Complexe Majeur d'Histocompatibilité

Introduction au Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH)

Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) est un ensemble de gènes dont les produits protéiques sont cruciaux pour la reconnaissance des antigènes par le système immunitaire adaptatif. Ces molécules jouentun rôle central dans la distinction entre le "soi" et le "non-soi", influençant les réponses immunitaires, les maladies auto-immuneset le rejet des greffes.

Importance de l'étude des molécules du CMH

• Elles sont essentielles pour la réponse immunitaire et sont la base de la médecine personnalisée.
• Elles sont impliquées dans les maladies auto-immunitaires, où le système immunitaire attaque les propres tissus de l'organisme.
• Elles sont responsables du rejet degreffe, une complication majeure de la transplantation d'organes et de tissus.

Découverte et Fonctionnement du CMH

Les premières évidences du rôle du CMH sont venues d'expériences montrant que les cellules T (lymphocytes T) avaient une doublespécificité, reconnaissant à la fois le CMH et l'antigène. Des expériences classiques, comme celles avec l'ovalbumine et les cellules de la rate, ont démontré le rôle des cellules T CD8+ cytotoxiques dans la lyse des cellules cibles présentant l'antigène d'ovalbumine en association avec le CMH.

Le modèle du complexe trimoléculaire illustre l'interaction de l'antigène, du produit encodé par le CMH sur la Cellule Présentatrice d'Antigène (CPA), et du récepteur surla cellule T.

Structure Générale des Molécules du CMH

Il existe deux classes principales de molécules du CMH : la Classe I et la Classe II, qui présentent des peptides antigéniques de manière légèrement différente.

CMH de Classe I

Les molécules du CMH de Classe I sont des glycoprotéines hétérodimériques, composées d'une chaîne lourde $\alpha$ (43 kDa) et d'une $\beta_2$-microglobuline (12 kDa). La chaîne $\alpha$ est transmembranaire et est composée de trois domaines ($\alpha_1, \alpha_2, \alpha_3$).

• Le peptide antigénique est logé dans une niche formée par les domaines $\alpha_1$ et $\alpha_2$, bordée de deux hélices alpha et d'un plancher de feuillets $\beta$ anti-parallèles.
• La $\beta_2$-microglobuline est encodée en dehors du locus du CMH et est associée de manière non-covalente.
• Les domaines $\alpha_3$ et $\beta_2$-microglobuline possèdent des structures tertiaires similaires aux domaines d'immunoglobulines, classant ces molécules dans la super famille des immunoglobulines.
• Elles lient des peptides de 8 à 10 acides aminés.

CMH de Classe II

Les molécules du CMH de Classe II sont également des glycoprotéines hétérodimériques, mais composées de deux chaînes transmembranaires, $\alpha$ (34 kDa) et $\beta$ (29 kDa).

• Elles ne contiennent pas de $\beta_2$-microglobuline.
• La niche peptidique est formée par les domaines $\alpha_1$ et $\beta_1$, également bordée de deux hélices alpha et d'un plancher de feuillets $\beta$ anti-parallèles.
• Les domaines $\alpha_2$ et $\beta_2$ possèdent des structures tertiaires similaires aux domaines d'immunoglobulines.
• Elles lient des peptides plus longs, de 13 à 18 acides aminés.

Comparaisondes molécules de CMH de Classe I et II :

Fixation des Peptides et Polymorphisme

Polymorphisme duCMH

Le polymorphisme est la présence, dans une même population, de deux ou plusieurs formes d'une séquence d'ADN, où l'allèle le plus fréquent est retrouvé dans moins de 99% de la population. Les gènes du CMH sont parmiles plus polymorphiques du génome humain.

• Le polymorphisme se localise principalement dans la niche peptidique, entraînant une variabilité dans les acides aminés qui composent cette niche.
• Cette variabilité modifie la forme des poches ("pockets") de liaison peptidique, ce qui détermine quels peptides peuvent être liés.
• Par exemple, deux molécules de CMH II différentes peuvent avoir des poches distinctes, influençant les acides aminés du peptide qui peuvent s'y ancrer. Une poche plus petite pourrait accueillir une glycine mais pas une tyrosine volumineuse.
• Pour le CMH de classe I, les positions P2 et P9 du peptide servent souvent de points d'ancrage clés, et la variabilité au niveau de ces poches influence la gamme de peptides liés.

Influence sur le Répertoire Peptidique

Le polymorphisme affecte directement le répertoire de peptides que chaque molécule de CMH peut lier. Cette diversité assure la survie de l'espèce face à un large éventail de pathogènes.

• Polygénie : Chaque individu possède plusieurs gènes de CMH de ClasseI et de Classe II.
• Polymorphisme : Grande variabilité dans la séquence primaire de ces gènes au sein de la population.
• Co-dominance : Les allèles hérités des deux parents sont exprimés simultanément.
• Paires mixtes : (pour le CMH de classe II) possibilité de s'associer avec des chaînes $\alpha$ et $\beta$ d'haplotypes différents.

Ces mécanismes combinés (polygénie, polymorphisme, co-dominance) augmentent massivement la diversité des molécules de CMH exprimées par un individu, protégeant ainsi l'espèce de l'extinction par des pathogènes ayant évolué pour échapper à un type de CMH spécifique.

Différences Ethniques et Santé

Les fréquences des allèles HLA (CMH humain) varient significativement entre les groupes ethniques. Ces variations peuvent expliquer des différences dans la susceptibilité ou la résistance à certaines maladies infectieuses ou auto-immunes.

• Des études ont montré des associations entre certains allèles HLA et la protection contre des maladies commele paludisme sévère (HLA-Bw53, HLA-DRB1*1302-DQB1*0501).
• D'autres études ont identifié des variants HLA associés à la susceptibilité à la leishmaniose viscérale (HLA-DRB1-HLA-DQA1).
• Plus récemment, des variants HLA conférant une immunité protectrice contre la COVID-19, via des cellules T réactives aux coronavirus saisonniers, ont été mis en évidence.

Organisation du Locus du CMH

Le CMH est un complexe génétique situé sur le chromosome 17 chez la souris (H-2) et sur le chromosome 6 chez l'humain (HLA).

Complexe H-2 de la Souris

*Non présent dans tous les haplotypes

Complexe HLA Humain

Terminologie

• Haplotype : Combinaison d'allèles sur une série de gènes étroitement associés et généralement hérités en bloc.
• Isotypes: Gènes d'une même classe encodés à des locus différents (ex: HLA-A, HLA-B, HLA-C pour la classe I).
• Allèles : Variantes polymorphiques d'un même gène à un locus donné (ex: HLA-A*02:01, HLA-A*03:01).

Restriction par le CMH

Les travaux de Zinkernagel et Doherty (Prix Nobel 1996) ont démontré que la reconnaissance des antigènes par les cellules T est restreinte par le CMH. Contrairement aux anticorps, les récepteurs des cellules T (TCR) doivent reconnaître simultanément un peptide antigénique spécifique et une molécule de CMH spécifique à l'hôte. Ce phénomène est appelé restriction par le CMH.

Apprêtement et Présentation des Antigènes

Les antigènes sont générés et présentés aux cellules T par différentes voies, en fonction de leur origine (endogène ou exogène).

Distribution Différentielle des Molécules du CMH

• L'activation cellulaire affecte le niveau d'expression du CMH.
• Le schéma d'expression reflète la fonction des molécules du CMH : la Classe I dans les réponses antivirales, la Classe II dans l'activation d'autres cellules immunitaires.

Voies de Présentation des Antigènes

La génération et la présentation des peptides diffèrent pour les CMH de Classe I et II :

• Voie Endogène (CMH de Classe I) : Présente des peptides dérivés de protéines synthétisées dans le cytoplasme (protéines virales, auto-antigènes). Ces peptides sont dégradés par le protéasome, transportés dans le Réticulum Endoplasmique (RE) par TAP1/TAP2 où ils se lient aux CMH I nouvellement synthétisés. Lecomplexe CMH I-peptide est ensuite transporté à la surface cellulaire.
• Voie Exogène (CMH de Classe II) : Présente des peptides dérivés de protéines internalisées par endocytose (bactéries, toxines). Les protéines sont traitées dans les endosomes etlysosomes, où les peptides se lient aux molécules de CMH II, qui ont été synthétisées dans le RE et convoyées vers les compartiments endosomaux via la chaîne invariante (Ii). Le complexe CMH II-peptide est ensuite présenté à la surface cellulaire.
• Présentation Croisée: Certaines cellules présentatrices d'antigènes (notamment les cellules dendritiques) peuvent exceptionnellement présenter des antigènes exogènes via les molécules de CMH de Classe I pour activer les lymphocytes T CD8+. Ce mécanisme est important pour les réponses antivirales et antitumorales.

Exemples de Peptides Liés au CMH

• CMH de Classe I : Peptides dérivés de protéines cytosoliques (ex: protéines ribosomales, protéines de choc thermique), nucléaires (ex: histones), ou de séquences signal (RE).
• CMH de Classe II : Peptides dérivés de protéines membranaires intégrales (ex: enveloppe rétrovirale, chaînes lourdes du CMH I, chaîne invariante), ou de composants sériques prévalents (ex: albumine sérique).