Histoire de l'opium et dérivés

Introduction à l'Histoire du Médicament: l'Opium et ses Dérivés

Ce document explore l'histoire de l'opium et de ses dérivés, de leur utilisation ancestrale à leur rôle actuel dans la médecine et les défis de santé publique qu'ils posent. Il aborde les aspects historiques, chimiques, pharmacologiques et sociétaux liés à ces substances.

Le cours est encadré par Pierre BOUTOUYRIE, Sylvie MICHEL et Bruno MEGARBANE.

Définitions clés

• Douleur : Une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à un dommage tissulaire existant ou potentiel.
• Analgésie : Abolition de la sensation douloureuse, permettant des actes invasifs. Elle comprend la narcose, l'analgésie et la relaxation musculaire.
• Opium : Substance issue de la déshydratation du suc du pavot.
• Opiacés : Substances extraites de l'opium (morphine et ses dérivés naturels ou synthétiques proches) agissant sur les récepteurs opiacés.
• Opioïdes : Molécules synthétiques ou endogènes agissant sur les récepteurs opiacés mais ayant une structure chimique différente de la morphine.
• Alcaloïdes : Substances chimiquement pures, pharmacologiquement actives, extraites de plantes ou d'organismes vivants (ex: Atropine, Morphine, Cocaïne).
• Toxicomanie : Désir puissant ou compulsif d'utiliser une substance psychoactive, caractérisé par des difficultés de contrôle, un syndrome de sevrage, une tolérance, et un impact négatif sur la vie sociale malgré les conséquences nocives.

1. De la Préhistoire à la Naissance de la Chimie : Préparations d'Opium

L'utilisation de l'opium remonte à des milliers d'années, son histoire étant étroitement liée aux croyances religieuses et aux mentalités sociales.

Utilisation préhistorique

• Des graines et capsules de pavot ont été découvertes dans des habitats néolithiques européens datant de cinq mille ans avant notre ère.

Antiquité

• Mésopotamie (2000 av. J.C.) : Les Sumériens qualifiaient le pavot de « plante de la joie » et l'opium de « graisse de lion ».
• Égypte ancienne (1550 av. J.C.) : Largement utilisé comme analgésique et sédatif, notamment pour "empêcher les bébés de crier trop", comme le révèlent les papyrus médicaux de Georg Ebers.
• Grèce antique :
  • Homère (VIIIe s. av. J.C.) : Dans l'Odyssée, l'opium est mentionné pour calmer la colère et faire oublier la douleur. Les guerriers l'absorbaient pour ne pas craindre le danger.
  • Théophraste (III-IVe s. av. J.C.) : Dans Historia Plantarum, il décrit la récolte spécifique du latex du pavot par incisions de sa capsule.
• Empire Romain :
  • Pline l'Ancien (Ier siècle) : Décrit les propriétés antalgiques du pavot dans son Histoire Naturelle.
  • Dioscoride (Ier siècle) : Dans De Materia Medica, il détaille les vertus de l'opium, notamment ses actions somnifères, calmantes et digestives.
  • Galien (129-199) : Propose la thériaque impériale, une panacée à base d'opium, dont la formulation est restée quasiment inchangée pendant des siècles.

Améliorations pharmaceutiques aux XVIIe-XVIIIe siècles

Des préparations d'opium plus élaborées apparaissent :

• Teinture d'opium (thébaïque)
• Teinture d'opium benzoïque (élixir parégorique)
• Poudre d'ipécacuanha composée (poudre de Dower)
• Sirop d'opium (sirop diacode)

« Entre tous les remèdes que le Tout-Puissant a offert aux hommes pour adoucir leurs maux, il n’en est pas de plus universel ni de plus efficace que l’opium »

Considérations religieuses et sociales

Malgré l'efficacité reconnue de l'opium, son usage a été restreint par des croyances philosophiques et religieuses durant certaines périodes.

• Moyen-âge : L'Église interdisait l'utilisation d'analgésiques, considérant la douleur comme une volonté divine ou une expiation. Les médecins utilisant l'opium pouvaient être excommuniés.
• Pensées philosophiques :
  • Platon (428-328 av. J.C.) : La douleur est indissociable du plaisir.
  • Michel de Montaigne (1533-1592) : Recherche d'un « mieux souffrir », reconnaissant la souffrance animale.
  • Blaise Pascal (1623-1662) : Acceptation, voire recherche de la douleur, la maladie étant l'état naturel du chrétien.

L'analgésie n'a été largement acceptée qu'à partir du XIXe siècle pour la chirurgie et du XXe siècle pour l'obstétrique.

2. La Chimie Extractive : la Production de la Morphine

Le XIXe siècle marque une étape cruciale avec l'isolement des principes actifs de l'opium.

Découverte de la morphine

• 1805, 1817 : Friedrich SERTURNER isole la morphine et étudie sa chimie, sa pharmacologie animale, et son emploi clinique. Il la nomme "morphium" en référence à Morphée, dieu des rêves.
• 1827 : L'entreprise Merck commence à produire de la morphine.
• 1832 : ROBIQUET découvre la codéine.
• 1848 : MERCK découvre la papavérine.

Innovation dans l'administration

• Charles Pravaz (1791-1853) : Inventeur de la seringue.
• Alexander Wood (1817-1884) : Inventeur de l’aiguille creuse et premier à avoir injecté de la morphine.

3. La Chimie de Synthèse : les Dérivés de la Morphine

L'objectif était de développer des médicaments aussi actifs que la morphine, mais avec moins d'effets indésirables et non toxicomanogènes.

Développement de l'héroïne

• 1874 : A. Wright découvre la diacétylmorphine, ou héroïne.
• 1887 : R. Stockmann souligne sa puissance analgésique.
• 1898 : H. Dreser (Bayer) commercialise l'héroïne, présentée à l'époque comme un médicament sans accoutumance, efficace contre la toux et même pour sevrer les morphinomanes.
• L'héroïne est 10 fois plus puissante que la morphine (1874).

Autres opioïdes synthétiques

• 1874 : Codéine (déjà identifiée en 1832).
• 1960 : Fentanyl, 100 fois plus puissant que la morphine.

Développement d'antagonistes et de ligands modifiés

• 1915 : Pohl découvre la N-allylnorcodéine.
• 1940 : E. McCawley découvre la N-allylnormorphine (NALORPHINE®), commercialisée en 1954, première substance ayant des propriétés antagonistes.
• 1970 : Naloxone (NARCAN®) est développée, améliorant la sécurité d'emploi des opioïdes.

4. Découverte des Mécanismes d'Action : la Pharmacologie Moléculaire

Cette ère a révolutionné la compréhension de l'action des opioïdes au niveau cellulaire.

Révolution de 1973 : Découverte des récepteurs opioïdes

• Chercheurs clés :
  • Candace Pert
  • Solomon H. Snyder
  • Eric Simon
  • Avram Goldstein
  • Lars Terenius
• Les récepteurs opioïdes appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés à une protéine G (RCPG), caractérisés par sept domaines transmembranaires.

Découverte des opioïdes endogènes

• 1975 : Hans Kosterlitz et John Hughes identifient les enképhalines (pentapeptides) dans le cerveau, qui agissent comme des agonistes opioïdes endogènes.
• Les opioïdes endogènes comprennent :
  • Proenképhaline
  • Prodynorphine
  • Pro-opiomélanocortine
• Ces systèmes endogènes sont impliqués dans la douleur, le plaisir et le stress.
• La découverte des opioïdes endogènes a suscité l'espoir de développer de meilleurs antalgiques, mais ce fut initialement une déception.

5. Mésusage, Mentalités et Bon Usage : Toxicomanie et Lutte contre la Douleur

L'histoire des opioïdes est marquée par un cycle entre leur potentiel médical et les problèmes de mésusage et de toxicomanie.

L'ère du mésusage et de la toxicomanie

• Guerres de l'opium (1839, 1853) : Conflits liés au trafic d'opium.
• XIXe siècle : La morphine est largement prescrite pour de nombreuses affections (diabète, anémie, nymphomanie, syphilis, folie, alcoolisme), y compris en pédiatrie, avec une grande insouciance ("morphiumbegeisterung").
• Premières alarmes :
  • 1877 : Eduard Levinstein et Louis Lewin attirent l'attention sur la dépendance physique à la morphine, développant la "théorie de l'appétit morbide".
  • La morphinomanie donne naissance au concept de toxicomanie et à ses représentations sociales de l'usager de drogue.
• Montée de l'héroïnomanie : Entre 1900 et 1912, on observe une forte croissance du nombre de toxicomanes à l'héroïne aux USA.

Cadre législatif et social

• 1909 : Conférence de Shanghai, opposant prohibitionnistes (Chine, USA) et pays coloniaux (France, Royaume-Uni).
• 1911-1912 : Convention de La Haye, premier contrôle international de la production, du commerce et de l'usage de l'opium, de la morphine et de la cocaïne.
• 1914 : Harrison Law (USA) supprime l'emploi extra-médical de la cocaïne, de l'opium et de la morphine.
• Première Guerre Mondiale :
  • Utilisation de la morphine à très grande échelle pour les blessures de guerre, rendant les amputations "supportables".
  • Augmentation du nombre de toxicomanes après la guerre (ex: 400 000 vétérans de la Guerre de Sécession morphinomanes).
  • La "morphine et cocaïne des Boches" est dénoncée par le sénateur Dominique Delahaye en France.
  • 1916 : La France vote une loi de prohibition des "substances vénéneuses", restreignant leur usage au domaine médical strictement contrôlé.
• Évolution après-guerre :
  • 1948 : Obligation du carnet à souches pour les substances dangereuses.
  • 1961 : Convention de l'ONU, limitant le commerce de l'opium et des stupéfiants, et créant l'Organisation Internationale du Commerce des Stupéfiants.
  • 1999 : La France supprime le carnet à souches au profit d'ordonnances sécurisées, régulant la durée de prescription.

La réhabilitation des opioïdes pour le "bon usage"

• Années 1970 : Alors que la consommation médicale de stupéfiants diminue, les Français souffrent de douleurs non traitées.
• 1976 : Introduction en France de la "potion de Saint Christopher", une solution buvable de morphine utilisée en soins palliatifs, développée à Londres par TWYCROSS et SAUNDERS.
• Libéralisation de la prescription : Les durées de prescription de morphine s'étendent (7, 14, 28 jours), afin d'améliorer la prise en charge de la douleur.
• Rôle de l'OMS : L'Organisation Mondiale de la Santé encourage l'utilisation d'échelles de la douleur pour une gestion adaptée et progressive avec des médicaments analgésiques, par voie orale et à intervalles réguliers.

Modalités d'administration modernes des opioïdes

• Voie orale : Gélules faciles d'emploi et adaptables.
• Injections : "Pompes à morphine" pour une gestion optimisée de la douleur post-opératoire, avec responsabilisation du patient et amélioration des suites opératoires.
• Voie transdermique : Facile, indolore et à longue durée d'action (ex: patchs de Fentanyl).

Problèmes de santé publique actuels

• Crise des opioïdes : Aux États-Unis, le nombre de décès par surdose a considérablement augmenté (X4 entre 1999 et 2015, X8 entre 1999 et 2018), avec plus de 100 000 décès par an en 2021.
  • La méthadone joue un rôle central, et son AMM comme analgésique en France (2020) nécessite une surveillance.
  • Plus de la moitié des surdoses sont dues à des médicaments prescrits, souvent utilisés par d'autres personnes que celles auxquelles ils étaient destinés.
• En France : En 2017, la mort de Pauline, 16 ans, par surdose de codéine, a entraîné une prise de conscience et une modification des règles de délivrance des opioïdes. Jusqu'en 2017, de nombreux médicaments à base d'opioïdes étaient en vente libre.
• Réponses pharmacologiques au mésusage : Utilisation de la buprénorphine et de la méthadone comme traitements de substitution.
• Prévention des overdoses : La Naloxone est un outil crucial pour inverser les overdoses d'opioïdes. Aux États-Unis, elle est disponible sans prescription dans de nombreuses pharmacies.

Évolution des mentalités

• Ancien paradigme : Médicament = drogue, analgésique = stupéfiant, consommation = trafic. On réglementait l'usage avec en tête la lutte contre le trafic.
• Nouveau paradigme : Toxicomanie = maladie, consommation ≠ trafic, médicament de substitution ≠ drogue.

Risques liés aux opioïdes

• Risque de dépendance : Associé aux traitements longs, aux doses fortes, aux médicaments puissants et aux demi-vies courtes.
• Risque de surdosage

Conclusion

L'histoire des opioïdes est celle d'un paradoxe permanent entre leur capacité à soulager la douleur et les risques inhérents de dépendance et de mésusage. De la "plante de la joie" des Sumériens aux crises des opioïdes modernes, l'homme a continué à affiner sa compréhension de ces substances, passant de considérations religieuses à une pharmacologie moléculaire avancée. La gestion de la douleur et de la toxicomanie reste un défi majeur de santé publique, nécessitant un équilibre entre l'accès aux traitements efficaces et la prévention des abus.