Biologie cellulaire : Organisation eucaryote

PASS- UE3 Biologie cellulaire : Organisation de la cellule eucaryote

Ce cours, dispensé par Séverine Létuvé (MCF Faculté de Santé), aborde l'organisation et le fonctionnement de la cellule eucaryote, ainsi que les mécanismes fondamentaux de la division cellulaire.

Compétences acquises à l'issue de l'enseignement de Biologie cellulaire

• Localiser les constituants de la cellule eucaryote, expliquer leur rôle et identifier les acteurs moléculaires.
• Décrire les mécanismes moléculaires des processus cellulaires fondamentaux (production/dégradation de protéines, prolifération, apoptose, migration, interaction avec l'environnement extracellulaire), identifier les signaux et points de régulation.
• Déduire les conséquences des altérations de ces mécanismes sur le fonctionnement cellulaire et proposer des cibles thérapeutiques.
• Analyser et interpréter des figures d'expériences scientifiques issues de techniques de base en biologie cellulaire.

Plan du cours

• Introduction : Un peu d'histoire
• De la cellule à l'organisme
• Constituants de la cellule eucaryote
• Fonctions de la cellule eucaryote
• Différences entre cellules eucaryotes/procaryotes
• Étapes de vie d'une cellule eucaryote
• Conclusion

Théorie cellulaire

La théorie cellulaire est un pilier de la biologie, formulée et affinée par plusieurs scientifiques au cours du XIXe siècle.

Évolution de la théorie

• 1838 - Matthias Jakob Schleiden (botaniste) : Les cellules sont les unités structurales et fonctionnelles de toutes les plantes.
• 1839 - Theodor Schwann (physiologiste) : Généralisation aux animaux. Les cellules sont des organismes, et les animaux comme les plantes sont des agrégats de ces organismes.
• 1858 - Rudolf Virchow (médecin pathologiste) : Introduction de la notion de division cellulaire ("Omnis cellula e cellula" - toute cellule provient d'une cellule).

Théorie cellulaire moderne

La cellule est l'unité de structure, de fonction et de reproduction du vivant.

La cellule : quelques définitions

• Du latin cellula signifiant « petite chambre ».
• Capable de fonctionner de manière autonome (production d'énergie avec ou sans oxygène) et coordonnée (organismes multicellulaires, tissus, organes).
• La plus petite entité capable de vie autonome et de reproduction.
• Le véhicule de la transmission de l'information génétique.

Concept de « machinerie cellulaire »

La cellule est souvent comparée à une petite usine, absorbant des matières premières et utilisant de l'énergie pour produire des déchets et des produits finis.

• Enceintes/compartiments : membranes/organites.
• Centre de contrôle : noyau.
• Ouvriers/machinerie : protéines/organites.
• Production d'énergie : Mitochondries/ATP.
• Produits finis : protéines.
• Recyclage : systèmes de dégradation.

La cellule : composition

• Délimitée par une barrière physique : la membrane plasmique (avec sucres formant le glycocalyx, et parfois une paroi).
• Principalement constituée d'eau (70%).
• Contient des macromolécules : 15% protéines, 2% lipides, 2% sucres, 1% ADN (matrice pour la synthèse d'ARN et protéines).
• Cytosol : milieu liquide où baignent les constituants du cytoplasme.
• Cytoplasme : Cytosol + cytosquelette $\pm$ organites.
• Organites : compartiments intracellulaires avec une fonction particulière, baignant dans le cytoplasme.

La membrane plasmique

La membrane plasmique agit comme une frontière et une douane.

• Passage sélectif des molécules :
  • Molécules liposolubles (hydrophobes) : traversent le feuillet lipidique.
  • Molécules hydrosolubles : passent par l'intermédiaire de protéines.
• Remarque : Certains compartiments (contenant de l'ADN) ont une double membrane avec des pores pour le passage des macromolécules.
• Le fonctionnement cellulaire est influencé par l'environnement via la transmission du signal de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule (voies de signalisation intracellulaire).

Caractéristique de la cellule eucaryote : le noyau

• Le terme 'eucaryote' signifie 'vrai noyau' ('eu' = vrai, 'caryos' = noyau).
• C'est le lieu de réplication et transcription de l'ADN.
• Exception : Absent chez les globules rouges matures.

Les principales différences eucaryotes/procaryotes

Structure/Fonction	Procaryotes	Eucaryotes
Taille	0,3 à 2 µm	De 10 à 100 µm
Compartimentation	Non (1 seul compartiment = cytoplasme)	Oui (cytoplasme et organites)
Noyau	Absent	Présent, délimité par une enveloppe
ADN	Chromosome unique, circulaire ou linéaire, libre dans le cytoplasme	Plusieurs chromosomes, enfermés dans le noyau
Réplication et transcription	Dans le cytoplasme	Dans le noyau
Cytosquelette	Non (cytosol 'rigide')	Oui
Paroi	Oui, et peptidoglycane d'épaisseur variable (Gram $\pm$)	Végétaux (pecto-cellulosique), Champignons (polysaccharidique), Pas chez les animaux

Constitution de la cellule eucaryote

Système endo-membranaire

Ces compartiments intracellulaires communiquent entre eux et avec la membrane plasmique.

• Réticulum endoplasmique (RE) :
  • RE rugueux : synthèse de protéines.
  • RE lisse : synthèse de lipides.
  • $\pm$ Ribosomes (libres ou associés au RE) : synthèse des protéines à partir de l'ARN messager.
• Appareil de Golgi : maturation des protéines sécrétées.
• Endosomes : vésicules d'endocytose, prélevant des portions de membrane et du contenu extracellulaire.

Autres organites et structures

• Mitochondries : production d'ATP à partir de molécules organiques (respiration oxydative).
• Lysosomes, Peroxysomes, Protéasome : systèmes de recyclage/dégradation.
• (Cyto)squelette : filaments constitués de protéines (microfilaments, microtubules, filaments intermédiaires).
  • Maintien de la structure/forme cellulaire.
  • Mouvements de molécules et organites dans l'espace intracellulaire.
  • Mobilité/contraction cellulaire.
  • Centrosome : centre organisateur des microtubules.

Dynamique du cytosquelette

Le cytosquelette n'est pas figé et subit des réarrangements majeurs.

• Division cellulaire (mitose/méiose) : Réarrangements des structures et organites liés au cytosquelette (membrane plasmique, noyau, Golgi, RE, mitochondries...).
• Migration cellulaire : Déformation de la membrane plasmique, modification de l'emplacement du noyau. Régulation spatio-temporelle du cytosquelette.

Différenciation cellulaire

La différenciation cellulaire implique un remodelage de la chromatine et l'expression de nouveaux facteurs de transcription, entraînant l'expression de nouvelles protéines (marqueurs de phénotype), de nouvelles fonctions et un changement de forme.

Cellules germinales et somatiques chez les métazoaires

• Cellules germinales : à l'origine de la production des gamètes, nécessaires à la reproduction sexuée (hérédité). Les cellules germinales primordiales donnent lieu à la formation et à la différenciation des gamètes (cellules germinales matures).
• Cellules somatiques : différenciation associée à l'acquisition de fonctions spécifiques, constituant les tissus.

N'oubliez pas ! Biologie systémique ! Le tout/les parties...

• Les molécules, les cellules, les tissus... sont constitués d'éléments responsables de leur fonction.
• Ces fonctions biologiques sont influencées par l'environnement.
• Comprendre le vivant en acquérant une vision globale.

Réponses aux questions posées sur Wooclap pendant le CM1

• Combien de chromosomes dans une cellule somatique humaine ? 46
• Combien de chromosomes dans un gamète humain ? 23
• Chez l'homme, chacun des gènes donne naissance à combien de transcrits ? 3 à 6 (minimum 2)
• Combien de cellules dans notre organisme ? $10^{13}$ à $10^{14}$ (10 000 à 100 000 milliards)
• Combien de gènes chez l'homme ? 20 000 à 25 000
• Combien de protéines sont codées par le génome humain ? Au moins 100 000

La mitose : aspects cellulaires et moléculaires

La mitose est le processus de division cellulaire qui permet à une cellule mère de donner naissance à deux cellules filles génétiquement identiques. Ce processus est finement régulé.

Historique des observations de la division cellulaire

• 1830 : La notion de noyau est déjà connue.
• Milieu du XIXe siècle : Observations de deux noyaux dans une même cellule (ex: cellule végétale).
• 1849 - O. Meister : Décrit le partage du matériel en deux masses et la production de deux noyaux. Il observe la métaphase, l'anaphase et la télophase, mais ne peut pas interpréter ce qu'il voit (chromosomes bi-chromatidiens).
• 1873 - Schneider : Réalise des observations similaires mais pense qu'il s'agit d'artefacts dus à l'acide acétique utilisé pour la préparation.
• 1882 - Walther Flemming : Première description détaillée de la mitose sur des cellules épithéliales de larves de salamandre. Ces observations sont rendues possibles grâce à l'évolution des techniques (colorants comme l'hématoxyline pour les acides nucléiques, et l'éosine pour le cytoplasme ; microscopes avec objectif à immersion permettant un grossissement x1000).

Les deux grandes étapes de la division cellulaire

1. Caryocinèse : Division du noyau. À partir d'un noyau, on obtient deux noyaux pour les cellules filles.
   • Se compose de cinq phases : prophase, prométaphase, métaphase, anaphase, télophase.
   • Implique des mouvements de chromosomes et la mise en place du fuseau mitotique.
2. Cytocinèse : Division du cytoplasme. Séparation physique des deux cellules filles.
   • Peut être concomitante ou suivre la caryocinèse.
   • Exemple : Après immunofluorescence, on observe deux noyaux (bleu), des mitochondries (rouge) et des microtubules (vert). Un corps intermédiaire relie les deux cellules filles avant leur séparation complète.

Le fuseau mitotique

Le fuseau mitotique, un édifice microtubulaire (visible en vert par immunofluorescence), est indispensable au bon déroulement de la mitose. Il assure le partage équilibré des chromatides dupliquées entre les cellules filles (ségrégation des chromatides).

• Les chromosomes bi-chromatidiens (bleu) sont attachés aux microtubules et alignés dans le plan équatorial de la cellule (métaphase).
• Un chromosome bi-chromatidien est composé de deux chromatides sœurs reliées. Le fuseau mitotique, grâce à l'ancrage des microtubules au niveau de chaque chromatide, permet la séparation des chromatides sœurs et leur migration vers chaque pôle du fuseau.

Mise en place du fuseau mitotique : le centrosome

Le fuseau mitotique prend naissance à partir du centrosome.

• Phase G0 : Le centrosome est composé de deux centrioles disposés perpendiculairement. Des microtubules longs polymérisent à partir de ces centrioles, se projetant vers la membrane plasmique.
• Phase G1 (sous l'action du complexe E-CDK2) : Séparation des centrioles.
• Phase S (pendant la réplication de l'ADN) : Duplication des centrioles. Un second centriole apparaît perpendiculairement au premier.
• Phase G2 : Maturation des centrosomes dupliqués. Cette maturation est cruciale pour la préparation du fuseau mitotique.
  • Si les centrosomes sont matures, la Polo kinase est activée, signalant le passage de G2 en M (déclenchement de la mitose).
  • Si la maturation est incomplète, la Polo kinase n'est pas activée, bloquant le cycle en G2 (deuxième point de contrôle).

Modifications des microtubules

• En G0, les microtubules ont un rôle de soutien architectural (support du RE, du Golgi) et de trafic vésiculaire (transport de molécules et organites via kinésines et dynéines).
• En fin de G2/mitose, les microtubules se raccourcissent et forment des structures en étoile appelées asters autour des centrosomes matures. Leur fonction change.

Prophase : Préparation de la cellule à la division

La prophase est une phase de "grand ménage" dans la cellule, où les structures encombrantes sont démontées pour faciliter les mouvements des chromosomes et des asters.

Modifications nucléaires

• Condensation des chromosomes : Les chromosomes bi-chromatidiens, initialement relâchés, se condensent. Leur taille réduite et leur résistance accrue diminuent le risque de cassure. Cette condensation est due à des phosphorylations sur les histones et les condensines.
• Le nucléole n'est plus visible.
• L'enveloppe nucléaire est toujours présente mais se fragilise.

Modifications cytoplasmiques

Disparition transitoire des ultrastructures qui sont des obstacles aux mouvements des chromosomes et des asters.

• Raccourcissement des microtubules : Ils forment des asters autour des centrosomes.
• Dépolymérisation des filaments intermédiaires : Sous l'action de phosphorylations, ils se dépolymérisent en monomères. Ces filaments, qui maintiennent la forme et la solidité de la cellule, gêneraient le mouvement des chromosomes.
• Réseau mitochondrial : Les mitochondries, qui fusionnent normalement pour former un réseau, se fragmentent (fission mitochondriale) pour ne pas gêner les mouvements.
• Réarrangement du système endomembranaire :
  • Le RE se contracte autour des microtubules courts des asters.
  • L'appareil de Golgi se fragmente et se vésicularise. Ces vésicules golgiennes sont empêchées de refusionner par phosphorylation.
• Ces modifications entraînent un arrêt du trafic vésiculaire (pas d'endocytose/exocytose ni de trafic intracellulaire pendant la mitose).

Éloignement des asters

Les deux asters doivent s'éloigner l'un de l'autre pour former les deux pôles du futur fuseau mitotique. Ce mécanisme moteur implique les microtubules polaires et les kinésines.

• Les asters sont reliés à la membrane plasmique (cortex d'actine) par des microtubules et des dynéines, ce qui les maintient en place.
• Des microtubules polaires projettent d'un aster à l'autre et s'entrecroisent.
• Les kinésines circulent le long de ces microtubules polaires vers l'extrémité positive, créant une force de répulsion qui éloigne les asters.
• Les asters se positionnent ainsi de chaque côté du noyau, délimitant les futurs pôles des cellules filles.

Prométaphase : Rupture de l'enveloppe nucléaire

Pour que les chromosomes soient libérés dans le cytoplasme, l'enveloppe nucléaire doit se rompre.

• Fragilisation de l'enveloppe nucléaire : Due à la dépolymérisation de la lamina nucléaire (constituée de lamines, des filaments intermédiaires qui soutiennent l'enveloppe). Les phosphorylations des lamines entraînent leur dépolymérisation.
• Les pores nucléaires se désassemblent.
• Rupture de l'enveloppe nucléaire : Les microtubules polaires et les dynéines participent à cette rupture. Les dynéines, en circulant le long des microtubules polaires et en s'accrochant aux protéines de l'enveloppe nucléaire, exercent des tractions qui déchirent l'enveloppe.
• L'enveloppe nucléaire se fragmente en petites vésicules (vésicularisation de l'enveloppe nucléaire).
• Les chromosomes bi-chromatidiens sont enfin libérés dans le cytoplasme.

Métaphase : Capture des chromosomes et formation du fuseau mitotique

Les chromosomes doivent être répartis dans les deux futures cellules filles grâce à la formation du fuseau mitotique.

• Capture des chromosomes : Les microtubules "attrapent" les chromosomes bi-chromatidiens au niveau de leur kinétochore (représenté en vert). Ce processus est symétrique des deux côtés.
• Des microtubules polymérisent à partir des pôles. Les microtubules sont des structures instables composées de tubulines.
• Des protéines associées aux microtubules (MAPs), stabilisatrices, sont phosphorylées et se dissocient des microtubules. Cela permet aux microtubules de croître et de s'allonger jusqu'à toucher un kinétochore.
• Si un microtubule se fixe à un kinétochore, il est stabilisé et reste attaché grâce à de nombreuses protéines partenaires. Sinon, un autre microtubule est lancé.
• L'ensemble des 46 chromosomes bi-chromatidiens sont ainsi capturés par des microtubules de part et d'autre et alignés dans le plan équatorial de la cellule, formant la plaque métaphasique.

Le kinétochore

• Région particulière riche en protéines, point d'ancrage des microtubules sur les chromatides.
• Jusqu'à 40 microtubules peuvent se fixer sur un même kinétochore.
• L'attachement implique jusqu'à 80 protéines partenaires.
• Exemple : La protéine CENP-E (protéine associée au centromère) permet l'attachement du microtubule au kinétochore.

Fuseau mitotique en métaphase

• Microtubules astraux : en périphérie, relient les pôles à la membrane plasmique.
• Microtubules kinétochoriens : relient les pôles aux kinétochores des chromosomes.
• Microtubules polaires : projettent d'un pôle à l'autre, formant une cage de protection autour des chromosomes et stabilisant le fuseau.
• Les chromosomes bi-chromatidiens sont alignés en plaque métaphasique.

Si le fuseau mitotique n'est pas correctement constitué et fonctionnel, le troisième point de contrôle est activé, bloquant la mitose.

Anaphase : Séparation et migration des chromatides

L'anaphase se compose de deux parties :

• Anaphase A : Séparation et migration des chromatides sœurs.
• Anaphase B : Éloignement des pôles du fuseau.

Anaphase A : Séparation des chromatides sœurs

Ce processus repose sur un mécanisme enzymatique.

• Des protéines enzymatiques coupent une partie des microtubules à proximité du kinétochore.
• Une protéine de la famille des kinésines déstabilise le microtubule, entraînant sa dépolymérisation et son raccourcissement.
• La dynéine, protéine motrice, avance vers l'extrémité négative (vers le pôle), tractant la chromatide sœur vers le pôle.
• Le même processus se produit pour l'autre chromatide sœur vers l'autre pôle.

Anaphase B : Éloignement des pôles

Les pôles du fuseau s'éloignent davantage grâce aux microtubules polaires et aux kinésines, créant une forte répulsion. Les pôles sont maintenus à la membrane plasmique par les microtubules astraux et l'actine.

La migration des chromosomes vers les pôles et l'écartement des pôles achèvent la séparation des chromatides.

Télophase : Reconstitution et Cytocinèse

La télophase marque la fin de la caryocinèse et est suivie de la cytocinèse.

Reconstitution de l'enveloppe nucléaire

• Fusion des vésicules issues de la fragmentation de l'enveloppe nucléaire pendant la prométaphase.
• L'enveloppe nucléaire se reconstitue autour des chromosomes, prenant appui sur la lamina nucléaire. Deux noyaux sont ainsi formés.

Reconstitution du réseau de microtubules

• Chaque pôle du fuseau mitotique devient le centrosome d'une cellule fille.
• De nouveaux microtubules plus longs sont synthétisés, permettant le soutien du RE et du Golgi.

Réorganisation du Golgi et du RE

• Le Golgi vésicularisé fusionne pour se reconstituer.
• Le RE se réorganise.
• Ces reconstitutions permettent la reprise du trafic vésiculaire, essentiel à la croissance des nouvelles cellules filles.

Répartition des mitochondries

Les mitochondries se répartissent aléatoirement et fusionnent à nouveau pour constituer un réseau mitochondrial.

Cytocinèse : Division du cytoplasme

La cytocinèse est la séparation physique des deux cellules filles.

• Invagination de la membrane plasmique : Démarre dès l'anaphase, perpendiculairement aux microtubules kinétochoriens, formant un sillon de division.
• Formation d'un anneau d'actine : Cet anneau se contracte sous la membrane grâce à la myosine II (protéine motrice spécifique de l'actine).
• Étranglement du cytoplasme : La contraction de l'anneau d'actine étrangle progressivement le cytoplasme.
• Corps intermédiaire : Une petite zone commune riche en microtubules persiste entre les deux cellules presque séparées.
• Abscission : Rupture du corps intermédiaire, conduisant à la séparation complète des deux cellules filles.

Durée de la mitose

La mitose dure environ 1 heure.

• Prophase/Prométaphase (démontage des ultrastructures, capture des chromosomes) : environ 25 minutes.
• Métaphase : environ 5 minutes.
• Anaphase (séparation et migration des chromatides) : environ 10 minutes.
• Télophase/Cytocinèse (reconstitution de l'enveloppe, réorganisation des ultrastructures, division du cytoplasme) : environ 15 minutes.

Aspects moléculaires de la mitose : le MPF

Le MPF (Maturation Promoting Factor) est le complexe clé responsable du déclenchement et de la progression de la mitose. Il est composé d'une cycline B et d'une CDK1 (cyclin-dependent kinase 1).

Transition G2 en M

• Les cyclines B sont synthétisées dès la fin de G1 et en S, mais ne s'associent à CDK1 qu'en G2.
• Le complexe B-CDK1 (pré-MPF) se forme en G2. Il peut entrer dans le noyau.
• Le pré-MPF est phosphorylé sur CDK1 (phosphorylation activatrice) mais aussi sur deux sites inhibiteurs, le rendant inactif.
• Pour activer le MPF, les phosphorylations inhibitrices doivent être retirées par une déphosphorylation.

Activation du MPF

• La phosphatase CDC25C est capable de déphosphoryler le pré-MPF.
• Normalement, CDC25C est surtout cytoplasmique et est expulsée du noyau si elle y entre.
• Le signal pour l'activation du MPF est la maturation des centrosomes (deuxième point de contrôle en G2).
  • Si les centrosomes sont matures, la Polo kinase est activée.
  • La Polo kinase phosphoryle CDC25C sur la sérine 198 (S198).
  • Cette phosphorylation active CDC25C et lui permet de rester dans le noyau.
  • CDC25C déphosphoryle alors le pré-MPF, l'activant en MPF.
• Le MPF actif phosphoryle de nombreuses protéines cibles, déclenchant les événements de la mitose.

Deuxième point de contrôle en G2

Ce point de contrôle bloque la mitose en cas d'anomalie.

• Maturation incomplète des centrosomes : La Polo kinase n'est pas activée, le pré-MPF n'est pas activé en MPF, bloquant le cycle en G2.
• Cassure double brin de l'ADN :
  • Activation d'ATM, P53 et P21 (mécanisme similaire au point de contrôle en G1).
  • P53 s'accumule dans le noyau et active la transcription de P21.
  • P21 bloque le complexe B-CDK1 (MPF), stoppant la mitose.
  • Si les lésions sont trop importantes, P53 déclenche l'apoptose via l'activation du gène Bax.
• Réplication d'ADN incomplète :
  • Activation de la protéine kinase ATR, qui active CHK1.
  • CHK1 sort du noyau et phosphoryle CDC25C sur la sérine 216 (S216).
  • Cette phosphorylation permet à la protéine 14-3-3 de séquestrer CDC25C dans le cytoplasme.
  • CDC25C ne peut pas entrer dans le noyau pour activer le pré-MPF, bloquant la mitose en G2.

Actions du MPF

Le MPF actif est responsable de toutes les modifications cellulaires observées pendant la mitose.

• Condensation des chromosomes : Phosphorylation des histones et condensines.
• Dépolymérisation des filaments intermédiaires : Par phosphorylation.
• Dépolymérisation des MAPs : Permet l'allongement des microtubules et la capture des chromosomes.
• Vésicularisation du Golgi et du RE : Empêche la refusion des vésicules golgiennes.
• Disparition de l'enveloppe nucléaire : Par fragmentation (phosphorylation des lamines).

Déclenchement de l'anaphase : le complexe APC/C

L'anaphase est déclenchée par un mécanisme de protéolyse impliquant le complexe Anaphase Promoting Complex/Cyclosome (APC/C).

• APC/C est une E3 ubiquitine ligase qui greffe des ubiquitines sur des protéines substrats, les marquant pour la dégradation par le protéasome.
• Activation d'APC/C :
  • APC/C s'assemble en métaphase.
  • Le MPF actif phosphoryle et active APC/C.
  • Des cofacteurs activent APC/C.
• Substrats d'APC/C :
  • Cyclines A et B : Leur ubiquitination et dégradation par le protéasome inactive le MPF, permettant la sortie de mitose.
  • Sécurine : Sa dégradation est cruciale pour la séparation des chromatides.

Rôle de la sécurine dans la séparation des chromatides

• En métaphase, les chromatides sœurs sont reliées par des cohésines.
• La sécurine est associée à la séparase et la neutralise, empêchant la séparation des chromatides.
• Lorsque APC/C est activé par le MPF, il ubiquitine la sécurine, entraînant sa dégradation par le protéasome.
• La séparase est alors libérée et active.
• La séparase clive les cohésines, permettant la séparation des chromatides sœurs en anaphase A.

Troisième point de contrôle (entre métaphase et anaphase)

Ce point de contrôle vérifie que le fuseau mitotique est correctement constitué et fonctionnel, et que tous les chromosomes sont attachés aux microtubules kinétochoriens et alignés en métaphase.

• Objectif : Éviter l'aneuploïdie (anomalie du nombre de chromosomes dans une cellule), qui est catastrophique (ex: gain ou perte de gènes). Ce point de contrôle est souvent défaillant dans les cellules cancéreuses.
• Acteurs :
  • CENP-E : Permet l'attachement du microtubule au kinétochore.
  • Bub et Mad : Protéines présentes au niveau du kinétochore.
• Mécanisme :
  • Si un chromosome n'est pas correctement fixé (ex: un seul kinétochore attaché), des protéines CENP-E restent libres.
  • Ces CENP-E libres activent Bub, qui active Mad1, qui active Mad2.
  • Mad2 inhibe le complexe APC/C.
  • L'inhibition d'APC/C bloque la dégradation de la sécurine, empêchant la séparase de cliver les cohésines.
  • La séparation des chromatides et le passage en anaphase sont bloqués, stoppant la mitose.
  • Si tous les chromosomes sont correctement attachés, il n'y a plus de CENP-E libres. Bub, Mad1 et Mad2 se détachent du kinétochore et sont dégradés.
  • APC/C est activé normalement, dégrade la sécurine, et la séparase clive les cohésines, permettant le passage en anaphase.

Le devenir de la cellule après la mitose

Après la division, le destin de la cellule dépend de son environnement.

• Signaux inhibiteurs : La cellule passe en G0 (quiescence), se différencie mais ne se divise plus.
• Facteurs de croissance : La cellule reçoit un nouvel ordre de division, repart en G1 et entame un nouveau cycle cellulaire.

Cycle cellulaire et cancer

Les anomalies de la régulation du cycle cellulaire sont à l'origine de la pathologie cancéreuse (oncogenèse).

Gènes régulateurs du cycle cellulaire

1. Proto-oncogènes : Gènes codant pour des activateurs de la prolifération cellulaire (protéines favorisant la division).
   • Exemples : Gènes codant pour des facteurs de croissance, des intermédiaires de signalisation (ex: protéine Ras), des cyclines et des CDK.
2. Gènes suppresseurs de tumeurs : Gènes codant pour des freins de la prolifération (protéines bloquant ou inhibant le cycle).
   • Exemples : Protéines des points de contrôle (rétinoblastome, P53, P21), protéines Bub et Mad.
   • Ces protéines stoppent le cycle en cas d'anomalie, évitant l'emballement de la division cellulaire.

Mécanisme de la cancérogenèse

• Accumulation de plusieurs mutations dans les proto-oncogènes et/ou les gènes suppresseurs de tumeurs.
• Ces mutations sont causées par des agents mutagènes (UV, composants de la fumée de tabac, etc.).
• Une cellule accumulant ces mutations se divise rapidement et de manière incontrôlée, générant un clone cellulaire altéré.
• Les cellules cancéreuses ne répondent plus aux ordres de division, se divisent comme elles l'entendent, et peuvent acquérir la capacité de se détacher, migrer et coloniser d'autres tissus (métastases).

Thérapies anticancéreuses

• Chimiothérapie conventionnelle : Bloque la réplication de l'ADN (ex: agents ciblant les enzymes de réplication). Le problème est qu'elle cible aussi les cellules saines à division rapide (cellules muqueuses, sanguines), entraînant des effets indésirables.
• Thérapies ciblées : Développées grâce à une meilleure compréhension de la régulation du cycle et de ses dysfonctionnements. L'idée est de bloquer la transmission de l'ordre de division cellulaire.
  • Neutralisation des facteurs de croissance : Grâce à des anticorps monoclonaux.
  • Neutralisation des récepteurs des facteurs de croissance : Ex: anticorps monoclonaux ciblant le récepteur à l'EGF.
  • Blocage de l'activité enzymatique des récepteurs : Utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinases (ou plus généralement d'inhibiteurs de kinases) pour bloquer l'activité intracellulaire du récepteur.
• Ces stratégies sont utilisées dans certains cancers où il y a surexpression de récepteurs (ex: cancer du sein avec surexpression du récepteur à l'EGF).
• L'objectif est d'identifier de nouvelles cibles et traitements pour limiter les effets indésirables.