Myélome Multiple : Physiopathologie et Prise en Charge

Myélome Multiple

Le myélome multiple, également connu sous le nom de maladie de Kahler, est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération anormale de plasmocytes dans la moelle osseuse. Cette prolifération entraîne la production excessive et inadaptée d'une immunoglobuline monoclonale ou de fragments de celle-ci, ainsi que l'activation de facteurs ostéoclastiques.

Objectifs Pédagogiques

• Définir le Myélome Multiple.

• Évoquer les circonstances diagnostiques.

• Énumérer les signes radiographiques évocateurs.

• Interpréter un tracé de protidogramme.

• Énoncer le principe du traitement.

I. Généralités

1. Définition

Le myélome multiple est une prolifération maligne d'un clone plasmocytaire dans la moelle osseuse, produisant de manière inadaptée et exagérée une immunoglobuline ou l'un de ses fragments, et un facteur d'activation des ostéoclastes.

2. Intérêt / Épidémiologie

• Représente 10 % des hémopathies malignes.

• Incidence en France : 2-3 pour 100 000 habitants.

• L'incidence croît avec l'âge, avec un âge médian de 65 ans.

3. Étiologie et Facteurs Prédisposants

L'étiologie est imprécise, mais certains facteurs prédisposants ont été identifiés :

• Facteurs environnementaux : pesticides, benzène, radiations ionisantes, virus associé au Kaposi, infections répétées.

• Facteurs génétiques : monosomie 13 par perte d'un chromosome.

4. Physiopathologie

Prolifération Plasmocytaire

1. Les lymphocytes B matures/naïfs se différencient en plasmocytes.

2. Ces plasmocytes subissent une division rapide et une différenciation anormale.

3. Ils migrent et envahissent la moelle osseuse.

4. Ils sécrètent de manière exagérée et inadaptée des immunoglobulines.

Les cellules myélomateuses ne meurent pas, augmentant ainsi la masse tumorale. Leur prolifération est stimulée par des cytokines et facteurs de croissance présents dans le microenvironnement osseux, tels que l'IL-6. L'IL-6 est un stimulant majeur de la prolifération des cellules myélomateuses et de l'activité ostéoclastique. Le TGF-$\beta$1, sécrété par le plasmocyte, stimule la production d'IL-6 et déprime les lymphocytes B et T normaux.

Types de Myélomes selon l'Immunoglobuline Sécrétée

• Myélomes à Ig G : 50 % des cas.

• Myélomes à Ig A : 25 % des cas.

• Myélomes à chaînes légères : 20 à 25 % des cas.

• Myélomes à Ig D : 2 % des cas.

• Autres raretés (double Ig monoclonales, Ig E).

Parfois, le plasmocyte sécrète l'Ig complète et un excès de la chaîne légère. Les myélomes non sécrétants (Ig non synthétisée) et non excrétants (Ig bloquée dans le cytoplasme) sont très rares.

Conséquences de la Prolifération

Liées à l'Immunoglobuline Monoclonale :

• Augmentation de la viscosité sanguine.

• Tableau de cryoglobulinémie de type I si elle précipite à froid.

• Amylose AL (atteinte rénale, cardiaque, digestive).

• Tubulopathie évoluant vers l'insuffisance rénale.

• Neuropathie sensitive dans le syndrome POEMS.

Conséquences sur le Microenvironnement Osseux :

• Étoupement progressif de l'hématopoïèse :

  • Inhibition de la lymphopoïèse B, entraînant une diminution des Ig physiologiques et un déficit de l'immunité humorale, favorisant les infections.

  • Cytopénie(s) : anémie, thrombo/neutropénie.

• Augmentation de la résorption osseuse :

  • Activation des ostéoclastes sous l'effet de l'IL-6, IL-1, TNF (facteurs solubles anciennement regroupés sous le nom d'Osteoclast Activating Factor) au contact des plasmocytes malins.

  • Aboutit à l'ostéolyse par découplage entre les processus de construction et de destruction osseuses. Les lésions ostéolytiques prennent une allure micronodulaire disséminée.

  • L'ostéolyse s'associe à une tendance à l'hypercalcémie, qui peut entraîner sa propre symptomatologie et un risque de tubulopathie rénale.

Oncogenèse :

La compréhension des étapes d'oncogenèse du MM permet d'établir un diagnostic moléculaire et de définir des groupes de patients pour le pronostic et la sensibilité aux traitements. L'histoire naturelle du MM est une filiation du stade de gammapathie monoclonale bénigne (MGUS) au stade de myélome osseux, puis de myélome à localisation extramédullaire. Au fur et à mesure, la dépendance au stroma médullaire et aux cytokines (IL-6) diminue, tandis que l'instabilité chromosomique et les mutations s'accumulent, rendant le myélome plus prolifératif, angiogénique et ostéolytique. Des anomalies chromosomiques sont mises en évidence :

• La monosomie 13 par perte d'un chromosome est un événement précoce définissant un sous-groupe de MGUS de mauvais pronostic évoluant en myélome.

• Les translocations chromosomiques :

  • La translocation de la région 14q32 est détectée chez 75 % des patients, impliquant un gène partenaire dans la prolifération cellulaire.

  • Exemples : t(11,14) induit l'hyperexpression de la cycline D1 ; t(4,14) induit l'activation constitutive du récepteur 3 au facteur de croissance FGF. La t(4,14) est exceptionnelle dans les MGUS et définit des MM de mauvais pronostic.

  • Des réarrangements comme la t(8,22) impliquant l'oncogène c-myc surviennent secondairement et sont associés à une hausse de $\beta$2m et à un mauvais pronostic.

II. Signes Cliniques et Paracliniques

1. Circonstances de Découverte (non spécifiques)

• Signes ostéoarticulaires : douleurs osseuses.

• Complications neurologiques : radiculalgies symptomatiques, compressions médullaires, syndrome de la queue de cheval.

• Signes hématologiques : anémie, pancytopénie.

• Insuffisance Rénale Aiguë (IRA).

• Infections bactériennes récurrentes.

• Hypercalcémie symptomatique, VS accélérée ou anomalie à l'EPS.

• Altération de l'état général (AEG) : asthénie, amaigrissement, fébricule.

• Découverte fortuite lors d'un bilan systématique.

2. Signes Cliniques

Signes Osseux

• Douleurs osseuses :

  • Quasi-constantes (90 %) et souvent inaugurales.

  • Douleurs profondes, permanentes, à recrudescence nocturne, non soulagées par le repos.

  • Siègent préférentiellement au rachis, au bassin et au thorax, voire diffuses.

  • S'aggravent progressivement, devenant résistantes aux antalgiques simples et entraînant une impotence fonctionnelle douloureuse.

• Compressions nerveuses ou médullaires : sciatiques, paraplégie.

• Fractures osseuses :

  • Au rachis : fractures vertébrales d'aspect malin, très évocatrices si situées au-dessus de T5, avec recul du mur postérieur et aspect plus lytique que fracturaire. Elles peuvent se compliquer de compression médullaire ou radiculaire.

  • Aux os longs : humérus et fémur.

  • Des côtes et du sternum.

  • Forme pseudo-ostéoporotique : déminéralisation diffuse avec ou sans fracture.

Signes Généraux

L'AEG est fréquente, mais la fièvre est exceptionnelle et doit faire rechercher une origine infectieuse.

3. Examens Paracliniques

Radiographie Standard

La lésion élémentaire caractéristique est la géode :

• Lacune à l'emporte-pièce, arrondie/ovalaire, à limite nette, sans condensation périphérique, avec un contenu clair et homogène, unique ou multiple.

• Micro-géodes en grand nombre constituent un aspect mité ou moucheté de l'os.

• Ostéolyse de tout un segment osseux.

• Soufflure ou érosion de la corticale d'un os long.

• Aspect polykystique.

• Hypertansparence osseuse diffuse pseudo-ostéoporotique par ostéolyse diffuse.

Autres Imageries

• IRM :

  • Utilisée pour l'étude du rachis dorsolombaire.

  • Montre des lésions osseuses infraradiologiques (hypo signal en T1, hyper signal en T2).

  • Permet de détecter des compressions médullaires par coulée tumorale épidurale.

• PET scan : Évalue une localisation extramédullaire de la maladie.

• TDM :

  • En cas de signes de compression médullaire si l'IRM est contre-indiquée.

  • En cas d'extension aux parties molles avec nécessité de biopsie guidée.

  • Utilisée pour préciser des lésions radiographiques discutables.

• Scintigraphie : Pas d'intérêt majeur, sauf pour la détection de fractures pathologiques.

Biologie

• La VS : Très accélérée (>100 mm à H1), mais peut être normale en cas de MM à chaînes légères, avec cryoglobulinémie, ou MM non sécrétant et non excrétant.

• Protéinurie des 24 heures.

• Calcémie : Élevée (10 %), signe de mauvais pronostic.

• Fonction rénale : Créatininémie, urée.

• CRP : Corréle à la prolifération clonale.

• $\beta$2m : Élevée et corrélée à la masse tumorale.

• L'Électrophorèse des Protéines Sériques (EPS) :

  • Hyperprotidémie importante (>100 g/L).

  • « Pic monoclonal des gammaglobulines » ; rarement des globulines (IgA, IgD, IgM).

  • Le pic est corrélé à la masse tumorale.

• L'Immunofixation (IF) des protéines sériques : Permet la caractérisation de l'Ig.

• NB : Dans les myélomes à chaînes légères, on observe typiquement l'absence de pic mais une hypogammaglobulinémie et des chaînes légères circulantes. Le dosage pondéral des Ig montre une diminution/effondrement des autres classes d'Ig.

• Immunoélectrophorèse des protéines urinaires : Recherche des chaînes légères libres (protéinurie de Bence-Jones) ou d'une albuminurie (glomérulonéphropathie, amylose AL).

• Autres : NFS (anémie, leuconeutropénie et/ou thrombopénie).

Histologie

• Le myélogramme :

  • Le degré de prolifération plasmocytaire médullaire :

    • Si >30 % : critère diagnostique majeur.

    • Si entre 10 % et 30 % : critère mineur.

  • Caractère dystrophique des cellules.

• Biopsie Ostéo-Médullaire (BOM) : Si myélogramme normal.

• Biopsie des lésions ostéolytiques : Met en évidence un infiltrat plasmocytaire malin.

4. Diagnostic Positif

Le diagnostic positif repose sur la présence de :

• Infiltration médullaire par des plasmocytes monoclonaux.

• Sécrétion d'une immunoglobuline monoclonale complète dans le sérum et/ou d'une chaîne légère monotypique dans les urines.

• Lésions ostéolytiques.

Critères de Diagnostic (selon Durie et Salmon)

5. Complications

• Osseuses : Fractures pathologiques, hypercalcémie (expose au risque d'IRA).

• Infections récidivantes : En particulier ORL et pulmonaires, favorisées par l'hypogammaglobulinémie polyclonale ; Cocci+ : pneumocoque+++.

• Hématologiques : Anémie, troubles de l'hémostase (par baisse des plaquettes et des facteurs de coagulation), neutropénie, tardivement pancytopénie.

• Neurologiques : Compression médullaire ou radiculaire, syndrome confusionnel dû à l'hypercalcémie et l'hyperviscosité.

• Rénales : Néphropathie tubulo-interstitielle avec cylindres caractéristique du rein myélomateux, néphropathie par dépôts (glomérulaires et/ou tubulo-interstitiels) : de fibrilles d'amylose de type AL, ou de dépôts non fibrillaires de chaînes légères (maladie de Randall).

6. Autres Formes Cliniques

• Myélome à chaîne légère :

  • VS peu augmentée ou normale.

  • EPS : hypogammaglobulinémie confirmée par le dosage pondéral des Ig.

  • L'immunoélectrophorèse des protides sériques peut montrer la chaîne légère (inconstant).

  • Découverte dans les urines.

  • L'atteinte rénale est fréquente.

  • Diagnostic : myélogramme +++.

  • Pronostic global est plus mauvais que celui des myélomes à Ig complète.

• Myélome à Ig D :

  • Rare.

  • Particulièrement grave (IR et amylose dans 50 % des cas).

  • La chaîne légère est lambda ++.

• Plasmocytome solitaire :

  • Prolifération plasmocytaire localisée à l'os ou dans les parties molles.

  • Diagnostic par biopsie de la lésion.

  • Médiane de survie : 8-10 ans ; évolution vers un MM est fréquente.

• POEMS syndrome :

  • Polyneuropathie périphérique sensitivo-motrice.

  • Organomégalie (hépato-splénomégalie).

  • Endocrinopathie (diabète, insuffisance surrénale).

  • Mgammapathie monoclonale : MGUS, plasmocytome ou MM.

  • Satteinte cutanée : hyperpigmentation.

• Leucémie à plasmocytes :

  • Forme gravissime, rapidement létale (médiane de survie 1 an).

  • Tableau de leucémie aiguë avec : insuffisance médullaire majeure, hépato-splénomégalie, signes généraux dont de la fièvre, plasmocytose circulante $\geq$20 % (plasmoblastes).

• MGUS (Gammapathie Monoclonale de Signification Indéterminée) :

  • Clone plasmocytaire de faible quantité et peu évolutif.

  • Immunoglobuline <20 ou 30 g/L.

  • Absence de tout symptôme osseux, hématologique, rénal.

  • Absence d'hypercalcémie ; pic stable.

  • Contrôle une à deux fois par an de l'absence d'évolutivité.

• Autres :

  • Myélome indolent : Progression très lente, sans douleur ni complication osseuse. Médiane de survie de 7 ans, avec des survies de plus de 10 ans.

  • Myélome non excrétant et non sécrétant : Exceptionnel.

7. Diagnostic Différentiel

• Autres gammapathies monoclonales : Macroglobulinémie de Waldenström, CMV, LLC.

• Lésions ostéolytiques : Métastases osseuses, tumeur osseuse primitive bénigne, synovite villonodulaire, ostéoporose.

III. Traitement

Le traitement n'est instauré que pour les stades II/III. Le choix est adapté à l'âge et au statut physiologique du patient. Le traitement initial est stoppé après l'obtention d'un plateau.

Buts du Traitement

• Lutter contre la douleur.

• Obtenir une rémission clinique.

• Obtenir une rémission biologique.

Moyens Thérapeutiques

• Traitement symptomatique.

• Chimiothérapie.

• Radiothérapie.

1. Chimiothérapie

Chimiothérapie Conventionnelle

MP, VMCP, VAD, VAMP. Cure renouvelée tous les 28 jours.

Traitements Anti-Tumoraux Récents

• Intensification chimiothérapie + greffe de moelle : Pour les patients de <65 ans.

• Alexanian+++, VMCP : Pour les patients de >65 ans.

• Le thalidomide : Utilisé en cas de rechute et en première ligne au sein des protocoles.

2. Traitement Symptomatique

Bisphosphonates

• Réduisent l'incidence des complications osseuses.

• Les aminobisphosphonates sont les plus puissants : perfusions mensuelles de pamidronate ou de zoledronate.

• NB : Leur utilisation peut être à l'origine d'une ostéonécrose de la mâchoire.

Radiothérapie

• En cas de compression médullaire par épidurite.

• En complément d'un traitement chirurgical.

• En cas de douleurs osseuses persistantes malgré la chimiothérapie et les bisphosphonates.

• Devant un plasmocytome solitaire.

3. Traitement Chirurgical

• Indiqué en urgence en cas de signes neurologiques graves ou en cas de fracture périphérique.

• À discuter en cas de lésion osseuse avec risque important d'instabilité ou de fracture.

4. Autres Traitements

• Transfusion sanguine, EPO : Correction de l'anémie.

• Vaccination, antibiothérapie, perfusion d'Ig polyvalentes : Contre les infections.

• Contre-indication aux AINS, l'injection de produits iodés : En raison de l'atteinte rénale.

IV. Surveillance

• Clinique : Disparition de la douleur, amélioration de l'état général.

• Biologique : EPS ou EPU (diminution du pic ou disparition de la protéinurie), NFS, calcémie, créatininémie.

V. Évolution et Pronostic

Le pronostic est évalué par divers facteurs :

• $\beta$2m et albuminémie.

• $\beta$2m et CRP.

• $\beta$2m, albuminémie et âge.

• Anomalie du chromosome 13 et $\beta$2m.

• Classification de Salmon et Durie.

Classification de Salmon et Durie

Il est exceptionnel d'obtenir la guérison. Le traitement fait régresser la dysglobulinémie, mais l'os se reconstruit exceptionnellement. Cependant, les progrès thérapeutiques ont permis d'allonger la survie. Chez le sujet âgé de moins de 65 ans, la survie médiane est de 57 mois sous chimiothérapie à forte dose.

Points Clés à Retenir

• Le Myélome Multiple ou maladie de Kahler est une hémopathie fréquente.

• Les complications sont souvent la circonstance de découverte.

• Le traitement est connu et bien codifié.

• La physiopathologie implique une prolifération plasmocytaire anormale et ses conséquences sur la production d'immunoglobulines et le microenvironnement osseux.