Comprimés et Gélules 

Comprimés et Gélules

Les comprimés et gélules sont des formes pharmaceutiques solides largement utilisées pour l'administration de médicaments. Ils offrent une grande stabilité et une conservation prolongée des substances actives.

Les formes solides

Généralités

• Ce sont des formes sèches, ce qui confère une stabilité accrue et une meilleure durée de conservation.

• Elles peuvent être avalées, croquées, dissoutes ou désagrégées selon leur conception.

Les poudres et granulés

• Ce sont des particules solides, fines et sèches.

• Ils sont composés d'une substance active (PA) et d'excipients.

• Peuvent être séchés ou présentés sous forme de sticks.

Les capsules

Les capsules sont constituées d'une enveloppe et d'un contenu.

• L'enveloppe est généralement composée de gélatine et de glycérine.

• Le contenu peut être solide, liquide ou pâteux.

Capsules dures (Gélules)

• L'enveloppe est en 2 parties cylindriques (corps et coiffe) qui s'emboîtent.

• Elles contiennent généralement un solide (poudre, granulés, mini-granules enrobés).

Capsules molles

• L'enveloppe est molle et en 1 seule partie.

• Elles contiennent un liquide ou une pâte.

Les comprimés

Les comprimés sont obtenus par compression d'un volume constant de particules.

• Caractéristiques :

  • Forme variable, généralement cylindrique.

  • Solides potentiellement sécables.

• Composition :

  • Substance active (PA).

  • Excipients : diluant, liant, agent de désintégration, lubrifiant, agent d'enrobage, aromatisant, colorant.

• Définition : Préparations solides contenant une unité de prise d'une ou plusieurs substances actives (SA).

• Voies d'administration :

  • Voie orale : avalés, croqués, dissous ou désagrégés dans l'eau.

  • Autres voies : aériennes supérieures (inhalés), vaginale.

• Différentes catégories :

  • Non enrobés ou nus.

  • Enrobés (dragées ou pelliculés).

  • Gastro-résistants.

  • À libération modifiée (prolongée, séquentielle).

  • Effervescents (dissolution rapide).

  • Solubles, dispersibles, orodispersibles (sans eau sur la langue).

  • Sublinguaux (sans eau sous la langue).

  • À croquer.

• Avantages :

  • Emploi facile, volume réduit, facile à conditionner et transporter.

  • Dosage précis par unité de prise.

  • Forme sèche : stabilité accrue, longue conservation.

  • Fabrication industrielle à grande échelle : prix de revient peu élevé.

  • Forme adaptée aux PA peu solubles ou incompatibles entre eux.

• Inconvénients :

  • Risque de fausse route chez l'enfant de moins de 6 ans.

  • Forme concentrée : si la désintégration n'est pas assez rapide, peut être nuisible par une mauvaise diffusion digestive.

  • Mise au point délicate :

    • Propriétés de la SA et des excipients adaptées au procédé.

    • Cinétique de dissolution parfaitement maîtrisée et reproductible.

Fabrication des comprimés

Il existe 3 types principaux de fabrication, basés sur le mélange des poudres (SA et excipients).

Compression directe

Méthode la plus simple, utilisée lorsque les poudres ont de bonnes propriétés de compressibilité et d'écoulement.

Granulation sèche

Utilisée pour les poudres sensibles à l'humidité ou à la chaleur. Elle implique :

1. Compactage (par exemple, par roulage ou slugging).

2. Broyage des compacts.

3. Tamissage pour obtenir des granulés de taille désirée.

Granulation humide

La méthode la plus courante, elle implique l'ajout d'un liquide liant.

1. Mélange des poudres (SA + excipients).

2. Granulation par ajout d'une solution ou suspension liante.

3. Séchage des granulés.

4. Tamissage pour calibrer les granulés.

Excipients

Les excipients sont des substances ajoutées à la formulation pour faciliter la fabrication, améliorer la stabilité, l'acceptabilité ou l'efficacité du médicament, sans avoir d'effet pharmacologique propre.

• Généralités :

  • Inertes : sans effet pharmacologique propre.

  • Non toxiques : innocuité établie.

  • Doivent fournir une fonctionnalité spécifique à la formulation.

• Fonctionnalité : Dépend de leurs propriétés physico-chimiques, des contraintes du procédé et des interactions avec les autres constituants.

• Diluants :

  • Rôles : remplissage, ajustement du volume du comprimé.

  • Choix en fonction de : solubilité dans l'eau, pouvoir adsorbant et absorbant, qualité mécanique.

  • Exemples : cellulose microcristalline, lactose, amidon.

• Liants ou agglutinants :

  • Concentration : 5 à 20% pour compression directe, 2 à 5% pour granulation.

  • Rôles : augmenter la cohésion des particules, diminuer les forces de compression.

  • Exemples : gommes, méthylcellulose, amidon.

• Lubrifiants et anti-adhérents :

  • Concentration : 0,5 à 2,1%.

  • Rôles : réduire l'adhérence aux poinçons, faciliter l'écoulement, améliorer l'aspect du comprimé (brillant, non poussiéreux).

  • Exemples : talc, stéarate de magnésium, silice.

• Désintégrants :

  • Concentration : 2 à 5%.

  • Rôles : accélérer la vitesse de désagrégation du comprimé, ce qui impacte la biodisponibilité de la SA.

  • Exemples : polyvinylpyrrolidone réticulée, cellulose (croscarmellose), amidons.

• Autres excipients :

  • Édulcorants, substances tampon, colorants, aromatisants, agents d'enrobage.

  • Les colorants permettent de vérifier l'homogénéité du mélange.

Caractérisation des poudres pharmaceutiques

La caractérisation est essentielle pour assurer la qualité et la reproductibilité des formes solides.

Caractérisation physico-chimique du matériau

Caractérisation texturale des particules ou agglomérats

Opérations pharmaceutiques

Pulvérisation des solides ou broyage

• Broyage : Fragmentation mécanique réduisant la taille des particules solides.

• Pulvérisation : Lorsque la fragmentation aboutit à une poudre fine.

• Souvent suivi d'un tamisage pour obtenir une granulométrie déterminée.

• Objectifs : Faciliter le mélange, la dissolution, la manutention, l'écoulement ; améliorer la biodisponibilité.

• Importance de connaître l'état initial du matériau (friable ou dur) et la sécurité (bruit, intoxication).

Mélange de poudres

• Mélangeage : Opération fondamentale visant à rendre le mélange aussi homogène que possible.

• Objectif : Obtenir une homogénéité de répartition des SA et excipients compatible avec l'activité thérapeutique.

• L'homogénéité doit être maintenue dans le temps et au cours des opérations.

• Intérêts : Faciliter l'administration, administrer plusieurs SA, adapter les propriétés biopharmaceutiques.

• Facteurs influençant l'homogénéité :

  • Démélange : Séparation des particules due à des déplacements aléatoires, fréquent avec des granulométries hétérogènes.

  • Taille des particules : Si granulométrie hétérogène, risque de démélange.

  • Densité des particules : Si masses volumiques différentes, risque de démélange.

  • Forme des particules : Les formes sphéroïdes sont préférables.

  • Caractéristiques d'écoulement : Influence de l'humidité et des charges électrostatiques.

  • Incompatibilités.

  • Proportion des composés : Plus les quantités sont différentes, plus l'homogénéisation est difficile (nécessité de prémélange).

• Choix du mélangeur : Dépend des caractéristiques du produit (granulométrie, densité, forme, quantités, humidité, charges électrostatiques) et du type de mélangeur (dispositif, géométrie, dimensions de la cuve, matériau).

• Conditions opératoires : Taux de remplissage, vitesse de rotation, durée du mélange, conditions atmosphériques.

• Contrôle du mélange :

  • Examen visuel : couleur, texture.

  • Échantillonnage : Doit être représentatif et ne pas perturber le reste du produit.

  • Analyse de l'échantillon : examen microscopique (uniformité de teinte), granulométrie, densité, humidité relative, uniformité de teneur des SA (pour éviter des variations de dosage).

Granulation

• Granulation : Opération transformant des particules de poudre en agrégats solides, résistants et poreux (granules ou grains).

• Grains : Généralement de forme arrondie, étape intermédiaire pour la fabrication de comprimés.

• Granulés : Peuvent être utilisés directement en préparations multiples ou unidoses (sachets, gélules).

• Avantages par rapport aux poudres :

  • Meilleure homogénéité, répartition de la SA, fluidité, conservation.

  • Densité accrue, plus grande aptitude à la compression.

  • Diminution du risque de contamination croisée.

• Méthodes de granulation :

  • Granulation sèche : Création de zones de cohésion par compactage et broyage (quasi abandonnée).

  • Granulation humide : La plus utilisée, formation de liaisons interparticulaires par un liquide liant.

    • Procédé complexe :

      1. Mélange des poudres (SA + excipients).

      2. Ajout d'un liquide liant pour former une masse cohésive.

      3. Séchage pour obtenir des grains secs.

      4. Calibrage/tamisage des grains secs.

      5. Ajout de désintégrants et lubrifiants.

• Contrôles des grains :

  • Aspect morphologique (microscopie).

  • Granulométrie (taille des grains).

  • Masse volumique, porosité.

  • Friabilité (résistance à l'abrasion).

  • Teneur en eau résiduelle.

  • Reprise d'écoulement.

Compression

• Application d'une force (10-30 kN) sur une poudre ou des grains pour former un comprimé.

• Nécessité de connaître l'aptitude à l'écoulement et à la compression de la poudre.

• La masse du comprimé est définie par la position du poinçon inférieur lors du remplissage.

• La dureté du comprimé est réglée en ajustant la course du poinçon supérieur.

Mise au point du comprimé

1. Définition des objectifs du développement : Spécifications du produit final.

2. Étude de préformulation :

   • Propriétés physico-chimiques des SA.

   • Sélection des excipients pour compenser les défauts.

3. Études de formulation :

   • Réalisation de mélanges de poudres.

   • Définition des procédés à mettre en œuvre.

   • Essais de compression et de reproductibilité.

4. Transposition d'échelle : Passage de la production laboratoire à la production industrielle.

Caractérisation des poudres pour la compression

• Aptitude à l'écoulement :

  • Influencée par : composition, granulométrie, morphologie, porosité, densité.

  • Évaluée par : angle de repos, écoulement à travers un orifice normalisé, test de cisaillement.

• Aptitude à la densification :

  • Influencée par : granulométrie, porosité, densité et surface spécifique.

  • Évaluée par : mesure de la masse volumique apparente après tassement.

• Aptitude à l'acquisition de cohésion (compressibilité) :

  • Objectif : obtenir une dureté suffisante (>50 N) et une bonne fluidité (<1/2).

  • Influencée par : distribution granulométrique, air interparticulaire.

  • Évaluée par : machines à comprimer instrumentées avec capteurs de pression et de déplacement.

Contrôles et essais des comprimés

• Uniformité de masse des préparations unidoses.

• Uniformité de teneur des préparations unidoses.

• Résistance à la rupture des comprimés (dureté).

• Friabilité des comprimés non enrobés.

• Essais de désagrégation.

• Essais de dissolution.

Les capsules

Les capsules dures (Gélules)

• Enveloppe : 2 cupules cylindriques s'emboîtant très exactement (calibrées au 1/40ème de mm).

• Contenu : Au moins une SA, sous forme de poudre, grains, granulés ou mini-granules enrobés.

• Avantages :

  • Mise au point simple et fabrication à sec.

  • Véhicule de nombreuses SA et adjuvants réduits.

  • Dose précise.

  • Libération plus facile de la SA.

  • Possibilité de les ouvrir pour faciliter l'administration.

• Inconvénients :

  • Coût de revient plus élevé.

  • Non fractionnables.

  • Risque d'adhésion à la paroi de l'œsophage (essentiellement chez les adultes).

• Contrôles :

  • Essai d'uniformité des préparations unidoses (uniformité de teneur/de masse).

  • Essais de désagrégation/de dissolution.

Les capsules molles

• Enveloppe : 1 seule partie (arrondie), volumes de 50 µl à quelques mL, plus épaisse que les gélules.

• Composition de l'enveloppe : Gélatine/glycérine/eau (par exemple, 100/50/125).

• Contenu : Liquide ou pâteux.

  • Solution si possible.

  • Si solubilité insuffisante : ajout de tensioactifs ou formulation de microémulsions.

• Avantages :

  • Forme sèche obtenue à partir de SA liquides.

  • Dose précise.

• Inconvénients :

  • Coût de revient plus élevé.

  • Appareillage sophistiqué.

  • Problèmes d'interactions contenu/enveloppe.