqués dans l'insuffisance cardiaque.

• Association bénéfique avec les thiazidiques pour contrecarrer l'hypokaliémie.

• Ex: Triamtérène (dérivé de ptéridine).

5. Inhibiteurs de l'aldostérone (Spironolactones)

• Antagonistes de l'aldostérone.

• Augmentent la natriurie et la chlorurie, diminuent la kaliurie.

• Épargneurs de potassium au niveau du tube distal.

• Ex: Spironolactone (Aldactone®).

C. Sels de potassium

• Adjuvants pour corriger l'hypokaliémie.

• Attention: Éviter l'association avec les hyperkaliémiants (épargneurs de potassium, IEC) pour éviter une hyperkaliémie mortelle.

D. Indications et Effets Indésirables

• Indications: Œdèmes (variés), HTA (seuls ou en association), insuffisance cardiaque.

• Effets indésirables: Déshydratation, troubles hydro-électrolytiques, hypokaliémie (pour certains).

VI. Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC)

Classe thérapeutique essentielle dans le traitement de l'HTA, de l'insuffisance cardiaque congestive et du post-infarctus.

A. Mécanisme d'Action

• Bloquent l'enzyme de conversion qui se trouve entre deux systèmes de contrôle de la pression artérielle.

• Empêchent la formation de l'angiotensine II (hypertensive) et la dégradation de la bradykinine (hypotensive).

• Le zinc dans le site actif de l'enzyme est bloqué par l'IEC.

• Ex: Captopril, Perindopril (Coversyl®).

B. Indications

• Hypertension artérielle: Équivalente aux diurétiques ou β-bloquants en monothérapie. Souvent une seule prise quotidienne. Association avec diurétiques thiazidiques ou de l'anse renforce l'efficacité et réduit l'hypokaliémie.

• Insuffisance cardiaque congestive: Améliore la symptomatologie, la qualité de vie, et réduit la mortalité.

• Post-infarctus: Diminue la mortalité à long terme.

C. Effets Indésirables (EI)

Généralement bien tolérés, pas les défauts des autres antihypertenseurs.

• Les plus fréquents:

  • Hyperkaliémie.

  • Toux sèche.

  • Dysgueusies (troubles du goût).

  • Troubles cutanés, réactions d'hypersensibilité.

  • Insuffisance rénale (sténose artères rénales, hypovolémie).

  • Hypotension artérielle (surtout chez sujets âgés ou insuffisants cardiaques).

• Rares: Aplasie/hypoplasie médullaire, protéinuries.

D. Contre-indications

• Allergie connue aux IEC.

• Grossesse.

• Sténose bilatérale des artères rénales.

• Insuffisance rénale.

E. Interactions

• Association avec sels de potassium et épargneurs de potassium → surveillance de la kaliémie (risque d'hyperkaliémie).

• Association avec neuroleptiques ou antidépresseurs tricycliques → majore l'hypotension orthostatique.

VII. Médicaments Analgésiques, Antipyrétiques et Anti-inflammatoires

A. Analgésiques Centraux (Morphiniques/Narcotiques)

Atténuent ou suppriment la douleur de manière globale, impact central. Agissent sur les douleurs profondes. Modèle: Morphine (alcaloïde de l'opium). Effets indésirables communs: Somnolence, dépression respiratoire, accoutumance, dépendance physique et psychique. → Tableau B des stupéfiants.

1. Morphine (Modèle naturel)

• Structure: Squelette plénanthrénique, cycle furan, cycle pipéridine N-méthylée, OH phénolique et OH alcoolique.

• Le motif γ-phényl N-méthyl pipéridine est important pour l'activité analgésique (motif phényl propyl amine).

• Facilement transformable (OH phénoliques → phénates; OH alcooliques → cétones).

• Ex: Chlorhydrate de morphine, Sulfate de morphine (Noscotin®).

2. Classification des analgésiques centraux (objectif: réduire les EI)

• Dérivés de l'acide phénylacétique: Ex: Tramadol (Tramal®).

• Dérivés de l'acide diphénylacétique (à cycle pipéridine potentiel): Ex: Méthadone. Activité comparable, mais plus toxique. Utilisée dans les traitements de la pharmacodépendance aux opiacés.

B. Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

Grand développement, automédication fréquente malgré les risques. Mécanisme d'action: Inhibition de la synthèse des prostaglandines (à partir de l'acide arachidonique) par action sur la cyclooxygénase (COX).

• COX-1: Constitutive (tissus).

• COX-2: Inductible (inflammation). Responsable des prostaglandines pro-inflammatoires.

L'inhibition sélective de la COX-2 espérait réduire les EI.

1. Salicylés

• Ex: Acide acétylsalicylique (Aspirine) (Aspegic®).

  • Propriétés fondamentales: Analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire (fortes doses).

  • Inhibe la synthèse et libération des prostaglandines.

  • Diminue l'agrégation plaquettaire (effet antithrombose à faibles doses).

  • Posologie habituelle: 1 à 3g/jour.

  • EI: Altération muqueuse gastrique, allergies, troubles digestifs (ulcère), troubles de la coagulation (allonge temps de saignement, potentialise AVK).

  • Interactions: Forte liaison aux protéines plasmatiques → déplacements d'autres médicaments.

2. Pyrazolés

• Ex: Phénylbutazone (Butazolidine®) – retiré du marché pour toxicité.

  • EI: Atteintes cutanées, gastro-intestinales, hépatiques graves (leucopénie, agranulocytose).

  • Interactions: Fortes liaisons aux protéines plasmatiques (potentialise AVK).

3. Acides fénamiques (Acides N-arylanthraniliques)

• Analgésiques, certains anti-inflammatoires.

• Inhibition synthèse prostaglandines. Fortement liés aux protéines plasmatiques.

• Ex: Acide méfénamique (Ponstyl®) – puissant analgésique anti-inflammatoire (douleurs prémenstruelles).

4. Acides aryl-alcanoïques

Plus puissants et spécifiques que salicylés/pyrazolés. Acides carboxyliques avec support aromatique.

• Dérivés à noyau benzénique (acides phénylacétiques ou phénylpropioniques).

  • Substituants sur noyau benzénique, position méta maximise l'activité. Halogène renforce.

  • Ex: Ibuprofène (Antarène®, Advil®) – AI, analgésique, antipyrétique (analgésique à faibles doses).

  • Ex: Kétoprofène (Profemid®) – AI et analgésique à faible dose.

5. Oxicams

Dérivés à noyau benzo-thiazine.

• Ex: Piroxicam (Roxam®). Fonction énolique acide.

  • AI, analgésique à action rapide et durable (une prise/jour).

  • EI: Gastro-intestinaux rares.

6. Inhibiteurs sélectifs de la COX-2

Structuralement des sulfamides.

• Ex: Nimésulide (Aulin®) – sélectif mais non spécifique (plus ancien).

7. Pharmacovigilance AINS

Nombreux EI (ulcères, interactions). Molécules retirées. Nécessitent surveillance constante.

VIII. Médicaments des Troubles Métaboliques

A. Antidiabétiques

Traitement du diabète: régime, insulinothérapie, antidiabétiques de synthèse par voie orale. Trois groupes: Sulfamides hypoglycémiants, Biguanides, Nouveaux développements.

1. Sulfamides Hypoglycémiants (SH)

Classe la plus ancienne et nombreuse (1ère et 2ème génération).

• Caractéristiques communes:

  • Activité par voie orale.

  • Mécanisme multidirectionnel: Stimulation cellules β des îlots de Langerhans (insuline), freinage cellules α (glucagon), potentialisation effets insuline.

• Limites: Diabète gras. Inactifs sur diabète maigre (acidocétose insulinodépendant) et diabète du jeune.

• Tolérance: Troubles digestifs, hépatiques, cutanés, hématologiques. Effet tératogène important.

• Risque majeur: Hypoglycémie.

• Forte liaison aux protéines plasmatiques → Interactions médicamenteuses.

• Pas d'effets antibactériens.

• SAR: Présence d'un H sur l'azote sulfonamide indispensable. Liaison au récepteur pancréatique.

a. Sulfonylurées de 1ère génération

• Substituant R₁ simple, R₂ simple. Demi-vie longue.

• Ex: Carbutamide (Glucidoral®) – chef de file. Une prise/jour.

b. Sulfonylurées de 2ème génération

• Substituant R₁ complexe, volumineux. Demi-vie courte.

• Plus actifs (liaison à un 2ème site B).

• Ex: Glibenclamide (Daonil®). Trois prises/jour.

2. Biguanides Hypoglycémiants

Dérivés guanidiques. Le motif actif est le biguanide (condensation de deux guanidines).

• Ex: Metformine (Glucophage®). Très utilisée seule ou en association.

  • Mécanisme: Diminution production hépatique de glucose, augmentation utilisation périphérique (muscles, tissu adipeux).

  • EI: Troubles digestifs.

  • CI: Grossesse, insuffisance rénale.

3. Nouveaux développements

• Inhibiteurs de l'α-glucosidase: Inhibent les enzymes intestinales. Diminuent les hypoglycémies post-prandiales. Ex: Acarbose (Glucor®).

• Glinides: Stimulent la sécrétion d'insuline (comme SH). Ex: Répaglinide (Novonorm®).

• Glitazones: Diminuent l'insulinorésistance (comme biguanides). Ce sont des thiazolidinediones. Ex: Rosiglitazone (Avandia®).

B. Normolipémiants (Hypolipémiants)

Abaissent les lipides sanguins pour prévenir l'athérosclérose. Visent à normaliser les hyperlipoprotéinémies. Lipides sanguins: Cholestérol total, Triglycérides (TG), phospholipides, acides gras. Combinés aux protéines pour former des lipoprotéines.

1. Lipoprotéines principales

• Chylomicrons: Transportent AG vers stockage/métabolisme.

• VLDL (Very Low-Density Lipoproteins).

• LDL (Low-Density Lipoproteins): Fixent le cholestérol aux tissus (athérogènes).

• HDL (High-Density Lipoproteins): Éliminent le cholestérol des tissus (anti-athérogènes).

• ApoB: Transportent cholestérol aux sites récepteurs paroi artérielle. Élévation = FDR cardiovasculaire.

• ApoA: Assurent le retour du cholestérol au foie. Diminution = risque majoré.

• Indice d'athérogénicité: Rapport ApoA/ApoB.

2. Adjuvants diététiques

Huiles de poissons (acides gras ).

3. Fibrates

• Inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol. Réduisent VLDL et LDL.

• Ex: Clofibrate (Lipavlon®). Diminue biosynthèse cholestérol et augmente élimination biliaire. Forte fixation aux protéines plasmatiques.

4. Acide nicotinique et dérivés

Inhibent la sécrétion des lipoprotéines par le foie. Baissent VLDL et LDL. Ex: Pyrazine.

5. Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (Statines)

Inhibiteurs compétitifs de l'enzyme clé de la biosynthèse hépatique du cholestérol.

• Prodrogues activées au niveau hépatique.

• Abaissent cholestérol total, LDL-cholestérol, VLDL, TG. Augmentent modérément HDL-cholestérol.

6. Résines échangeuses d'anions

• Ex: Cholestyramine (Questran®). Résine non absorbée.

• Échange Cl⁻ contre acides biliaires → empêche cycle entérohépatique → élimination fécale → destruction accrue du cholestérol.

• EI: Nombreux, interactions médicamenteuses importantes (empêche absorption d'autres médicaments).

IX. Médicaments du Système Digestif

A. Antiulcéreux (Régulateurs de la Sécrétion Gastrique)

Hyper sécrétion → ulcère gastrique. Les cellules pariétales sécrètent des protons sous l'influence de stimuli (acétylcholine, gastrine, histamine).

1. Anticholinergiques (Antagonistes muscariniques)

• Atropiniques: Diminuent sécrétion gastrique parasympathique.

• Actuellement dépassés (nombreux EI).

2. Antagonistes des récepteurs de la gastrine

• Ex: Proglumide (Milide®).

3. Antagonistes des récepteurs H₂ de l'histamine

Bloquent sélectivement les récepteurs H₂ de l'histamine → réduisent la sécrétion gastrique (volume et acidité).

• Ex: Cimétidine (chef de file).

B. Laxatifs

Médicaments provoquant l'exonération.

• Laxatifs doux: Selles normales ou ramollies sans coliques/diarrhées.

• Purgatifs: Exonération rapide et importante (usage limité).

1. Laxatifs de lest

• Fibres alimentaires: Éléments végétaux non dégradés par enzymes digestives humaines. Augmentent volume des selles, diminuent temps de transit. EI: Douleurs abdominales, ballonnements.

• Mucilages (polysaccharides): Retiennent l'eau pour former un gel visqueux, augmentant le volume des selles, stimulant le péristaltisme. EI: Ballonnements, obstructions digestives (si pas assez d'eau).

2. Laxatifs osmotiques

• Salins (sels de Mg ou Na): Très peu absorbés, retiennent l'eau. Induisent débâcle archaïque. Ex: , . Limités pour la constipation chronique.

• Sucrés:

  • Polyols (Sorbitol, Mannitol): Peu absorbés, drachée osmotique.

  • Lactulose (Duphalac®): Disaccharide de synthèse. Laxatif osmotique et stimulation péristaltisme colique. Effet hypoammoniémiant (encéphalopathie hépatique). EI: Flatulences, crampes.

  • Polyéthylène glycol (Macrogols): Non absorbé. Ex: Fortrans® (préparation avant examen).

3. Laxatifs lubrifiants

• Huiles végétales (digestibles): Absorbées, agissent par cholérèse.

• Huiles minérales (paraffine – Lansoyl®): Émollients et lubrifiants. Retardent la réabsorption d'eau. EI: Suintements anaux, risque de carence en vitamines liposolubles (long terme).

4. Laxatifs stimulants

Augmentent motricité colique et sécrétion intestinale.

• Dérivés du diphénylméthane: Ex: Phénolphtaléine (Mucinum®) – déconseillée (EI graves: allergies, hypokaliémie, diarrhées).

• Anthraquinoniques: D'origine végétale (Séné, Aloès).

• Autres: Huile de ricin, dioctyl-sulfosuccinates, sels biliaires.

5. Laxatifs par voie rectale

Provoquent le réflexe d'exonération. Ex: Oxycérine (Cristal® suppo).

C. Utilisation et Risques des Laxatifs

Automédication fréquente. Usage chronique risqué: accoutumance, troubles hydro-électrolytiques (hypokaliémie), carences, obstructions. Recommandation: Toujours commencer par conseils hygiéno-diététiques (activité physique, hydratation, fibres).

X. Médicaments du Système Respiratoire (Antihistaminiques)

A. Allergie

Réaction de l'organisme à une substance (allergène) après sensibilisation. Anaphylaxie: Augmentation sensibilité à un allergène. Cellules responsables: Mastocytes tissulaires, polynucléaires basophiles. Libèrent des médiateurs (dont l'histamine).

B. Antihistaminiques H₁

Indications principales:

• Rhinites allergiques.

• Dermatoses allergiques (urticaire, prurit).

• Piqûres d'insectes.

• Œdème de Quincke (formes bénignes).

Autres utilisations (basées sur EI):

• Insomnies (produits fortement sédatifs).

• Mal des transports (cinétose – action anticholinergique).

• Effet antitussif.

• Effet orexigène (action anti-sérotonine).

EI et CI:

• Potentialisent les dépresseurs du SNC.

• CI: Glaucome, hypertrophie de la prostate (effets anticholinergiques), insuffisance hépatique, femme enceinte (suspicion tératogène pour pipéraziniques).

C. Séries Chimiques

1. Série des éthylène diamines

• Dérivés de la Benzylaniline: Ex: Antégan.

• Dérivés de la pipérazine: Exemple chlorhydrate.

• Dérivés de la phénothiazine: Ex: Prométhazine.

Aminocylation: Association avec amine sympathomimétique vasoconstrictrice (rhumes).

2. Série des éthanolamines

• Modèle: Diphénhydramine. Fortement sédatif.

• Utilisée comme antihistaminique, antitussif, anti-nauséeux (cinétose).

3. Série des propylamines

• Modèle: Phéniramine. Carbone asymétrique, forme lévogyre la plus active.

4. Phénothiazines

Deux noyaux benzéniques autour d'un hétérocycle thiazine (non plan). Angele de plicature (): pour les phénothiazines (dépend l'activité). Chaîne en 10: constante (2 ou 3 carbones entre 2 azotes). Ramification → effet sédatif. Substituant en 2 varie l'activité.

• Synthèse: Réaction de thionation (diphénylamine + soufre). Fixation de la chaîne en 10 avec un amino-alcool.

• Prométhazine (Phénergan®) – chef de file.

• Variations: Méquitazine (Primalan®) – noyau quinuclidine, antihistaminique pur sans effets sédatifs.

• Analogues structuraux (isostérie): Cyproheptadine (Perinactil®) – orexigène.

XI. Médicaments du Système Nerveux Central

A. Neuroleptiques (Thymoleptiques/Antipsychotiques)

Diminuent l'activité mentale, réduisent tension émotionnelle, agressivité, agitation. Créent indifférence psychomotrice. Actifs dans les psychoses (schizophrénie). EI communs: Somnolence, dépression respiratoire, accoutumance, dépendance.

1. Classification des neuroleptiques

• Tricycliques: Dérivés phénothiazine.

• Butyrophénones: Cétones aromatiques fluorées.

• Orthoanisamides/Orthobenzamides.

Pharmacophore: Motif phényl propyl amine (comme morphiniques). Types d'action:

• Sélectifs: Phénothiazines à chaîne aliphatique.

• Moyens: Phénothiazines pipéridiniques (contre l'anxiété).

• Polyvalents: Butyrophénones (sédatifs, antidélirants, anti-hallucinatoires).

• Désinhibiteurs/Incisifs: Phénothiazines pipéraziniques (efficaces contre délires, mais EI importants).

2. Mécanisme d'action

Interfèrent avec la dopamine (antidopaminergiques). Peuvent aussi agir sur noradrénaline, acétylcholine, sérotonine.

• Inhibition du stockage de la dopamine.

• Blocage des récepteurs à la dopamine.

3. Indications

• Schizophrénie.

• États d'excitation maniaques.

• Bouffées délirantes (agitation, hallucinations, anxiété).

4. Effets secondaires

Nombreux et variés, liés aux 3 effets principaux.

• Neurologiques: Extrapryamidaux (Parkinsoniens – rigidité, tremblements).

• Végétatifs: Anticholinergiques, adrénolytiques (hypotension, tachycardie, constipation).

• Endocriniens: Dépression libido.

5. Voies d'administration

Comprimés (problèmes d'observance). Injectables: immédiats (solutions aqueuses), prolongés (solutions huileuses d'esters).

6. SAR des psychotropes tricycliques

• Angle de Wilhelm et Kuhn:

  • Faible () chez neuroleptiques (phénothiazine, thioxanthène).

  • Plus important () chez antidépresseurs tricycliques.

• Chaîne latérale: Horizontale chez neuroleptiques, répliée chez antidépresseurs. Ramification → composante sédative.

7. Neuroleptiques tricycliques (Phénothiazines)

• À chaîne aliphatique (sédatifs): Ex: Chlorpromazine (Largactil®). Très sédatif, ganglioplégique, antiémétique, hypothermisant.

• À chaîne pipéridinique (moyens): Ex: Propériciazine (Neoleptil®). Anxiolytique, légèrement désinhibiteur.

• À chaîne pipérazinique (incisifs): Ex: Fluphénazine (Moditen®). Désinhibiteur, stimulants, incisifs. Nombreux EI extrapyramidaux.

8. Analogues structuraux

• Thioxanthènes: Ex: Flupentixol (Emézil®).

9. Butyrophénones et analogues

Cétones aromatiques fluorées.

• Ex: Halopéridol (Haldol®). Neuroleptique majeur, polyvalent, puissant.

10. Orthoanisamides (ou Orthobenzamides)

• Ex: Sulpiride (Dogmatil®). Activité originale: désinhibiteur à faible dose, antipsychotique à doses plus fortes.

• Ex: Métoclopramide (Primpéran®). Antiémétique majeur, modifie comportement digestif.

B. Antiépileptiques

L'épilepsie est une décharge neuronale. Antiépileptiques: Diminuent fréquence et intensité des crises. Pathogenèse: Déficit en GABA (acide -aminobutyrique). Stratégies thérapeutiques:

• Apport de précurseurs GABA (acide L-glutamique).

• Stimulation libération GABA.

• Apport d'agonistes GABA.

• Facilitation transmission GABAergique (Benzodiazépines).

• Blocage recaptage GABA.

• Inhibition dégradation enzymatique GABA (blocage GABA transaminase).

1. Dérivés cycliques de l'urée

• Hydantoïnes (cycles pentagonaux): Principalement antiépileptiques. Le cycle hydantoïne résulte de la condensation urée + acide glycolique. Deux H mobiles en position 5.

  • Tératogènes supposés. Toxicité hépatique (inhibiteurs enzymatiques).

  • Interactions médicamenteuses: Inducteurs enzymatiques (diminuent efficacité d'autres TT), déplacent/sont déplacés des protéines plasmatiques (risque surdosage).

  • Ex: Phénytoïne (Dilantin®).

• Barbituriques (cycles hexagonaux): Principalement hypnotiques. Résultent de condensation urée + acide malonique. Dérivés substitués en 5 sont actifs.

  • Dépresseurs du SNC (sédation au coma). Certains antiépileptiques (phénobarbital). Anesthésiques généraux.

  • Ex: Phénobarbital (Gardénal®). Antiépileptique, anticonvulsivant.

  • EI: Accoutumance rapide, dépendance, toxicomanie. Marge thérapeutique étroite → risque de mort par surdosage. Inducteurs enzymatiques.

  • Abandonnés au profit des benzodiazépines (rapport bénéfice/risque défavorable).

2. Benzodiazépines (BZD)

4 actions principales: Anxiolytique, hypnotique, myorelaxante, anticonvulsivante. Qualités: Peu d'accoutumance, peu de perturbation du sommeil, large marge thérapeutique. Défauts:

• Potentialisation des dépresseurs du SNC.

• Phénomène de sevrage (rebond anxiété/insomnie).

• Effet amnésié.

CI: Myasthénie, insuffisance respiratoire majeure, grossesse/allaitement. Structure: La plupart sont benzodiazépine 1-4. Substituant électroattracteur en position 7 (NO₂ = hypnotique/antiépileptique; Halogène = anxiolytique).

• Ex: Clonazépam (Klonopin®). Anticonvulsivant, antiépileptique.

XII. Médicaments du Système Hormonal

A. Contraception Chimique

Basée sur le fait que la progestérone bloque l'ovulation.

B. Œstrogènes

Hormones naturelles sécrétées par l'ovaire. Préparent muqueuse utérine à la phase lutéale. Dérivent du noyau de l'oestrone (18 carbones). Cycle A aromatique. Groupements fonctionnels en (OH phénolique) et (alcool estérifiable).

• Ex: Œstriol (Œvestin®). Action œstrogénique réduite, action trophique sur sphère génitale externe (mucifiant vaginal).

• Ex: Œstrone (folliculine).

• Œstrogènes de synthèse: Modifications pour activité orale, augmentation/atténuation activité œstrogénique. Ex: ÉthinylŒstradiol (œstrogène des pilules contraceptives).

C. Progestatifs

Seule hormone naturelle: Progestérone. Dérive du prégnane en C21. Deux fonctions cétones (3, 20), double liaison 4-5.

• Action progestative: Prépare l'utérus à la grossesse (formant l'utérus en dentelle de seille), préserve grossesse (prévention menaces d'avortement).

• Action anti-ovulatoire: Bloque l'ovulation → utilisée comme anticonceptionnel.

• Autres: Anti-androgène.

Progestatifs de synthèse:

• Dérivés prégnaniques: Modifications (suppression/ isomérisation méthyle 19, substituant en 6, double liaison 6-7, substitution en 17 par OH).

• Dérivés de l'androstane/oxostrane (dérivés testostérone): Testostérone alkylée en 17 (surtout éthyle). Puissants progestatifs oraux. Ex: Dérivés de la 19-Nortestostérone.

D. Méthodes d'Administration

1. Méthode combinée (associée)

• Principe: Prise quotidienne d'une association œstroprogestative. Arrêt d'une semaine provoque règles moins abondantes.

• Mécanismes:

  • Blocage libération gonadostimulines hypophysaires (FSH, LH) → blocage ovulation.

  • Blocage glaire cervicale (imperméable aux spermatozoïdes).

  • Atrophie de l'endomètre utérin.

• Types de pilules (selon taux œstrogène): Macro/Normo/Minidosées (20-50 µg d'Œstradiol).

• Types de pilules (selon progestérone): Monophasiques (doses constantes), Biphasiques, Triphasiques.

2. Méthode séquentielle

Œstrogène seul puis association œstroprogestative. Moins efficace.

3. Méthode microdosée (mini-pilule)

Très faibles doses de progestatifs, sans interruption. Effet contraceptif: Action sur l'endomètre et glaire cervicale. Avantages: Peu d'effets vasculaires (pas d'œstrogène). Inconvénient: Légèrement moins efficace.

E. Effets Indésirables et Contre-indications des Contraceptifs Hormonaux

• EI:

  • Modifications équilibre hormonal (prise de poids, atrophie endomètre).

  • Modifications métaboliques (diabétogènes).

  • Troubles divers (cardiaques, angio).

• CI:

  • Grossesse.

  • Antécédents thromboemboliques.

  • Hyperlipidémie.

  • Insuffisance hépatique.

  • HTA.

  • Diabète sucré.

  • Tumeurs ovariennes, cancers génitaux.