Anomalies du métabolisme des acides aminés

Anomalies des Métabolismes des Acides Aminés

Les anomalies du métabolisme des acides aminés sont des maladies héréditaires résultant le plus souvent d'un déficit enzymatique affectant les voies métaboliques des protides. Ces maladies, bien que rares, peuvent avoir des conséquences graves si elles ne sont pas diagnostiquées et traitées précocement.

Classification et Physiopathologie

Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) sont souvent causées par des mutations génétiques de gènes codant pour des enzymes ou des récepteurs essentiels. Elles peuvent se manifester à tout âge, mais sont fréquemment observées en période néonatale.

Typologie des MHM

• Maladies d'intoxication: Souvent autosomiques récessives, elles incluent les aminoacidopathies (ex: phénylcétonurie, tyrosinémie de type I, leucinose), les aciduries organiques (ex: acidémie méthylmalonique, acidémie propionique) et les déficits du cycle de l'urée (ex: déficit en OTC).

• Déficits énergétiques

• Maladies vitamino-dépendantes

• Anomalies de synthèse ou de catabolisme des molécules complexes: Ex: maladies lysosomales, peroxysomales.

Manifestations Cliniques Générales

Le phénotype est varié, incluant des troubles neurologiques, digestifs, hépatiques ou rénaux. Les maladies d'intoxication se caractérisent par:

• Un intervalle libre entre la naissance et l'apparition des symptômes, lié à l'accumulation progressive de composés toxiques.

• Une absence de manifestation anténatale grâce à l'épuration placentaire.

• Une naissance et un examen initial normaux.

• Les organes principalement touchés sont le système nerveux central, le foie et le rein.

Mécanismes Physiopathologiques

1. Anomalies de la dégradation des acides aminés: Déficits enzymatiques ou en cofacteurs, entraînant un défaut de synthèse d'un produit (entraînant des signes cliniques liés à son absence), une accumulation de substrat (acides aminés, métabolites primaires) ou la formation de métabolites secondaires toxiques.

2. Anomalies du transfert des acides aminés: Défaut de réabsorption rénale des acides aminés dibasiques (cystine, ornithine, lysine, arginine) dans les cellules tubulaires rénales et/ou les entérocytes.

3. Maladies par déficit en coenzymes: Ex: Vitamine B12.

Prélèvements Biologiques et Techniques de Laboratoire

Le diagnostic des anomalies du métabolisme des acides aminés repose sur des prélèvements biologiques spécifiques et des techniques de laboratoire sophistiquées.

Types de Prélèvements

• Plasma

• Urines (miction matinale ou 24h)

• Liquide Céphalo-Rachidien (LCR)

• Sang total

• Liquide amniotique

• Culots leucocytaires

• Biopsie

Conditions de Prélèvement

• Chromatographie des Acides Aminés Plasmatiques (CAA): Sujet à jeun (2-3 heures après le biberon pour le nouveau-né), sang veineux sur héparinate de lithium, transport rapide. Prélèvement capillaire sur papier de Guthrie (DBS) est aussi possible.

• Urines: Miction matinale ou urines de 24h pour les tests de dépistage qualitatifs, CAA, Chromatographie des Acides Organiques (CAO) et dosage de l'acide orotique.

Techniques de Laboratoire

• Réaction de Brand: Mise en évidence de la cystine et de l'homocystine.

• Réaction au perchlorure de fer: Détection d'acide phénylpyruvique (coloration verte dans la phénylcétonurie), imidazolepyruvique, homogentisique, cétoacides à chaîne ramifiée, hydroxyphenylpyruvate, acétoacétique, cétones.

• Chromatographie sur acétate de cellulose: Séparation des acides aminés révélée par la ninhydrine.

• Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC) couplée à la Spectrométrie de Masse (SM): Pour les acides aminés.

• Chromatographie gazeuse couplée à la Spectrométrie de Masse (CG-SM): Pour les acides organiques.

Anomalies du Métabolisme des Acides Aminés Spécifiques

1. Phénylcétonurie (PCU)

La PCU est une aminoacidopathie fréquente (1/8000 naissances en Europe), de transmission autosomique récessive.

• Anomalie Métabolique: Déficit en phénylalanine hydroxylase (due à une mutation du gène PAH sur le chromosome 12), entraînant une accumulation de phénylalanine et sa transamination en phénylpyruvate, phényllactate et phénylacétate.

• Clinique: Vomissements et convulsions dès la 1ère semaine, retard psychomoteur et déficience mentale en l'absence de traitement. Nécessite un dépistage systématique.

• Diagnostic:

  • Prélèvement: Sang veineux à jeun ou tache de sang sur papier Guthrie (DBS) au 3ème jour.

  • Technique: Chromatographie des acides aminés sanguins, technique fluorimétrique/enzymatique.

  • Résultat: Augmentation de la phénylalanine ( mg/dL).

  • Une hyperphénylalaninémie peut aussi être due à un déficit en bioptérines.

• Traitement: Régime pauvre en phénylalanine, dichlorhydrate de sapropterine (Kuvan®). Surveillance étroite des niveaux de phénylalanine dans le sang.

2. Tyrosinémie de type I

Maladie autosomique récessive due à un déficit en fumaryl acétoacétase (FAH, 15q23-q25).

• Clinique:

  • Forme aiguë (15 jours-3 mois): Insuffisance hépatocellulaire progressive.

  • Forme chronique: Signes hépatiques, tubulopathie, rachitisme vitamino-dépendant.

• Pronostic: Évolution vers une insuffisance hépatocellulaire majeure et un risque élevé d'hépatocarcinome sans traitement.

• Diagnostic Biochimique:

  Prélèvement	Technique	Métabolite accumulé
  Plasma hépariné/DBS	CAA	Tyr et/ou Mét
  Urines matinales		delta-aminolévulinate

DBS Colorimétrie Succinylacétone Échantillon urinaire CAOu Pathognomonique

• Traitement: Régime pauvre en phénylalanine et tyrosine, restriction des apports protidiques, traitement par NTBC. Surveillance (< 400 μM Tyr).

3. Leucinose (MSUD - Maple Syrup Urine Disease)

Maladie héréditaire récessive (1/150 000 naissances) due à un déficit en déshydrogénase des alpha-cétoacides à chaîne ramifiée (BCKAD), qui bloque la désamination de la leucine, valine et isoleucine.

• Clinique: Encéphalopathie progressive dès les premiers jours de vie (léthargie, apnée intermittente, mouvements de pédalage). Coma et insuffisance respiratoire peuvent survenir avant 7-10 jours sans traitement. Odeur caractéristique des urines ("sirop d'érable" ou "curry"), cétose isolée.

• Diagnostic Biochimique:

  • CAA sanguins: Leucine, valine, isoleucine . Présence d'allo-isoleucine (pathognomonique).

  • CAO urinaires: Élévation des alpha-cétoacides à chaîne ramifiée (BCKA).

• Traitement: Urgence médicale. Épuration de la leucine, limitation des apports protidiques.

4. Homocystinurie (HCU)

Maladie autosomique récessive, fréquente (2ème après la PCU) due à un déficit en cystathionine -synthase, une enzyme du catabolisme de la méthionine.

• Clinique: Morphotype marfanoïde, déformation squelettique, ectopie du cristallin, myopie sévère, accidents vasculaires thrombotiques (artériels ou veineux), troubles psychiatriques.

• Diagnostic Biochimique:

  Prélèvement	Technique	Métabolite accumulé
  Urines matinales	Brand (qualitative)	Homocystéine
  Plasma hépariné/DBS	CAA	Homocystéine et méthionine

• Évaluation Complémentaire: Activité enzymatique de CBS, recherche de mutations de CBS.

• Traitement: Vitamine B6 (cofacteur), limitation des apports protidiques pour diminuer l'hyperméthioninémie et l'homocystinémie.

5. Déficits du Cycle de l'Urée (DCU)

Les DCU sont des déficits enzymatiques qui peuvent être complets ou partiels.

• Clinique:

  • Déficit complet: Intoxication aiguë néonatale avec coma sans prise en charge rapide.

  • Déficit partiel: Peut se révéler à tout âge par des manifestations neurologiques et/ou hépatiques (retard mental, accès de somnolence, syndrome de Reye), digestives (vomissements, cassure staturo-pondérale), ou psychiatriques.

• Anomalies Métaboliques: Accumulation d'ammonium ( NH3).

• Diagnostic Biochimique:

  Prélèvement	Technique	Métabolite accumulé
  Plasma hépariné/EDTA	Enzymatique	Ammonium
  Plasma hépariné/DBS	CAA	Glutamine + glutamate, intermédiaires du cycle de l'urée (selon l'enzyme déficitaire)
  Urines matinales	Chromatographie	Acide orotique (en cas de déficit OTC)

• Évaluation Complémentaire: Dosage enzymatique sur biopsie hépatique ou intestinale, diagnostic moléculaire.

• Traitement: Épuration de l'ammonium, limitation des apports protidiques.

6. Aciduries Organiques

Causées par des déficits en enzymes de la voie de dégradation des acides aminés ramifiés.

• Types Principaux:

  1. Récidive propionique: déficit en propionyl-CoA carboxylase (impliquant l'isoleucine et la valine).

  2. Acidurie méthylmalonique: déficit en méthylmalonyl-CoA-mutase (impliquant l'isoleucine et la valine).

  3. Acidémie isovalérique: anomalie du catabolisme de la leucine par déficit en isovaléryl-CoA-déshydrogénase.

• Clinique: Formes néonatales aiguës et formes chroniques. Encéphalopathie, coma acidocétosique.

• Diagnostic Biochimique:

  • Acidose métabolique (pH bas, bicarbonates bas, trou anionique élevé).

  • Corps cé

toniques urinaires, NH3 , lactate .

• Profil acylcarnitine, CAA.

• CAO urinaire (métabolites spécifiques selon l'enzyme déficitaire).

• Traitement: Épuration de l'ammonium, limitation des apports en acides aminés ramifiés et protidiques.

Anomalies du Transport des Acides Aminés

Cystinurie

Maladie autosomique récessive due à des mutations des gènes SLC3A1 (2p21) et SLC7A9 (19q13.11). Ces gènes encodent des transporteurs transépithéliaux pour la cystine, ornithine, lysine, arginine dans les tubules rénaux et le tube digestif.

• Anomalie Métabolique: Dysfonctionnement des transporteurs entraîne une accumulation de cystine dans les tubules rénaux, menant à la précipitation de cristaux et la formation de calculs.

• Diagnostic:

  • Recherche de cristaux de cystine (hexagonaux) dans les urines.

  • Réaction de Brand au nitroprussiate positive (cystine).

  • CAA urinaire: cystine, arginine, lysine, ornithine .

  • Étude des calculs rénaux.

• Traitement: Apports hydriques importants, alcalinisation des urines.

Syndrome de Lysinurie avec Intolérance aux Protéines (LPI)

Défaut de transport des acides aminés cationiques au niveau rénal et intestinal, dû à des mutations du gène SLC7A7 (14q11.2).

• Anomalie Métabolique: Augmentation de l'excrétion rénale et réduction de l'absorption intestinale des acides aminés cationiques (arginine, lysine, ornithine), et une acidurie orotique.

• Clinique: Troubles neurologiques liés à l'hyperammoniémie, sensibilité accrue aux infections, pneumopathie, hépatosplénomégalie, diarrhée chronique.

• Diagnostic Biochimique:

  • Ammoniémie . LDH, Ferritine .

  • CAA plasmatique: Arginine, lysine, ornithine .

  • CAA urinaire: Arginine, lysine, ornithine .

  • Étude enzymatique sur biopsie hépatique.

Conclusion et Importance du Dépistage

Les anomalies du métabolisme des acides aminés, bien que rares, sont significativement impactées par la consanguinité (15% au Maroc). Elles se révèlent souvent par une intoxication aiguë néonatale en cas de déficit enzymatique complet (leucinose, aciduries organiques, déficits du cycle de l'urée). La phénylcétonurie, en particulier, entraîne une déficience intellectuelle irréversible sans prise en charge précoce.

Diagnostic Biochmique Clé

• Chromatographie des Acides Aminés (CAA): Plasmatique (et urinaire/LCR) pour détecter l'accumulation d'un ou plusieurs AA.

• Chromatographie des Acides Organiques (CAO) urinaire: Pour les acides organiques.

• Une CAA des urines est essentielle pour le diagnostic de l'intolérance aux protéines dibasiques, la cystinurie-lysinurie et la maladie de Hartnup.

Traitement et Prise en Charge

De nombreuses pathologies citées sont traitables, principalement par des régimes restrictifs en apports protidiques. L'importance de la prise en charge précoce et du dépistage néonatal est cruciale pour prévenir des séquelles irréversibles.