Cours Complet d'Immunologie

Immunologie : L'Essentiel en Bref

L'immunologie est la science qui étudie le système immunitaire, ses mécanismes de défense contre les agents étrangers (le non-soi) et internes (transformations tumorales), tout en maintenant la tolérance envers ses propres composants (le soi).

Chapitre I. Introduction générale au système immunitaire

• L'immunité est la capacité de l'organisme à reconnaître et tolérer le soi, et à reconnaître et rejeter le non-soi.
• Le système immunitaire est l'ensemble des organes, tissus, cellules et molécules assurant cette résistance.
• La réponse immunitaire est l'activation des mécanismes suite à la reconnaissance du «non-soi».

I.1. Types de Réponse Immunitaire

• Réponse immunitaire innée (naturelle):
  • Immédiale, non spécifique.
  • Première ligne de défense (3 à 5 jours).
  • Comprend des modules constitutifs (barrières peau-muqueuses) et induits (phagocytose, inflammation).
  • Reconnaissance globale du soi/non-soi via PRRs (Pathogen Recognition Receptors) pour les MAMPs (Microbe Associated Molecular Patterns) ou DAMPs (Danger Associated Molecular Patterns).
• Réponse immunitaire adaptative (spécifique ou acquise):
  • Tardive, spécifique à l'antigène.
  • Implique les lymphocytes (récepteurs spécifiques à un déterminant antigénique - épitope).
  • Développe une mémoire immunologique.
  • Élimination des cellules autoréactives dans les organes lymphoïdes primaires.

I.2. L'Antigène (Ag)

• Macromolécule naturelle ou synthétique capable de déclencher une réponse immunitaire spécifique.
• Généralement des protéines, polysaccharides ou leurs dérivés lipidiques.
• Le site de liaison sur l'anticorps est le paratope, le déterminant antigénique est l'épitope.
• Types d'Antigènes:
  • Xénoantigène: étranger à l'espèce.
  • Allo-antigène: variable entre individus de la même espèce (ex: système ABO).
  • Néo-antigène: normalement non exprimé (induit par tumeurs).
  • Auto-antigène: du soi, normalement non reconnu.
  • Haptène: faible poids moléculaire, réagit avec Ac mais ne peut provoquer de réponse immunitaire seul sans un porteur.

I.3. Grandes Découvertes en Immunologie

• 1901: Karl Landsteiner - Découverte des groupes sanguins ABO (transfusions sécurisées, génétique immunitaire).
• 1902: Charles Richet et Paul Portier - Découverte de l'anaphylaxie (réaction allergique rapide et sévère).
• 1958: Jean Dausset - Découverte du CMH (HLA), identité immunologique.
• 1959: Joseph Murray - Première allogreffe de rein et étude de l'immunosuppression.
• 1986: Goffman RL. Et Mosmann TR. - Concept d'orientation de la réponse immunitaire (LT CD4+ Th1/Th2).
• 1995: Shimon Sakaguchi - Découverte des cellules T CD4+ régulatrices naturelles (tolérance immunitaire).
• 1987: Tone gawa Susumu - Mécanismes génétiques de production des Ac (réarrangement aléatoire des gènes).
• 2011: Ralph Steinmann, Bruce Beutler et Jules Hoffmann - Découverte des récepteurs de microbes et des cellules dendritiques.

Chapitre II. Ontogénèse du système immunitaire

Le système immunitaire est un réseau complexe d'organes, de tissus, de cellules et de molécules. Ses caractéristiques incluent :

1. Capacité d'échange d'informations (contacts membranaires, médiateurs solubles).
2. Bras effecteur performant pour protéger l'organisme.
3. Forte régulation pour maintenir l'homéostasie.

II.1. Organes Lymphoïdes

• Organes lymphoïdes primaires (centraux): maturation et différenciation des lymphocytes, indépendante des antigènes.
  • Moelle osseuse (MO): site de lymphopoïèse et maturation des lymphocytes B, hématopoïèse, production de précurseurs.
  • Thymus: maturation et "éducation" (sélection) des lymphocytes T.
• Organes lymphoïdes secondaires (périphériques): lieu de rencontre des lymphocytes matures avec les antigènes.
  • Rate: organe lymphoïde secondaire le plus volumineux, filtration sanguine, surveillance des antigènes sanguins. Composée de pulpe rouge (macrophages) et pulpe blanche (lymphocytes B et T).
  • Ganglions lymphatiques: filtrent la lymphe, concentrent les antigènes, optimisent la détection antigénique. Composés d'un cortex (LB), d'une paracorticale (LT, cellules dendritiques) et d'une médullaire (LB matures, plasmocytes, macrophages).
  • Tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT): regroupe 80% de la masse lymphoïde pour la défense des muqueuses (ex: plaques de Peyer, amygdales). Prédomine l'IgA sécretoire.

II.2. Cellules du Système Immunitaire

• Lymphocytes B (LB):
  • Maturation dans la moelle osseuse (chez l'Homme).
  • Caractérisés par BCR (B Cell Receptor) pour la reconnaissance antigénique.
  • Responsables de l'immunité humorale (production d'anticorps).
  • Différenciation en plasmocytes (producteurs d'Ac) ou lymphocytes B mémoire.
  • 2 phases de développement: Ag indépendante (MO) et Ag dépendante (organes lymphoïdes secondaires).
• Lymphocytes T (LT):
  • Maturation et éducation dans le thymus.
  • LT CD4+ (auxiliaires/Th): orchestrateurs, activent d'autres cellules.
  • LT CD8+ (tueurs/cytotoxiques): détruisent directement les cellules cibles (tumorales, infectées).
  • LT γδ: minoritaires, dans le sang, peau, muqueuses.
• Cellules Phagocytaires (éboueurs): Macrophages, Cellules dendritiques, Polynucléaires.
  • Monocytes: cellules sanguines immatures, se différencient en macrophages et cellules dendritiques dans les tissus.
  • Macrophages: phagocytose, CPA (Cellule Présentatrice d'Antigène) occasionnelle (CMH II).
  • Cellules dendritiques: expansions cytoplasmiques (dendrites), présentes dans les tissus (épiderme, thymus). Rôle majeur de CPA, activent les lymphocytes B et T.
  • Polynucléaires (granulocytes): noyaux polylobés.
    • Neutrophiles: les plus nombreux, phagocytose, attirés par chimiokines.
    • Basophiles: rôle essentiel dans l'allergie (histamine, héparine).
    • Acidophiles (éosinophiles): action antiparasitaire, rôle mineur dans l'allergie.
• Mastocytes: rôle primordial dans les allergies, situés dans les tissus conjonctifs, poumons, ganglions, rate, MO. Libèrent histamine, héparine, prostaglandine. Expriment FcεR des IgE.
• Lymphocytes NK (Natural Killer): cellules cytotoxiques dans le sang et organes lymphoïdes périphériques. Détruisent cellules infectées/endommagées ou ciblées par IgG. Secrètent des cytokines (IFN-).

Chapitre III. Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH)

Le système HLA (Human Leucocyte Antigène) est un ensemble de gènes sur le chromosome 6, codant pour des glycoprotéines transmembranaires responsables des réactions allo-géniques et de la réponse immunitaire.

III.1. Structure du système HLA

• Région HLA de classe I: gènes B, C, A codant pour la chaîne lourde des molécules CMH-I.
• Région HLA de classe II: HLA DP, HLA DQ, HLA DR, codant pour les chaînes et des molécules CMH-II.
• Région HLA de classe III: code pour des protéines du complément et des cytokines.

III.2. Caractéristiques principales du CMH

• Polymorphisme: plusieurs allèles pour chaque locus.
• Transmission en haplotype: chaque individu reçoit un haplotype paternel et un maternel.
• Codominance: tous les allèles sont exprimés.

III.3. Les molécules CMH

• Molécules CMH-I:
  • Présentes sur toutes les cellules nucléées (sauf neurones, GR).
  • Structure: une chaîne lourde () liée à une B2 microglobuline.
  • Fonction: présenter les peptides endogènes aux LTc (CD8+).
  • Régions: PBR (Peptide Binding Region) pour le peptide (formée par ), immunoglobuline-like (fixe CD8 sur ), transmembranaire et intracytoplasmique.
• Molécules CMH-II:
  • Exprimées sur les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B).
  • Structure: deux chaînes ( et ), chacune avec 2 domaines.
  • Fonction: présenter les peptides exogènes (phagocytés) aux LTh (CD4+).
  • Régions: PBR (formée par ), immunoglobuline-like (fixe CD4 sur ), transmembranaire et intracytoplasmique.

III.4. Rôle du CMH

• Présentation de l'antigène aux lymphocytes Th et T8 pour leur activation.
• Responsable de l'acceptation ou rejet des greffes.

III.5. Autres molécules présentatrices d'antigènes: CD1

• Présentent des antigènes lipidiques microbiens ou endogènes aux lymphocytes T.
• Exprimé par certaines cellules (cortico-thymocytes, cellules de Langerhans, sous-population de LB).

Chapitre IV. La réponse immunitaire non spécifique (innée)

Le système immunitaire inné assure la défense immédiate contre les agents infectieux et est présent chez tous les organismes.

IV.1. Fonctions principales de l'immunité innée

1. Barrière physique et chimique.
2. Détection des agents infectieux et recrutement de cellules immunitaires.
3. Élimination des cellules mortes ou complexes immuns.
4. Identification et élimination de corps étrangers.
5. Activation de l'immunité adaptative par présentation antigénique.

IV.2. Composants de l'immunité innée

• Barrières naturelles:
  • Physiques: peau, muqueuses.
  • Chimiques: sécrétions biologiques (salive, larmes, mucus).
  • Microbiologiques: flore intestinale et cutanée.
• Cellules de l'immunité innée:
  • Résidentes dans les tissus: Macrophages, mastocytes, cellules dendritiques.
  • Circulantes dans le sang: Monocytes, granulocytes, cellules NK.

IV.3. Molécules de l'immunité innée: Le Complément (C)

• Système complexe de protéines plasmatiques (inactives en circulation).
• Rôle fondamental dans l'opsonisation des pathogènes et l'activation de l'inflammation.
• Synthétisé par macrophages et hépatocytes.
• Trois voies d'activation: classique, alterne, des lectines.
• Voie classique:
  • Activée par les complexes Ag-Ac (IgM ou IgG).
  • Composants: C1 (C1q, C1r, C1s), C4, C2.
  • Forme la C3 convertase classique (C4b2a) puis la C5 convertase (C4b2a3b).
  • Les fragments C4a, C3a, C5a sont anaphylatoxiniques et chimiotactiques.
  • Activation du Complexe d'Attaque Membranaire (CAM) (C5b-C9) pour lyse cellulaire.
• Voie alterne:
  • Activée par cellules infectées par virus, endotoxines bactériennes, levures, parasites, agrégats d'IgA/IgE.
  • Composants: Facteur B, Facteur D, Properdine (Facteur P), C3b.
  • Forme la C3 convertase alterne (C3bBb), stabilisée par properdine.
  • Conduit également à la formation du CAM.
• Voie des lectines:
  • Activée par les structures carbohydrates des microorganismes.
  • Proténes clés: MBL (Mannan Binding Lectin) et MASP (Mannan-Associated Serine Protease).
  • Couve à une C3 convertase (C4b2a) identique à la voie classique.
• Effets du complément: lyse bactérienne (CAM), opsonisation (C3b), activité pro-inflammatoire (C3a, C5a).

IV.4. Les Cytokines

• Médiateurs solubles ou membranaires assurant la communication cellulaire.
• Produites par cellules immunitaires, épithéliales, endothéliales.
• Types: pro-inflammatoires (TNF, IL-1, IL-6, IL-12, IFN...), chimiokines (CXCL8/IL-8), régulatrices (IL-10, TGF).
• Caractéristiques:
  • Pléiotropie: une cytokine peut avoir différents effets sur différentes cellules.
  • Redondance: différentes cytokines peuvent provoquer la même activité.
  • Synergie: combinaison de cytokines > somme des effets individuels.
  • Antagonisme: une cytokine inhibe l'effet d'une autre.
  • Action en cascade.
• Modes de sécrétion: Autocrine (agit sur la cellule productrice), Paracrine (sur cellules voisines), Endocrine (via circulation sanguine).

IV.5. La Réaction Inflammatoire (Inflammation)

• Ensemble des mécanismes de défense pour reconnaître, détruire et éliminer les substances étrangères.
• Causes: agents infectieux, substances inertes, agents physiques, lésions tissulaires.
• Signes cliniques: rougeur, chaleur (vasodilatation), douleur (pression nerveuse, médiateurs chimiques), gonflement (œdème) (accumulation d'exsudats).
• Étapes:
  1. Lésion cutanée, pénétration des pathogènes.
  2. Multiplication des micro-organismes (début d'infection).
  3. Reconnaissance par cellules immunitaires sentinelles, production de médiateurs chimiques.
  4. Dilatation locale des capillaires (histamine, prostaglandine) rougeur, œdème, douleur, diapédèse.
  5. Diapédèse: granulocytes et monocytes traversent la paroi des capillaires vers l'infection.
  6. Phagocytose: macrophages activés internalisent et digèrent les micro-organismes.

IV.6. La Phagocytose

• Processus cellulaire par lequel les phagocytes ingèrent des particules solides étrangères.
• Étapes:
  1. Adhésion: reconnaissance du pathogène par un phagocyte.
  2. Ingestion: internalisation dans un phagosome.
  3. Digestion: destruction dans un phagolysosome (fusion phagosome-lysosomes).
  4. Exocytose: rejet des déchets.

Chapitre V. La réponse immunitaire spécifique (adaptative)

L'immunité adaptative est une réponse ciblée, spécifique et dotée de mémoire, mise en place face à l'incapacité de l'immunité innée.

V.1. L'Immunité Cellulaire

• Médiation cellulaire, rôle central des lymphocytes T.
• Cellules effectrices: LT.
• Mécanisme de défense principal: toxicité cellulaire.
• Représentent 70-80% des lymphocytes, peuvent devenir cellules mémoire.
• Lymphocytes T auxiliaires (CD4+):
  • Marqueur de surface CD4.
  • Répondent aux antigènes associés au CMH II, présentés par les CPA.
• Lymphocytes T cytotoxiques (CD8+):
  • Marqueur de surface CD8.
  • Répondent aux antigènes associés au CMH I.
  • Détruisent les cellules tumorales et infectées par des virus.

V.2. L'Immunité Humorale

• Médiation par les liquides corporels (humeurs): sang, lymphe, sécrétions.
• Cellules effectrices: LB.
• Implique la production d'anticorps (Ac) par les plasmocytes.
• Les LB (12% des lymphocytes) neutralisent les toxines, réagissent aux antigènes peptidiques, carbohydrates, glycolipides.
• Anticorps (Ac) / Immunoglobulines (Ig):
  • Glycoprotéines solubles, spécifiques à un antigène.
  • Produites par les plasmocytes.
  • Servent de récepteurs d'antigène (BCR) sur les LB.
  • Contribuent à l'élimination des antigènes et des micro-organismes.
  • Structure:
    • 2 chaînes légères (L): domaines variable (VL) et constant (CL). Types et .
    • 2 chaînes lourdes (H): domaines variable (VH) et constants (CH1, CH2, CH3, CH4 pour IgM/IgE). Types .
  • Classes d'Immunoglobulines: (déterminées par la chaîne lourde)
    1. IgG (): la plus abondante, traverse le placenta, protection à long terme.
    2. IgM (): première produite lors d'une infection primaire, pentamérique, activateur puissant du complément.
    3. IgA (): présente dans les sécrétions (mucus, larmes, lait), dimérique, protection des muqueuses.
    4. IgD (): rôle de BCR sur les LB naïfs, initiation de la réponse immunitaire.
    5. IgE (): rôle dans les réactions allergiques et antiparasitaires, se fixe sur mastocytes et basophiles.
  • Fonctions des Anticorps:
    1. Activation de la voie classique du complément (IgM, IgG).
    2. Opsonisation des pathogènes (IgG surtout).
    3. ADCC (Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps) par les NK.
    4. Neutralisation des toxines.

Chapitre VI. Coopération cellulaire et humorale (Activation des lymphocytes)

La coopération entre cellules et molécules est essentielle pour une réponse immunitaire adaptative efficace et régulée.

VI.1. Activation des Lymphocytes T

• Les LT naïfs rencontrent les CPA (cellules dendritiques) dans les organes lymphoïdes secondaires.
• Premier signal d'activation: interaction spécifique entre le TCR (sur LT) et le complexe peptide-CMH (sur CPA).
  • LT CD4+ CMH II + Ag.
  • LT CD8+ CMH I + Ag.
  • Renforcé par les corécepteurs CD4/CD8 et molécules d'adhésion (CD2, LFA-1).
• Deuxième signal de costimulation: indispensable pour éviter l'anergie ou l'apoptose.
  • Interaction CD28 (sur LT) avec CD80/CD86 (sur CPA).
  • Interaction CD40L (sur LT activé) avec CD40 (sur CPA).
  • Amplifie le signal du TCR et induit la production d'IL-2 (prolifération lymphocytaire).
• Troisième signal: donné par les cytokines du microenvironnement (produites par CPA).
• Induit la différenciation fonctionnelle des LT CD4+ en lymphocytes effecteurs (Th) ou lymphocytes T régulateurs (iTreg).

VI.2. Activation des Lymphocytes B

• Nécessite au moins deux signaux pour les LB naïfs activés par un antigène protéique.
• Premier signal: liaison de l'antigène au BCR.
• Deuxième signal: coopération avec un LTh2.
  • Le LB capte et présente l'Ag au LTh2 via CMH II.
  • Interactions CMH II + Ag (LB) TCR + CD4 (LTh2) et B7 (LB) CD28 (LTh2) et CD40 (LB) CD40L (LTh2).
  • Les cytokines du LTh2 contrôlent la commutation isotypique de l'Ac libéré par les Plasmocytes (ex: IL-2 IgM, IL-4/5/10 IgG, TGF IgA, IL-13 IgE).
• Résultat: prolifération et différenciation en plasmocytes et lymphocytes B mémoire.
• Activation thymo-indépendante: pour les LB mémoires, sans rôle des LTh2.

VI.3. Rôle de quelques cytokines de l'immunité adaptative

• Interleukine 2 (IL-2): facteur de croissance majeur pour les lymphocytes.
• Interféron gamma (IFN): active les macrophages, augmente l'expression du CMH.
• IL-4 et IL-5: agissent sur les LB pour la production d'Ac.
• IL-17: contribue aux réactions inflammatoires.
• IL-21: favorise le retour au calme.

Chapitre VII. Dysfonctionnement du système immunitaire

Les dysfonctionnements du système immunitaire surviennent lorsque la discrimination soi/non-soi est altérée, entraînant des maladies chroniques ou l'attaque des propres tissus de l'organisme.

VII.1. Les déficiences du système immunitaire

• Incapacité du système immunitaire à défendre l'organisme.
• Déficiences immunitaires naturelles ou primitives:
  • Déterminées génétiquement, souvent diagnostiquées dans la petite enfance.
  • Exemples:
    • Agammaglobulinémie congénitale (BRUTON): insuffisance en LB et immunoglobulines.
    • Aplasie thymique (DIGEORGE): déficit en LT (développement anormal du thymus).
• Déficiences immunitaires acquises ou secondaires:
  • Suite à divers facteurs: malnutrition, infections (bactériennes, virales - ex: SIDA), immunosuppresseurs, chimiothérapie, corticoïdes.
  • Exemple: Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA).
    • Agent: VIH (rétrovirus à ARN).
    • Affecte et détruit les lymphocytes T4 (chefs d'orchestre), rendant l'organisme vulnérable aux infections opportunistes.
    • Modes de contamination: rapports sexuels non protégés, voie sanguine, transmission mère-enfant.

VII.2. Les allergies

• Réaction exagérée (hypersensibilité) à des substances normalement inoffensives (allergènes).
• Dans l'allergie immédiate, les immunoglobulines E (IgE) sont en cause.
• Mécanisme: premier contact production d'IgE qui se fixent sur les mastocytes. Deuxième contact dégranulation rapide des mastocytes libérant de l'histamine (responsable de l'état inflammatoire).
• Symptômes variés: vomissements, toux, œdèmes...

VII.3. Les maladies auto-immunes

• Résultent d'un défaut de tolérance au soi, activant des lymphocytes T et B autoréactifs.
• Production d'auto-anticorps qui attaquent les propres tissus de l'organisme.
• Causes: dérèglement du système de reconnaissance du soi, facteurs héréditaires, dérèglement de l'organe cible, analogie structurale entre pathogène et molécule du soi.
• Classification:
  • Spécifiques d'organes: auto-anticorps ou LT dirigés contre des antigènes d'un organe spécifique (ex: diabète de type 1, thyroïdite de Hashimoto).
  • Non spécifiques d'organes (systémiques): cible des autoantigènes ubiquitaires, formation de complexes immuns circulants (ex: lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

Chapitre VIII. Les principaux tests en immunologie

L'étude du système immunitaire repose sur des techniques immunologiques basées sur la réaction antigène-anticorps (Ag-Ac).

VIII.1. Principe de base de la réaction Ag-Ac

• Exothermique: libère de l'énergie, influencée par la température.
• Réversible: liaisons faibles (électrostatiques, hydrogène, hydrophobe), sensibles aux variations physico-chimiques (pH, T°).
• Spécifique: le paratope de l'Ac se combine spécifiquement à un épitope (spécificité stéréochimique).
• Aboutit à la formation d'un complexe-immun.

VIII.2. Méthodes de détection des antigènes et des anticorps

• Choix de la technique selon: concentration Ag/Ac, forme Ag (soluble/particulaire), localisation Ag/Ac.
• Méthodes à signal visible direct:
  • Méthodes de précipitation: utilisent des Ag solubles et Ac multivalents pour former un réseau macromoléculaire.
    • Turbidimétrie: mesure de la lumière transmise (signal décroissant avec la concentration d'Ag).
    • Néphélémétrie: mesure de la dispersion de la lumière (signal croissant avec la concentration d'Ag).
    • Applications: dosage de protéines sériques (IgG, IgA, IgM, complément), facteurs rhumatoïdes.
  • Méthodes d'agglutination: utilisent des Ag insolubles en suspension et Ac multivalents pour former des réseaux visibles à l'œil nu.
    • Applications: détermination des groupes sanguins (hémagglutination), sérogroupages bactériens, recherche d'anticorps anti-hématies (tests de Coombs).
• Immunoélectrophorèse:
  • Combinaison d'électrophorèse des protéines et immunoprécipitation.
  • Séparation des échantillons par électrophorèse, puis diffusion d'un antisérum perpendiculairement.
  • Formation d'arcs de précipitation pour identifier les protéines.
  • Application: suspicion de gammapathies (mono- ou polyclonales).
• Méthodes de marquage (nécessitent un marqueur): pour Ag/Ac en faible quantité ou complexes non précipitant/agglutinant.
  • Marqueurs: fluorochromes, radio-isotopes, enzymes.
  • Immunoenzymologie (ELISA): Ag ou Ac marqué avec une enzyme. Conversion d'un substrat incolore en produit coloré. Lecture au spectrophotomètre.
    • Applications: diagnostic biologique, recherche, contrôle qualité, sérodiagnostic des maladies infectieuses, suivi de maladies auto-immunes.
  • Radioimmunologie (RIA): utilise un marqueur radioactif (ex: iode-125). Sensibilité élevée (pmol/L).
    • Applications: dosages d'hormones, vitamines, médicaments, marqueurs tumoraux.
  • Immunofluorescence: utilise des anticorps marqués par un fluorochrome.
    • Directe: Ac primaire marqué directement.
    • Indirecte: Ac secondaire marqué pour révéler la fixation de l'Ac primaire. Sensibilité supérieure.
    • Applications: détection d'Ag, analyse de cellules en suspension, sections de tissus.