Anti-arrhythmic Drug Classifications and Uses

La Digoxine et les Médicaments Cardiologiques

La **digoxine** est une molécule d'origine végétale à **marge thérapeutique étroite**, agissant sur le muscle cardiaque. Elle fait partie des médicaments cardiologiques, qui incluent également les anti-arythmiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), les dérivés nitrés, les inhibiteurs calciques et les bêta-bloquants, ainsi que les diurétiques. Cette vaste catégorie de médicaments est essentielle dans la gestion des pathologies cardiovasculaires, chacune ayant des mécanismes d'action, des indications et des profils d'effets indésirables spécifiques.

1. La Digoxine

1.1. Mécanisme d'action/Pharmacologie

La digoxine est extraite de la plante digitale. Elle a une action:

• Hypercalcémie et hypokaliémiante sur les cellules cardiaques.

• Inotrope positive (augmente la contraction myocardique).

• Chronotrope négative (ralentit la fréquence cardiaque).

• Dromotrope négative (diminue la conduction de l'influx nerveux).

• Bathmotrope positive (augmente la réponse du muscle à la stimulation nerveuse).

En résumé, elle renforce, ralentit et régule l'activité cardiaque (règle des « 3R »).

1.2. Indications

• Ralentissement des **fibrillations auriculaires** (aiguës ou chroniques).

• Insuffisance cardiaque chronique gauche (rarement utilisée).

1.3. Molécules et Formes Pharmaceutiques

• Voie IV (en aigu) : 0,5 mg/2 mL.

• Voie orale :

  • Comprimés : Digoxine 0,25 mg, Hémigoxine 0,125 mg.

  • Solution buvable pour enfants : Digoxine 5 µg/0,1 mL.

1.4. Pharmacocinétique

• Marge thérapeutique étroite : risque de toxicité élevé.

• Élimination à **90% rénale** sous forme inchangée et métabolites actifs, rendant la manipulation délicate en cas d'insuffisance rénale ou chez le sujet âgé.

• Demi-vie : **+/- 36 heures**.

1.5. Modalités d'utilisation

• Majoritairement par **voie orale** ; la voie IV est réservée aux urgences.

• Nécessite une **dose de charge** puis d'entretien en raison de sa longue demi-vie.

• Individualisation des posologies essentielle, notamment en fonction de l'âge et de la fonction rénale.

• Surveillance de la concentration plasmatique :

  • À la fin de la 1ère semaine.

  • Au moins 8 heures après la dernière prise.

• Surveillance biologique de la fonction rénale et de la kaliémie, car l'hypokaliémie potentialise son action.

1.6. Effets Indésirables

• Nausées et vomissements.

• Troubles du rythme ventriculaire.

• Ces symptômes peuvent être les premiers signes d’un surdosage.

1.7. Surdosage

Manifestations :

• Nausées, vomissements, diarrhées.

• Troubles visuels (couleur, hallucinations).

• Troubles de l’excitabilité ventriculaire, tachy systolie, extrasystoles ventriculaires, bradycardie.

• Visibles à l'ECG.

Facteurs favorisants :

• Insuffisance rénale (avec mauvaise adaptation posologique).

• Âge (sujet âgé).

• Interactions médicamenteuses.

Confirmation par concentration plasmatique > 2 ng/mL.

1.8. Contre-indications / Interactions Médicamenteuses

• Contre-indications :

  • Troubles de la conduction cardiaque non appareillés.

  • Hypokaliémie non corrigée.

• Interactions médicamenteuses :

  • Sels de calcium IV.

  • Millepertuis (diminution de l'effet).

  • Médicaments hypokaliémiants (potentialisation des effets).

1.9. Grossesse/Allaitement

Évaluation au cas par cas.

1.10. À retenir absolument

• Marge thérapeutique étroite : nécessite une surveillance étroite et présente un risque élevé de surdosage et d'intoxication.

• De moins en moins utilisée en chronique.

2. Médicaments Anti-Arythmiques

2.1. Généralités

Les anti-arythmiques gèrent les troubles du rythme cardiaque (ventriculaires et supraventriculaires).

Caractéristiques principales :

• Index thérapeutique étroit.

• Hétérogénéité des produits et des effets.

• Grande variabilité des effets selon l'arythmie et les pathologies sous-jacentes.

Classification de Vaughan-Williams (4 classes) :

• Classe I : Bloqueurs des canaux rapides (Ia, Ib, Ic).

• Classe II : Bêta-bloquants.

• Classe III : Bloqueurs des canaux .

• Classe IV : Bloqueurs des canaux lents.

2.2. Mécanisme d'action

Modifient le rythme et la conduction cardiaque (oreillettes, ventricules, nœuds AV) en agissant sur les échanges d'ions (, , ).

2.3. Récapitulatif des Classes d'Anti-arythmiques

2.4. Indications

• Classe I (Flécaïnide) :

  • Prévention/traitement des récidives de fibrillation auriculaire.

  • Tachycardies supraventriculaires.

  • Récidives de troubles du rythme ventriculaire.

• Classe I (Lidocaïne) :

  • Urgence des tachycardies ventriculaires en contexte de SCA.

• Classe III :

  • Prévention/traitement des récidives de fibrillation auriculaire.

  • Récidives des troubles du rythme ventriculaire.

• Classes II et IV :

  • Ralentissement de la fréquence ventriculaire si fibrillation auriculaire permanente.

  • Traitement/prévention des récidives de troubles du rythme supraventriculaires.

2.5. Interactions Médicamenteuses

• Classe I :

  • Flécaïnide et lidocaïne avec amiodarone (effet augmenté).

  • Quinidine augmente l'effet de la digoxine.

  • Quinidine et disopyramide peuvent être modifiés par le CYP3A4.

• Classe III (Amiodarone) :

  • Métabolisée par le CYP3A4, inhibe CYP2D6 et CYP3A4.

  • Augmente l'effet des AVK.

2.6. Contre-indications

• Classe I : Insuffisance cardiaque, insuffisance coronaire, antécédents d'IDM, BAV/blocs de branche non appareillés.

• Classe III : Insuffisance cardiaque non contrôlée (sauf amiodarone), bradycardie sévère non appareillée, antécédent de torsade de pointe, QT long.

• Classe II : Asthme, BPCO, BAV/dysfonction sinusale non appareillés, bradycardie sévère.

• Classe IV : BAV/dysfonction sinusale non appareillés, bradycardie sévère, insuffisance cardiaque.

2.7. Focus sur l'Amiodarone (Classe III)

2.7.1 Problématique

Effets indésirables non négligeables. Demi-vie longue (> 24h) : effet thérapeutique et élimination lents.

2.7.2 Pharmacocinétique

• Activité thérapeutique en 1 semaine en moyenne.

• Demi-vie variable (20 à 100 jours) avec forte imprégnation tissulaire.

• Nécessite une **dose de charge**.

• Peu éliminée par voie urinaire (pas d'adaptation en cas d'insuffisance rénale).

• Activité rémanente 10 jours à 1 mois après l'arrêt.

2.7.3 Posologie orale

• ECG avant l'initiation.

• Traitement d'attaque : 3 cp/jour pendant 8-10 jours (voire 4-5 cp/jour sur courtes périodes).

• Traitement d'entretien : Dose minimale efficace (1/2 cp/jour, 1 cp tous les 2 jours, 2 cp/jour, ou 5 cp/semaine).

2.7.4 Posologie IV

• Traitement d'attaque (ex: 5 mg/kg sur 20 min à 2h, renouvelable).

• Traitement d'entretien (ex: 10 à 20 mg/kg/jour).

• Relais oral dès le 1er jour de la perfusion.

• Utilisation en réanimation cardiorespiratoire (fibrillation ventriculaire résistante).

• Voie d'abord : cathéter veineux central ou grosse veine périphérique.

2.7.5 Effets indésirables

• Très fréquents/Fréquents :

  • Photosensibilisation (pas d'exposition solaire).

  • Pigmentations cutanées gris ardoisé.

  • Hypothyroïdie (avec TSH élevée, ne nécessite pas toujours un arrêt).

  • Hyperthyroïdie (avec TSH très basse, nécessite un arrêt).

  • Pneumopathie (peut évoluer en fibrose pulmonaire, nécessite un arrêt).

  • Dépôt cornéen (réversible à l'arrêt, ne contre-indique pas la poursuite).

• Autres : Tremblements, troubles du sommeil, neuropathies périphériques, élévation des transaminases.

Ces EI limitent son utilisation, et d'autres molécules (type Classe I) peuvent prendre le relais.

2.7.6 Grossesse/Allaitement

• Contre-indiquée à partir du 2ème trimestre de grossesse.

• Contre-indiquée pendant l'allaitement (passage dans le lait, risque d'hypothyroïdie chez le nourrisson).

2.8. Surveillance

• Classe I : Absence de signes d'insuffisance cardiaque, palpitations, ECG (QRS et QT).

• Classe III : Absence de palpitations, allongement excessif de l'intervalle QT (risque de torsades de pointes).

3. IEC et Sartans

3.1. Généralités

Agissent sur le système rénine-angiotensine en bloquant l'angiotensine II (AG II).

Mécanismes d'action :

• IEC : Inhibent la synthèse d'AG II (suffixe -pril).

• ARA II : Empêchent l'action d'AG II en bloquant ses récepteurs (suffixe -sartan).

Administration :

• Voie orale, majoritairement 1 prise/jour (sauf captopril).

• Généralement le matin, l'alimentation est sans conséquence.

Surveillance :

• Efficacité et surdosage : Mesure de la TA.

• Effets indésirables : Biologie (kaliémie, créatinine), discussion avec le patient (toux, diarrhées).

• Pas de dosage pharmacologique.

3.2. Les IEC (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion)

Inhibent la conversion AG I en AG II, augmentant les concentrations de bradykinine. Exemples : Périndopril, ramipril, captopril, énalapril.

3.2.1 Indications

• **HTA** (1ère intention).

• Prévention secondaire post-SCA (IDM).

• **Insuffisance cardiaque** (1ère intention si FEVG < 40%).

• Néphropathie diabétique.

3.2.2 Effets Indésirables Majeurs

• Toux sèche (fréquent, non grave mais invalidant).

• Hypotension orthostatique.

• Hyperkaliémie.

• Insuffisance rénale fonctionnelle.

• Angioedème (excès de bradykinine).

3.2.3 Contre-indications

• Allergie, hyperkaliémie.

• Sténose bilatérale de l'artère rénale.

• Antécédents d'angioedème aux IEC.

• Grossesse (2ème et 3ème trimestre), allaitement.

3.2.4 Interactions Médicamenteuses

• Médicaments hyperkaliémiants (sels de potassium, diurétiques épargneurs de ).

• AINS (hyperkaliémie + risque d'insuffisance rénale).

Élimination rénale majoritaire (nécessite ajustement en cas d'IR).

3.3. Les ARA II (Antagonistes des Récepteurs de l'Angiotensine II)

Bloquent les récepteurs à l'angiotensine II. Exemples : Candésartan, losartan, Valsartan.

3.3.1 Indications

• **HTA**.

• Prévention secondaire post-SCA (si IEC mal tolérés).

• **Insuffisance cardiaque**.

3.3.2 Effets Indésirables Principaux

• Hypotension orthostatique.

• Hyperkaliémie.

• Insuffisance rénale fonctionnelle (surtout avec AINS).

• Cas rares d'entéropathies (olmésartan).

3.3.3 Contre-indications

• Allergie, hyperkaliémie.

• Insuffisance rénale sévère.

• Grossesse (2ème et 3ème trimestre).

Précaution d'emploi en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale.

Combinés fixes possibles (avec inhibiteurs calciques, bêta-bloquants, diurétiques).

3.3.4 Sacubitril

Inhibiteur de la néprilysine, empêche la dégradation des peptides natriurétiques (effets vasodilatateurs et diurétiques accrus). Utilisé en association fixe avec les ARA II pour l'insuffisance cardiaque (FEVG < 35% symptomatique).

Mêmes EI que les ARA II, avec un risque d'angioedème ajouté.

4. Dérivés Nitrés

4.1. Mécanisme d'action

Provocquent une relaxation des muscles lisses via le NO, entraînant une **vasodilatation artérielle, veineuse, et des coronaires**.

• Relâchement des fibres musculaires lisses vasculaires.

• Vasodilatation veineuse prédominante diminution du retour veineux (pré-charge).

• Vasodilatation artériolaire à forte dose réduction des résistances vasculaires périphériques (post-charge).

• Vasodilatation coronaire et antispasmodique.

Diminution des besoins en du myocarde et augmentation des apports.

4.2. Indications

• Prévention et traitement curatif de la **crise d'angor** (spray sublingual, patch).

• Phase aiguë du SCA et insuffisance cardiaque (IV).

4.3. Molécules et Formes Pharmaceutiques

Principalement la **trinitrine** (mononitrate et dinitrate d'isosorbide en sont issus).

• Trinitrine : efficace en 4 min, demi-vie 1-3 min. Fort effet de 1er passage hépatique (pas de voie orale stricte).

• Formes : Patch (5, 10, 15 mg/24h), spray sublingual, ampoules pour perfusion.

Objectifs thérapeutiques des différentes formes galéniques :

• Ampoules pour perfusion : action rapide et curative.

• Spray sublingual : action rapide, préventive et curative.

• Patch : action longue durée.

4.4. Modes d'administration

4.4.1. Sprays

• Utilisation en cas de crise d'angor.

• 1 bouffée **assis** (risque d'évanouissement par vasodilatation).

• Eduquer les patients : utiliser puis appeler les secours.

4.4.2. Patchs

• Dosage personnalisé (max 15 mg/j).

• Administration discontinue avec un **intervalle libre quotidien d'au moins 8 heures** pour éviter la tolérance.

• Lieu d'application : Peau du thorax, partie supérieure du bras (alterner les zones, éviter les plis).

4.4.3. Voie IV et Intracoronaire

• Voie IV : Insuffisance ventriculaire gauche (IDM), OAP cardiogénique, angor instable.

• Voie intracoronaire : Levée de spasme artériel coronaire, recherche de vasodilatation coronaire maximale.

4.5. Effets Indésirables, Contre-indications, Interactions Médicamenteuses

4.5.1. Effets Indésirables

• Céphalées dose-dépendantes (vasodilatation cérébrale, régressent souvent).

• **Hypotension** (utiliser spray assis).

• Légères rougeurs cutanées (patch).

4.5.2. Contre-indications

• Absolues : Hypersensibilité, état de choc, hypotension sévère, association avec inhibiteurs de phosphodiestérase (IPDE5).

• Relatives : Cardiomyopathie obstructive, IDM inférieur avec extension VD (phase aiguë), hypertension intracrânienne, allaitement.

Interactions médicamenteuses contre-indiquées :

• IPDE5 (sildénafil) : Risque d'hypotension majeure (délai min. 24h).

• Riociguat : Risque d'hypotension majeure.

Autres interactions (effet hypotenseur augmenté ou annulé) : Inhibiteurs calciques, IEC, bêta-bloquants, diurétiques, alcool, dihydroergotamine (s'oppose à l'effet), AINS (diminution d'effet, sauf AAS), etc.

4.6. Grossesse/Allaitement

Bénéfice/risque à évaluer au cas par cas, données limitées.

4.7. Surveillance

Pas de surveillance biologique spécifique. Évaluation de l'efficacité (nombre de crises) et des effets indésirables.

4.8. Autres vasodilatateurs moins utilisés

• Molsidomine : Donneur de NO, relaxation vasculaire (préventif angor).

• Adancor : Relaxation des muscles vasculaires (angor stable non contrôlé).

• Heptaminol : Amélioration de l'insuffisance veino-lymphatique.

5. Inhibiteurs Calciques

5.1. Pharmacodynamie

5.1.1. Cible

Canaux (ou canaux L), voltage-dépendants. Ils sont fermés au repos, s'ouvrent à la dépolarisation, s'inactivent, puis se referment.

5.1.2. Localisation des canaux L

• Cœur : Nœuds sinusal et auriculo-ventriculaire, cardiomyocytes ventriculaires. Entrée de contribue au potentiel d'action et à la contraction ventriculaire.

• Vaisseaux sanguins : Cellules musculaires lisses. Entrée de contribue à la contraction des vaisseaux.

5.1.3. Effets pharmacologiques recherchés

Blocage des canaux :

• Cardiaques :

  • Diminution de la fréquence cardiaque (**chronotrope négatif**).

  • Diminution du signal nerveux (**dromotrope négatif**).

  • Diminution de la force de contraction (**inotrope négatif**).

• Vasculaires :

  • Diminution de la contraction (**vasodilatateur** baisse de la ).

5.1.4. DCI et spécialités

• Dihydropyridines (DHP) : suffixe -dipine (nifédipine, félodipine, amlodipine).

• Phénylalkylamines (vérapamil) et Benzothiazépines (diltiazem).

5.1.5. Propriétés pharmacologiques

• Différence d'affinité pour les états des canaux :

  • Vérapamil et diltiazem : Se fixent sur les canaux ouverts (internalisation).

  • DHP : Se fixent sur les canaux inactifs (surface extracellulaire).

• Conséquences :

  • Vérapamil & Diltiazem : Action inhibitrice fréquence-dépendante, **effets cardiaques marqués**.

  • Dihydropyridines : Action inhibitrice voltage-dépendante, **effets vasculaires prédominants**.

En résumé :

• Vérapamil & Diltiazem Cœur ❤️ (ralentissent et calment).

• Dihydropyridines Vaisseaux 🩸 (dilatent et baissent la tension).

5.2. Indications Thérapeutiques

5.2.1. Cardiovasculaires Majeures

• Vérapamil et diltiazem :

  • Troubles du rythme cardiaque (effets chronotrope et dromotrope négatifs).

  • Insuffisance coronarienne (angor) (effets chronotrope et inotrope négatifs).

  • HTA (effets chronotrope, inotrope négatifs et vasodilatateur).

• DHP :

  • Insuffisance coronarienne (angor) (effet vasodilatateur coronarien).

  • HTA (effet vasodilatateur périphérique).

5.2.2. Cardiovasculaires Mineures

• Syndrome de Raynaud (nifédipine).

• HTA péri-opératoire (clévidipine/nicardipine IV).

• HTA maligne/pré-éclampsie (nicardipine IV).

• Déficits neurologiques post-hémorragie méningée (nimodipine).

5.2.3. Autres indications

• Vérapamil : Traitement de fond de 2ème intention des migraines.

5.3. Formes Galéniques

Généralement par voie orale (gélules, comprimés, formes LP). Certaines sont injectables (IV) :

• Diltiazem : Crises de tachycardie, prévention chez coronariens.

• Nicardipine (DHP) : Urgence de l'HTA.

• Clévidipine (DHP) : HTA péri-opératoire.

5.4. Éléments de Pharmacocinétique

• **Absorption** : 90% intestin grêle, effet de 1er passage hépatique variable.

• **Métabolisme** : Foie (CYP450).

• **Élimination** : Demi-vie variable (courte: nicardipine 4h ; intermédiaire: lacidipine 19h ; longue: amlodipine 35h).

• Les formes LP ou demi-vie longue réduisent la tachycardie réflexe des DHP.

5.5. Principaux Effets Indésirables

• **Communs** : hypotension artérielle, œdème des membres inférieurs (surtout DHP), céphalées, vertiges (surtout DHP), constipation (surtout vérapamil).

• **Propres aux DHP** : Flush, tachycardies modérées transitoires (sauf LP).

• **Propres au vérapamil et diltiazem** : Bradycardie, diminution de la contractilité cardiaque.

5.6. Principales Contre-indications

• **Communes** : Grossesse et allaitement, hypersensibilité, hypotension.

• **Propres au vérapamil et diltiazem** : BAV 2ème et 3ème degré non appareillés, insuffisance cardiaque.

5.7. Surveillance du Traitement et Précautions d'Emploi

5.7.1. Surveillance

Symptômes : crises d'angor, chiffres tensionnels pour l'HTA.

5.7.2. Précautions d'emploi

• Sujet âgé : augmentations progressives des posologies.

• Insuffisance rénale : Pas d'adaptation posologique spécifique pour la plupart (amlodipine, vérapamil, diltiazem).

• Insuffisance hépatique : Prudence (risque de déficit d'élimination).

5.8. Principales Interactions Médicamenteuses

Principalement avec vérapamil et diltiazem :

• Pharmacodynamiques :

  • Dantrolène (CI : fibrillation ventriculaire).

  • Autres antiarythmiques (déconseillée : aggravation troubles du rythme, diminution contractilité).

  • Médicaments bradycardisants (déconseillée) : amiodarone, ivabradine, bêta-bloquants, digoxine (bradycardie excessive, troubles de conduction).

• Pharmacocinétiques (avec diltiazem) :

  • Dérivés de l'ergot de seigle (CI : surdosage en ergotés, nécrose des extrémités).

  • Nifédipine (CI : surdosage en nifédipine, hypotension sévère).

5.9. Surdosage

Symptômes 1-3h après administration, toxicité dose-dépendante.

• Cardio-circulatoires : Bradycardie, BAV, hypotension artérielle, collapsus, choc cardiogénique.

• Autres : Confusion, coma, hyperglycémie.

Conduite à tenir : Pas d'antidote spécifique. Hospitalisation, traitement symptomatique :

• Lavage gastrique (discuter), charbon activé (si < 1h).

• Pour hypotension/choc : Remplissage vasculaire, amines pressives, sels de calcium, glucagon, insuline-glucose.

• Pour troubles du rythme : Sympathomimétiques, entraînement électrosystolique.

• Pour coma/convulsions : Intubation, oxygénation.

6. Bêta-Bloquants (BB)

6.1. Pharmacodynamie

6.1.1. Cible : récepteurs -adrénergiques

Adrénaline et noradrénaline activent les récepteurs adrénergiques ( et ). Les -bloquants ciblent les récepteurs -adrénergiques (RBA).

RBA sont divisés en 3 sous-groupes : , , .

• Récepteurs -adrénergiques :

  • Localisation : **Cœur** (augmentation FC, excitabilité, contraction, vitesse de conduction), **Rein** (synthèse de rénine).

• Récepteurs -adrénergiques :

  • Localisation : Muscles lisses des vaisseaux sanguins et des poumons (relaxation vasodilatation et bronchodilatation). Foie et muscles striés (régulation glycémie), Pancréas (synthèse glucagon).

• Récepteurs -adrénergiques :

  • Localisation : Endothélium des vaisseaux sanguins (vasodilatation). Adipocytes (lipolyse).

Les BB visent principalement les récepteurs -adrénergiques du cœur et du rein.

6.1.2. Effets pharmacologiques recherchés (Blocage des récepteurs -adrénergiques)

• Cœur :

  • Diminution du seuil d'excitabilité (**bathmotrope négatif**).

  • Diminution de la FC (**chronotrope négatif**).

  • Diminution de la vitesse de conduction (**dromotrope négatif**).

  • Diminution de la force de contraction (**inotrope négatif**).

  • Diminution de la vitesse de relaxation (**lusitrope négatif**).

• Rein :

  • Diminution de la sécrétion de rénine (diminution de l'angiotensine II et de l'aldostérone).

6.1.3. DCI et spécialités

Suffixe commun : **-lol** ou **-olol**.

6.1.4. Propriétés pharmacologiques

• Cardiosélectivité : Sélection des récepteurs par rapport aux . Utile chez les patients asthmatiques, diabétiques ou avec troubles circulatoires pour éviter le blocage des .

  • BB non cardiosélectifs (1ère génération), BB cardiosélectifs (2ème génération).

• Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) : Agonistes partiels, moins "forts" que les antagonistes complets. Utiles chez les patients sensibles (personnes âgées) pour éviter une hypotension ou bradycardie excessive.

• Propriétés vasodilatatrices directes (BB de 3ème génération) : Ex. Nébivolol (antagoniste , , agoniste , antioxydant).

  • Effet vasodilatateur supplémentaire, augmentation de la baisse de , réduction des posologies et des EI.

6.2. Indications Thérapeutiques

6.2.1. Pathologies cardiovasculaires

• **Traitements de certains troubles du rythme cardiaque** (effets bathmotrope/chronotrope/dromotrope négatifs).

• **Traitement de l'insuffisance coronarienne = angor** (effets chronotrope/inotrope négatifs, baisse sécrétion de rénine).

• **Traitement de l'HTA** (effets chronotrope/inotrope négatifs, baisse sécrétion de rénine).

• **Traitement de l'insuffisance cardiaque** (diminution de l'hyperstimulation par catécholamines).

Rappels :

• Inotrope force de contraction du cœur.

• Chronotrope fréquence cardiaque.

• Dromotrope vitesse de conduction de l'influx électrique.

• Bathmotrope excitabilité du cœur.

6.2.2. Autres indications

• **Glaucome** (collyres).

• **Troubles de l'anxiété mineure**.

• **Hyperthyroïdie**.

• **Migraines** et **algies vasculaires de la face** (traitement de fond).

6.3. Formes Galéniques

• Majoritairement par **voie orale** (comprimés sécables).

• **Voie injectable (IV)** en urgence : propranolol, aténolol, labétalol, acébutolol, esmolol.

  • Indications : Crise d'HTA sévère, troubles du rythme, phase aiguë de l'IDM.

• Autres formes : Solution buvable, collyres/gels ophtalmiques (glaucome).

6.4. Éléments de Pharmacocinétique

• **Lipophilie variable** : Influence la durée d'action, l'accumulation dans les graisses, l'élimination hépatique et le passage de la BHE.

• **Absorption** : Intestin grêle, effet de 1er passage hépatique.

• **Distribution** : Molécules les plus lipophiles passent la BHE (effets indésirables centraux).

• **Métabolisme** : Foie (CYP450).

• **Élimination** : Rénale (lipophiles), biliaire (non lipophiles). Demi-vie très variable (2h à 27h).

6.5. Principaux Effets Indésirables (EIND)

• Bradycardie, Hypotension artérielle.

• Syndrome de Raynaud.

• Troubles sexuels (baisse de libido, impuissance).

• EIND centraux (si passage BHE) : Cauchemars, insomnies, sédation.

• Asthénie.

• Pour les molécules sans cardiosélectivité :

  • Aggravation asthme/syndrome respiratoire obstructif.

  • Aggravation syndrome vasculaire périphérique.

  • Hypoglycémie/masquage des signes d'hypoglycémie (chez le diabétique).

6.6. Contre-indications

• Hypersensibilité.

• **Bradycardie sévère**, **hypotension sévère**.

• **Insuffisance cardiaque décompensée**.

• Troubles de la conduction graves et BAV.

• Choc cardiogénique.

• **Asthme et BPCO**.

• Angor de Prinzmetal.

• Phéochromocytome non traité.

6.7. Surveillance du Traitement et Précautions d'Emploi

6.7.1. Surveillance

• Pression artérielle/FC (si bradycardie < 50 bpm, diminution posologie).

• ECG de contrôle avant traitement.

• Attention aux associations médicamenteuses :

  • Médicaments réduisant la FC (antiarythmiques, inhibiteurs calciques) risque de bradycardie sévère.

  • Médicaments réduisant la TA (antidépresseurs imipraminiques, antipsychotiques, alpha-bloquants) risque d'hypotension sévère.

6.7.2. Précautions d'emploi

• Risque d'effet rebond chez l'angor à l'arrêt brutal du traitement (exacerbation de l'angor, hypersensibilité aux catécholamines). **Arrêt progressif du traitement**.

• Formes légères d'asthme/BPCO ou troubles circulatoires : BB cardiosélectifs à faible dose avec précaution.

• Patients diabétiques : Risque d'hypoglycémie/masquage des signes renforcement de l'autosurveillance.

6.8. Principales Interactions Médicamenteuses

• Antiarythmiques (classe I et III) / inhibiteurs calciques à tropisme cardiaque (déconseillé) : Majoration des effets inotropes négatifs, augmentation temps de conduction AV (BAV).

• Inhibiteurs calciques à tropisme vasculaire / antihypertenseurs centraux (déconseillé) : Augmentation risque d'hypotension, aggravation IC.

• Agonistes -A vasoconstricteurs : Risque de crises hypertensives.

• Antidépresseurs et antipsychotiques : Potentialisation de l'hypotension orthostatique.

6.9. Surdosage

• Signes cardiovasculaires : Bradycardie, hypotension, BAV, choc cardiogénique (visibles à l'ECG).

• Signes respiratoires : Bronchospasme, asthme aigu grave, détresse respiratoire aiguë.

• Signes neurologiques : Convulsions, hallucinations, agitation, confusion, coma.

Conduite à tenir : Traitement non spécifique.

• Hospitalisation, lavage gastrique (si indication), charbon activé (si < 1h).

• Traitements symptomatiques :

  • Bradycardie : Atropine ou isoprénaline IV.

  • BAV : Isoprénaline IV.

  • Hypotension : Solutés IV, vasopresseurs (adrénaline).

  • Aggravation IC : Diurétiques, inotropes/vasodilatateurs IV.

  • Signes respiratoires : Oxygénothérapie, bronchodilatateurs.

  • Convulsions : Benzodiazépines.

• Antidote spécifique : Glucagon (IV).

7. Diurétiques

7.1. Pharmacodynamie

7.1.1. Rappels sur la fonction rénale

Filtration du sang par les glomérules urine primitive (180 L/j). Réabsorption progressive d'électrolytes et d'eau dans le néphron volume urinaire final faible (3-5 L/j). La réabsorption d'eau est dépendante de la réabsorption du sodium.

7.1.2. Cibles pharmacologiques

Objectif : Augmentation de l'élimination rénale du sodium (**effet natriurétique**) augmentation de l'élimination d'eau augmentation de la production d'urine.

• Diurétiques hypokaliémiants : Augmentent l'élimination de .

• Diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) : Augmentent la réabsorption de .

Sites d'actions des diurétiques :

• Diurétiques de l'anse (puissants, rapides) : Furosémide (LASILIX). Bloquent le transporteur dans l'anse de Henlé.

• Diurétiques thiazidiques (moins puissants) : Hydrochlorothiazide (ESIDREX). Bloquent le transporteur du tube contourné distal.

• Diurétiques épargneurs de potassium (faibles, effet différé, souvent en association) :

  • Bloqueurs de canaux sodiques (canaux ENaC) : Amiloride (MODAMIDE). Bloquent la réabsorption de , augmentent l'élimination , réabsorbent .

  • Antialdostérones : Spironolactone (ALDACTONE). Bloquent les récepteurs de l'aldostérone bloquent la réabsorption de et , augmentent la réabsorption de .

• Anti-vasopressine : Tolvaptan (JINARC, SAMSCA). Bloque les récepteurs V2 de la vasopressine élimination d'eau **sans élimination de **.

• Autres diurétiques :

  • Mannitol (perfusion IV) : Diurétique osmotique. Filtré mais non réabsorbé, augmente l'osmolarité tubulaire diminue la réabsorption . Ind. : Oligo-anuries, œdèmes cérébraux, HTIC.

  • Acétazolamide (PO, IV, IM) : Inhibiteur de l'anhydrase carbonique. Augmente l'élimination de bicarbonates et . Ind. : HTA oculaire, alcaloses métaboliques.

7.1.3. DCI et spécialités

Diverses molécules selon les classes.

7.2. Indications Thérapeutiques

7.2.1. Cardiovasculaires

• **Traitement de l'insuffisance cardiaque** (diminution du volume sanguin, des œdèmes).

• **Traitement de l'hypertension artérielle** (baisse du volume sanguin baisse PA).

7.2.2. Autres indications

• **Traitement des œdèmes** (rénaux, hépatiques, pulmonaires) et de l'ascite cirrhotique.

7.2.3. Indications des antialdostérones

• **Traitement de l'hyperaldostéronisme** (primaire ou secondaire).

7.2.4. Indications des anti-vasopressines

• JINARC : Polycystose rénale autosomique dominante (PKRAD) diminue la progression du développement des kystes et de l'IR.

• SAMSCA : Hyponatrémie chronique secondaire à un SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique).

7.3. Formes Galéniques et Associations

• Voie orale (majoritaire) : Comprimés, solutions buvables, LP.

• Voie injectable (IM et/ou IV) : Furosémide, Bumétamide, Canrénone (situations d'urgence : HTA sévère, OAP).

Prescription souvent en associations :

• HTA : + Bêta-bloquants, + IEC, + Inhibiteurs calciques.

• Insuffisance cardiaque : + IEC.

7.4. Éléments de Pharmacocinétique

• **Absorption** : Correcte (biodisponibilité de 50% à 96%).

• **Métabolisme** : Foie (faible, CYP450).

• **Élimination** : Rénale majoritaire. Demi-vie variable (Furosémide 0.5-3h, Indapamide 13-25h).

Remarque 1 : Effet des diurétiques se produit dans la lumière du néphron efficacité réduite en cas d'insuffisance rénale.

Remarque 2 : Passage des barrières (hémato-encéphalique EI centraux ; fœto-placentaire, mammaire CI grossesse/allaitement).

7.5. Principaux Effets Indésirables (EI)

• EI communs aux diurétiques hypokaliémiants :

  • Hyponatrémie.

  • Hypokaliémie (fatigue, malaises, crampes, troubles du rythme).

  • Hypovolémie (hypotension orthostatique, diminution FG).

  • Hyper-uricémie (crise de goutte).

  • Augmentation de la glycémie.

• EI propres aux diurétiques de l'anse :

  • Hypocalcémie.

  • Troubles auditifs transitoires.

  • Risque de néphrotoxicité.

• EI propres aux diurétiques thiazidiques :

  • Hypercalcémie.

  • Hypercholestérolémie et/ou hypertriglycéridémie.

  • Allergies (cutanées, photosensibilisation).

• EI communs aux diurétiques hyperkaliémiants :

  • Hyperkaliémie (troubles du rythme).

  • Hyperchlorémie.

  • Hypocalcémie.

• EI propres à la Spironolactone :

  • Antagonisme des récepteurs aux hormones sexuelles : Gynécomastie et impuissance (homme), mastodynies et troubles menstruels (femme).

7.6. Principales Contre-indications (CI)

• CI pour les diurétiques de l'anse : Grossesse et allaitement, hypersensibilité (aux sulfamides), hypovolémie/déshydratation, obstacle sur les voies urinaires, encéphalopathie hépatique.

• CI pour les thiazidiques : Hypersensibilité aux sulfamides, insuffisance rénale sévère, encéphalopathie hépatique.

• CI pour les diurétiques hyperkaliémiants : Hyperkaliémie, association au potassium. Pour le Triamtérène : IR/IH sévères.

7.7. Surveillance du Traitement et Précautions d'Emploi

7.7.1. Surveillance

• Ionogramme sanguin (natrémie, kaliémie).

• Signes de déshydratation, poids, fonction rénale, TA, ECG.

• Glycémie (diabétiques), uricémie (goutteux).

• Pour les diurétiques hypokaliémiants : Essai court terme, si long terme sels de potassium ou association à un épargneur de potassium (Ex : MODURETIC = Hydrochlorothiazide + Amiloride).

7.7.2. Précautions d'emploi

• Sujet âgé : Risque de déshydratation.

• Enfants/patients avec diminution des apports hydriques.

• Insuffisance rénale : Risque d'hyperkaliémie possibilité d'utiliser les diurétiques de l'anse (pas d'action sur la FG).

7.8. Principales Interactions Médicamenteuses

• Lithium : Risque de surdosage (diminution excrétion urinaire).

• AINS : Diminution de la FG diminution des effets diurétiques, risque d'IR (avec hyperkaliémie).

• Médicaments hypokaliémiants (corticoïdes, laxatifs, digitaliques) pour les diurétiques hypokaliémiants.

• Médicaments à risque de troubles du rythme (torsades de pointe) : astémizole, bépridil, érythromycine IV, sparfloxacine.

• IEC : Risque d'hypotension brutale (diurétiques de l'anse), risque d'IR.

7.9. Surdosage

• Signes d'intoxication : Déshydratation (diurèse excessive), troubles électrolytiques.

• **Symptômes** : Nausées, troubles gastro-intestinaux, sécheresse bouche, soif, confusion, agitation, convulsions, douleurs musculaires, crampes, risque accru d'arythmie cardiaque.

Conduite à tenir : Traitement non spécifique.

• Lavage gastrique (à discuter), restauration de l'équilibre hydro-électrolytique (correction progressive de l'hyponatrémie).

• Surveillance cardiovasculaire.