C5 Neuropathie périphérique 

Les Neuropathies Périphériques : Comprendre, Diagnostiquer et Traiter les Affections du Système Nerveux Périphérique

Les neuropathies périphériques désignent un ensemble hétérogène de pathologies affectant les nerfs du système nerveux périphérique (SNP), distinctement des maladies du système nerveux central (SNC) comprenant l'encéphale et la moelle épinière. Elles se caractérisent par des dysfonctionnements variés, souvent sensoriels comme des fourmillements, des sensations de brûlure et des douleurs, principalement aux extrémités (doigts, mains, orteils, pieds), mais aussi des troubles moteurs et autonomes. L'incidence est significative, touchant environ 5% de la population.

1. Anatomie et Physiologie du Nerf Périphérique

Le système nerveux périphérique est une structure complexe assurant la communication entre le SNC et le reste du corps. Il est composé de plusieurs éléments essentiels :

• Neurones : Incluent les neurones sensoriels (afférents, transmettant les informations au SNC) et moteurs (efférents, transmettant les commandes du SNC aux muscles).
• Cellules de Schwann : Cellules gliales qui forment la gaine de myéline autour des axones dans le SNP, essentielle pour la conduction rapide de l'influx nerveux.
• Vaisseaux sanguins : Assurent un apport constant en glucose et oxygène, vitaux pour le métabolisme neuronal. Les nerfs sont très fortement vascularisés.
• Gaines fibroblastiques (périnèvre) : Structures de soutien et de protection entourant les fascicules nerveux.
• Cellules immunitaires : Participent à la surveillance et à la réponse aux lésions ou infections.

1.1 Le Neurone et la Transmission de l'Influx Nerveux

Un neurone est constitué d'un corps cellulaire, de dendrites et d'un axone.

• L'axone transmet l'influx nerveux (potentiel d'action) généré par un stimulus.
• La gaine de myéline, formée par les cellules de Schwann, agit comme un isolant électrique, permettant une conduction rapide de l'influx nerveux par « sauts » de nœud de Ranvier en nœud de Ranvier. C'est la conduction saltatoire.
• Les fibres de très petit calibre peuvent rester dépourvues de myéline, conduisant l'influx plus lentement.

Un apport constant en glucose et oxygène est fondamental pour le fonctionnement optimal des neurones. Ce besoin énergétique est satisfait par un système vasculaire dense. Lorsque la gaine de myéline est endommagée, le nerf peut devenir quasiment indétectable car il perd sa transparence.

1.2 Types de Neurones et Classification des Fibres Nerveuses

Les neurones peuvent être classés selon leur fonction et leur morphologie :

• Les motoneurones sont généralement multipolaires et situés dans la partie ventrale (antérieure) de la moelle épinière. Ils contrôlent les muscles.
• Les neurones sensoriels sont majoritairement pseudounipolaires et regroupés dans les ganglions sensoriels. Une branche rejoint l'axone moteur (racine ventrale) et l'autre plonge dans la moelle épinière (racine dorsale/postérieure). Souvent, un interneurone fait le relais entre les neurones sensoriels et moteurs.

Un tableau comparatif des fibres nerveuses selon leur myélinisation et fonction :

Type	Myélinisation	Fibre	Taille	Fonction principale
Motrice	Myélinisée	A alpha	Large	Contrôle musculaire
Sensorielle	Myélinisée	A alpha/beta	Large	Toucher, vibration, proprioception
	Myélinisée fine	A delta		Perception du froid, douleur vive
	Non myélinisée	C	Petite	Perception du chaud, douleur sourde
Autonome	Myélinisée fine	A delta		Rythme cardiaque, pression sanguine, sudation, fonction gastro-intestinale et génito-urinaire
	Non myélinisée	C

1.3 Innervation Cutanée et Sensibilité

La peau est très richement innervée, à l'exception des ongles et des cheveux. Cette innervation permet la détection de divers stimuli mécaniques, thermiques et douloureux. Chaque type de stimulus est capté par des mécanorécepteurs ou des terminaisons nerveuses dédiées, formant des familles de neurones spécifiquement adaptées. Les neurones sensoriels répondent aux stimuli externes. Cependant, en situation de danger ou de traumatisme, certaines terminaisons nerveuses peuvent synthétiser et libérer de petites molécules peptidiques, appelées neurotransmetteurs ou neuropéptides, qui agissent rapidement pour moduler la réponse. Par exemple, dans le cas du mélanome (une tumeur cutanée), les cellules tumorales peuvent stimuler les terminaisons nerveuses à libérer des neuropéptides qui inhibent l'action des lymphocytes T, aggravant ainsi la situation en bloquant la réponse immunitaire anti-tumorale (Balood et al., Nature 2022).

2. Pathophysiologie des Neuropathies Périphériques

Les neuropathies périphériques résultent d'une atteinte de l'intégrité ou de la fonction des nerfs périphériques.

2.1 Atteintes Cellulaires et Moléculaires

Les défauts peuvent se situer au niveau des organites intracellulaires. Toutes les protéines étant soumises à un renouvellement constant, toute perturbation de ce mécanisme peut entraîner des maladies et des neuropathies périphériques. Cela conduit à la souffrance, voire à la mort neuronale. Contrairement à d'autres cellules, les neurones adultes ne sont généralement pas capables de se diviser pour se régénérer. La déplétion neuronale conduit à des paralysies et des troubles sensoriels.

2.2 La Barrière Hémato-Nerveuse

Les capillaires sanguins dans le système nerveux périphérique sont continus, formés par des cellules endothéliales étroitement jointes. En conditions normales, cette structure est peu perméable, empêchant le passage de la plupart des cellules et substances, sauf en cas de pathologie où cette barrière peut être compromise.

2.3 Causes et Étiologies des Neuropathies Périphériques

Les neuropathies périphériques peuvent avoir de multiples origines, souvent classées en catégories :

• Métaboliques :
  • Diabète sucré (Juranek et al. 2013; O'Brien et al. 2013) : La neuropathie diabétique périphérique (NDP) est la complication microvasculaire la plus courante, touchant environ 60% des patients diabétiques. Elle se caractérise par une dégénérescence progressive distale-proximale des nerfs périphériques, entraînant des symptômes sensoriels (douleur, faiblesse, perte de sensation). Les fibres Aβ myélinisées de grand diamètre et les fibres Aδ et C de petit diamètre sont affectées. Le contrôle strict de la glycémie est crucial, mais des traitements efficaces ciblés manquent encore.
  • Hypothyroïdie (Ørstavik et al. 2006)
  • Urémie/insuffisance rénale (Krishnan and Kiernan 2007)
• Infectieuses :
  • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (Brannagan et al. 1997; Mangus 2013)
  • Virus varicelle-zona (Oaklander 2001; Steain et al. 2010)
  • Mycobacterium leprae (Truman et al. 2013; Visser et al. 2012) : La bactérie de la lèpre est capable de traverser les barrières et d'infecter les cellules de Schwann, qu'elle dédifférencie en précurseurs, servant ainsi de réservoir et de moyen de propagation.
• Immunologiques :
  • Syndrome de Guillain-Barré (Kanda 2013; Soliven 2013)
  • Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (Pollard 2002)
• Toxiques :
  • Chimiothérapie anticancéreuse (CIPN - Neuropathie induite par la chimiothérapie) (Hausheer et al. 2006; Hoke 2013)
  • Alcool (Koike et al. 2003)
  • Arsenic (Vahidnia et al. 2007)
• Nutritionnelles :
  • Déficiences en vitamines B1, B12 (Ohnishi et al. 1980; Tefferi and Pruthi 1994), -tocophérol (Sokol 1988)
  • Doses excessives de pyridoxine (B6) (Krinke et al. et al. 1985; Rao and Sills 2013)
• Traumatiques :
  • Amputation d'une extrémité (Flor et al. 2006)
  • Chirurgicales (thoracotomie) (Wildgaard et al. 2009)
• Héréditaires :
  • Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (Vavlitou et al. 2010) : Ces neuropathies périphériques héréditaires sont les maladies rares les plus courantes (1/2500). Environ 80% sont des maladies démyélinisantes, causées par la perte de la gaine de myéline. La CMT1A représente 70% des CMT démyélinisantes, due à la duplication du gène PMP22 (protéine de la myéline périphérique 22). Ses symptômes incluent un déficit sensoriel (100% des cas), des déformations des membres (80%) et peut nécessiter une chirurgie orthopédique lourde (30%). Une copie supplémentaire du gène PMP22 conduit à une réduction de la vitesse de conduction nerveuse, une souffrance axonale et la mort neuronale.
  • Sclérose latérale amyotrophique familiale (Barret et al. 2011)
  • Porphyrie aiguë (Lin et al. 2011)

3. Régénération et Réparation Nerveuses

En cas de lésion traumatique du nerf (section ou compression), on observe une dégénérescence wallérienne. Les cellules de Schwann jouent un rôle crucial dans le processus de réparation :

1. Après la lésion, les cellules de Schwann démyélinisent et se dédifférencient, mais restent sur place.
2. Les macrophages (composante immunitaire) envahissent la zone lésée et stimulent les cellules endothéliales à reformer un réseau de tubes.
3. Les axones qui repoussent suivent ces "chemins" formés par les cellules de Schwann qui se sont alignées.
4. Les cellules de Schwann se recollent sur l'axone repoussant et le remyélinisent progressivement, permettant au nerf de régénérer.

Cependant, ce processus présente deux problèmes majeurs :

• Le nerf est constitué de nombreux axones. Les axones qui repoussent peuvent ne pas retrouver leur trajectoire initiale, entraînant une réinnervation erronée et des déficits fonctionnels.
• La régénération est limitée par la distance de croissance axonale, d'où des différences de capacité de régénération entre l'homme et certains modèles animaux (ex: rongeurs).

En somme, la réparation est complexe et implique la dégénérescence axonale, la démyélinisation et l'invasion par la composante immunitaire. Les recherches visent à trouver des stratégies pour instruire et guider la repousse axonale afin d'optimiser la réinnervation et la récupération fonctionnelle.

4. Modèles d'Étude des Neuropathies Périphériques

Pour comprendre les mécanismes, identifier les causes, élaborer des méthodes de diagnostic et concevoir de nouvelles thérapies, divers modèles d'étude sont utilisés.

4.1 Modèles Animaux

• Rongeurs (souris, rats) : Le modèle le plus utilisé.
  • Avantages : Production en grand nombre à coût raisonnable, manipulations génétiques aisées, anatomie et physiologie du nerf comparable à l'homme (architecture nerveuse presque identique).
  • Inconvénients : Petite taille, différences dans la capacité de régénération par rapport à l'homme, croissance axonale plus courte.
• Poissons (ex: poisson-zèbre) :
  • Avantages : Production en grand nombre à bas coût, possibilité d'imagerie in vivo car transparent, manipulations génétiques possibles, essais thérapeutiques faciles (évaluant la vitesse de repousse ou la survie suite à une amputation).
  • Inconvénients : Petite taille, différences dans la capacité de régénération par rapport à l'homme, différences dans la structure des nerfs.
• Primates non-humains (PNH) : De moins en moins autorisés sauf exceptions.
  • Avantages : Validation des essais précliniques, très grande pertinence pour l'homme.
  • Inconvénients : Problèmes éthiques, coût élevé.

4.2 Modèles de Maladies Spécifiques

• Modèles de neuropathie diabétique périphérique (NDP) :
  • Souris monogéniques : Présentant des altérations de la signalisation de la leptine (hormone contrôlant l'appétit). Des mutations des gènes de la leptine (souris ob/ob) ou de son récepteur (souris db/db) entraînent un profil métabolique diabétique avec obésité, hyperglycémie et hyperinsulinémie, développant des déficits nerveux importants.
  • Souris consanguines : Modèles spontanés de diabète de type 1 (DT1), tels que les souris NOD (NonObese Diabetic) qui développent un diabète auto-immun similaire au DT1 humain.
  • Modèles induits : Ablation des cellules pancréatiques par la streptozotocine (STZ) pour induire un DT1.
• Modèles de Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMTA1) : La duplication du gène PMP22 est reproduite chez l'animal pour étudier la démyélinisation et la souffrance axonale.

4.3 Techniques de Visualisation et de Manipulation

• Transparisation : Méthode permettant de rendre les tissus transparents en éliminant les lipides, tout en conservant les protéines à leur place, pour une visualisation complète de l'innervation (ex: embryons de souris avec neurones modifiés génétiquement en violet pour les sensoriels et en rouge pour les moteurs).
• Lignées de souris génétiquement modifiées : Utilisation de protéines fluorescentes pour marquer des neurones spécifiques et suivre leur développement ou leur pathologie.
• Système Cre-LoxP (dérivé du bactériophage P1) : Permet l'inactivation de gènes de manière tissu-spécifique.
  • Un gène d'intérêt (Gène B) est "floxé" (flanqué de sites loxP).
  • Une deuxième lignée de souris exprime la recombinase Cre sous le contrôle d'un promoteur spécifique d'un type cellulaire (ex: cellules de Schwann).
  • Le croisement des deux lignées permet l'inactivation du Gène B uniquement dans les cellules de Schwann. Cela évite des inconvénients des invalidations géniques globales.
• Traçage de neurones : Utilisation de toxines (ex: toxine cholérique B - CTB) ou de vecteurs viraux (ex: AAV-GFP) pour marquer l'identité des neurones innervant une zone particulière (ex: une tumeur). Ces molécules migrent par transport rétrograde vers le corps cellulaire, permettant d'identifier l'origine de l'innervation.

5. Approches Thérapeutiques et Stratégies d'Intervention

Les objectifs principaux de la recherche et du traitement sont :

• Promouvoir la régénération nerveuse par des mécanismes endogènes (cellules souches/progéniteurs) et exogènes (facteurs de croissance).
• Réduire l'impact de la dégénérescence et la mort neuronale.
• Traiter la douleur neuropathique périphérique.

5.1 Thérapies Géniques pour la CMT1A

Dans le cas de la CMT1A, où une copie supplémentaire du gène PMP22 est la cause, une approche thérapeutique prometteuse est la réduction de l'expression de ce gène.

• ARN interférent (ARNi) : Utilisation d'ARN complémentaires (ARN antisens, shRNA) qui se lient à l'ARNm de PMP22. Ce complexe est ensuite reconnu par le complexe RISC (RNA-induced silencing complex) et une endoribonucléase (ex: Dicer) qui découpe l'ARNm de PMP22, réduisant son niveau d'expression.
• Vecteurs viraux adénoviraux (AAV) : Des AAV (Adeno-Associated Virus) sont utilisés pour transporter les shRNA dans les cellules cibles (ex: AAV9).
  • Les AAV sont efficaces pour la transduction des cellules cibles (jusqu'à 90% de spécificité pour les cellules de Schwann).
  • Ils permettent une diffusion large le long des nerfs injectés.
  • Ils ne s'intègrent pas dans le génome de l'hôte, ce qui est un avantage en termes de sécurité.

5.2 Évaluation de l'Efficacité Thérapeutique

Des tests sont mis en œuvre pour évaluer l'efficacité des thérapies :

• Mesure de conduction nerveuse : Permet d'évaluer la vitesse de conduction de l'influx nerveux, un indicateur clé de la fonction myélinique.
• Tests sensoriels : Mesure de la réponse aux stimuli thermiques et mécaniques (ex: test de Von Frey pour la mécanosensibilité).
• Analyses histologiques : Examen microscopique des nerfs pour évaluer l'intégrité de la myéline et des axones.
• Tests fonctionnels : Évaluation de la force musculaire (test de Randall-Selitto) et des performances motrices (test du Rotarod) sur le long terme.

Des études sur des modèles animaux (ex: rats) ont montré qu'une injection d'AAV portant des shRNA anti-PMP22 à la naissance et à 7 jours post-natal pouvait améliorer la vitesse de conduction nerveuse et préserver la force des pattes. La biodistribution du vecteur est principalement limitée aux nerfs injectés, avec une réponse immunitaire très limitée.

5.3 Approches pour les troubles de la Perception

Certains types d'autisme peuvent présenter des problèmes de perception, notamment tactile. Des recherches proposent des stratégies thérapeutiques, comme le traitement avec un agoniste des récepteurs GABA restreint périphériquement (ex: isoguvacine) qui réduit la sensibilité tactile et améliore un sous-ensemble de phénotypes liés à l'autisme chez la souris.

6. Conclusion et Perspectives

La compréhension exhaustive des mécanismes des neuropathies périphériques, de leurs causes multiples et de leurs conséquences est essentielle pour le développement de traitements efficaces. Les avancées dans les modèles d'étude et les thérapies géniques, comme celles ciblant la CMT1A, offrent de nouvelles perspectives. L'intervention précoce pour prévenir la déperdition neuronale est impérative pour améliorer la qualité de vie des patients. Les recherches futures se concentreront sur l'optimisation des stratégies de régénération, la réduction de l'impact dégénératif et le ciblage précis des mécanismes pathogéniques, y compris la régulation de la réponse inflammatoire et immunitaire dans ces affections complexes.

Les Neuropathies Périphériques : Causes, Mécanismes et Approches Thérapeutiques

Les neuropathies périphériques désignent l'ensemble des pathologies affectant les nerfs du système nerveux périphérique, à l'exclusion du système nerveux central (encéphale et moelle épinière). Ces affections sont relativement courantes, avec une incidence estimée à 5 % de la population générale. Elles se manifestent par un large éventail de symptômes sensoriels et moteurs, tels que des fourmillements, des sensations de brûlure, des douleurs (douleur neuropathique périphérique), une faiblesse musculaire, et une perte de sensation, touchant souvent les extrémités comme les doigts, les mains et les pieds.

1. Anatomie et Physiologie du Système Nerveux Périphérique (SNP)

Le système nerveux périphérique est un réseau complexe constitué de divers éléments cellulaires et tissulaires. La compréhension de sa structure est fondamentale pour appréhender les mécanismes des neuropathies.

1.1. Composition des Nerfs Périphériques

Les nerfs se composent de :

• Neurones : Incluent les neurones sensoriels (afférents) et moteurs (efférents).
  • Les motoneurones sont des neurones multipolaires dont les corps cellulaires se situent dans la corne ventrale de la moelle épinière. Ils sont responsables du contrôle musculaire.
  • Les neurones sensoriels (ou sensitifs) ont leurs corps cellulaires regroupés dans les ganglions sensoriels. Ce sont souvent des neurones pseudounipolaires, avec une branche rejoignant l'axone moteur et l'autre plongeant dans la moelle épinière.
• Cellules de Schwann : Ces cellules gliales sont essentielles à la formation de la gaine de myéline autour des axones, rôle crucial pour la transmission rapide de l'influx nerveux. Certaines fibres de très petit calibre peuvent en être dépourvues.
• Vaisseaux sanguins : Les nerfs sont fortement vascularisés pour assurer un apport constant en glucose et en oxygène, leurs principales sources d'énergie. Une altération vasculaire peut donc compromettre la fonction nerveuse.
• Gaines fibroblastiques : Le périnèvre, une gaine fibroblastique, entoure les faisceaux d'axones.
• Cellules immunitaires : Elles sont présentes et jouent un rôle dans la surveillance et la réponse aux lésions.

1.2. Types de Fibres Nerveuses et Fonctions

Le système nerveux périphérique contient différentes classes de fibres nerveuses, catégorisées par leur diamètre, leur degré de myélinisation et leur fonction :

Type	Myélinisation	Dénomination	Diamètre	Fonction
Moteur	Myélinisées	A alpha	Large	Contrôle musculaire
Sensoriel	Myélinisées	A alpha/bêta	Large	Toucher, vibration, proprioception
Sensoriel	Peu myélinisées	A delta		Perception du froid, douleur (aiguë)
Sensoriel	Non myélinisées	C	Petit	Perception du chaud, douleur (chronique)
Autonome	Peu myélinisées	A delta		Fréquence cardiaque, pression artérielle, transpiration, fonction gastro-intestinale et génito-urinaire
Autonome	Non myélinisées	C		Fonction autonome (suite)

La peau est très richement innervée (sauf les ongles et les cheveux), permettant la détection de divers stimuli mécaniques et thermiques grâce à des mécanorécepteurs et des neurones sensoriels dédiés.

1.3. Transmission de l'Influx Nerveux

Les axones transmettent l'influx nerveux en réponse à un stimulus. La myélinisation par les cellules de Schwann permet une conduction saltatoire rapide de l'influx nerveux le long de l'axone, sautant d'un nœud de Ranvier à l'autre. Lorsque la gaine de myéline est endommagée, le nerf devient "transparent" (indétectable ou moins visible dans certaines techniques d'imagerie), et la transmission est gravement altérée.

2. Pathogenèse des Neuropathies Périphériques

Les neuropathies périphériques résultent d'une souffrance neuronale pouvant mener à la dégénérescence et à la mort des neurones. Les neurones, en général, ne sont pas capables de se diviser pour se régénérer, ce qui souligne l'importance de prévenir leur mort.

2.1. Atteintes Cellulaires et Moléculaires

Les défauts au niveau des organites intracellulaires et la perturbation du renouvellement protéique peuvent conduire à des maladies neurodégénératives. Les neuropathies périphériques sont souvent caractérisées par une altération de l'ensemble des constituants du nerf, rendant leur réparation complexe. Cela inclut :

• La dégénérescence axonale.
• La démyélinisation.
• L'invasion par la composante immunitaire.

Un apport constant en glucose et en oxygène est vital. Le système vasculaire qui irrigue les nerfs est donc crucial. Des capillaires continus, formés de cellules endothéliales étroitement jointes, forment une barrière qui empêche normalement le passage de cellules ou de substances, sauf en cas de pathologie.

2.2. Causes Multifactorielles des Neuropathies Périphériques

Les neuropathies périphériques peuvent avoir des origines très diverses, souvent catégorisées comme suit :

Métaboliques :

• Diabète sucré (Diabète de type 1 et 2) : C'est la cause la plus fréquente. Environ 60 % des patients diabétiques développent une neuropathie diabétique périphérique (NDP), caractérisée par une dégénérescence distale-proximale progressive des nerfs périphériques.
• Hypothyroïdie.
• Urémie/insuffisance rénale.

Infectieuses :

• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Virus varicelle-zona.
• Mycobacterium leprae : La bactérie de la lèpre est capable de traverser les barrières et d'infecter les cellules de Schwann, les transformant en réservoirs pour la propagation de l'infection.

Auto-immunes :

• Syndrome de Guillain-Barré : Une affection auto-immune aiguë qui attaque la gaine de myéline.
• Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC).

Toxiques :

• Chimiothérapie anticancéreuse et radiothérapie (CIPN : Neuropathie Périphérique Induite par la Chimiothérapie).
• Alcool.
• Arsenic.

Nutritionnelles :

• Déficience en vitamines B1 et B12.
• Déficience en -tocophérol (vitamine E).
• Doses excessives de pyridoxine (vitamine B6).

Traumatiques :

• Amputation d'une extrémité.
• Chirurgie (ex: thoracotomie).

Héréditaires :

• Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) : Représente l'un des groupes les plus courants de maladies rares (1/2500). 80 % des CMT sont des maladies démyélinisantes, dont la CMT1A, qui représente 70 % des cas démyélinisants, causée par la duplication d'un gène essentiel à la myéline (PMP22).
• Sclérose latérale amyotrophique familiale.
• Porphyrie aiguë.

2.3. Douleur Neuropathique et Rôle des Neuropeptides

La douleur neuropathique périphérique est une douleur résultant d'une lésion nerveuse. Dans certaines situations dangereuses (trauma, tumeur), les terminaisons nerveuses peuvent synthétiser et libérer de petits peptides. Ces neuropeptides peuvent agir rapidement, comme dans le cas du mélanome où ils peuvent inhiber les lymphocytes T, aggravant ainsi la situation tumorale (Balood et al., Nature 2022).

3. Régénération Nerveuse et Ses Limites

Contrairement aux cellules du système nerveux central, les neurones périphériques ont une certaine capacité de régénération.

3.1. Processus de Dégénérescence Wallérienne et Régénération

Suite à une section ou compression d'un nerf (lésion traumatique), le neurone peut souffrir mais ne meurt pas nécessairement si la lésion est distale au corps cellulaire. Le processus de régénération implique plusieurs étapes :

1. Dégénérescence wallérienne : La partie distale de l'axone sectionné dégénère.
2. Démyélinisation par les Cellules de Schwann : Les cellules de Schwann se dédifférencient mais restent sur place.
3. Formation de Tubes de Régénération : Les macrophages stimulent les cellules endothéliales à former un système de tubes.
4. Repousse axonale : Les axones repoussent le long des structures laissées par les cellules de Schwann.
5. Remyélinisation : Les cellules de Schwann s'accolent aux axones nouvellement formés et les remyélinisent.

Deux problèmes majeurs subsistent :

• Erreur de réinnervation : Les axones repoussants peuvent ne pas retrouver leur cible d'origine, entraînant des erreurs de connexion.
• Distances de repousse : La régénération est limitée par la distance de repousse axonale, qui est lente ( environ).

La recherche vise à développer des stratégies pour mieux guider la repousse axonale et améliorer la régénération fonctionnelle.

4. Modèles d'Étude des Neuropathies Périphériques

L'étude des neuropathies périphériques repose sur divers modèles pour comprendre les mécanismes, identifier les causes, développer des diagnostics et concevoir des thérapies.

4.1. Modèles Animaux In Vivo

• Rongeurs (Souris et Rats) :
  • Avantages : Production en grand nombre à coût raisonnable, manipulations génétiques aisées, anatomie et physiologie du nerf comparables à l'homme (architecture quasiment identique). Modèle le plus utilisé pour étudier la régénération, la comparaison avec le SNC et l'évaluation de nouvelles molécules.
  • Inconvénients : Petite taille, différences dans la capacité de régénération (distance de croissance axonale) par rapport à l'homme.
• Poisson zèbre :
  • Avantages : Production en grand nombre à bas coût, transparence permettant l'imagerie in vivo, manipulations génétiques possibles, essais thérapeutiques. Utile pour visualiser l'innervation après amputation et évaluer la vitesse de repousse.
  • Inconvénients : Petite taille, différences dans la capacité de régénération par rapport à l'homme, différences dans la structure des nerfs.
• Primates non-humains (PNH) :
  • Avantages : Modèles plus proches de l'homme, utilisés pour la validation des essais précliniques.
  • Inconvénients : Problèmes éthiques, coût élevé, leur utilisation est de plus en plus limitée aux cas exceptionnels.

4.2. Modèles de Neuropathies Spécifiques

• Neuropathie Diabétique Périphérique (NDP) :
  • Modèles murins monogéniques : Souris ob/ob (défaut leptine) ou db/db (défaut récepteur leptine) développent des profils métaboliques diabétiques, entraînant des déficits nerveux significatifs.
  • Modèles de diabète de type 1 : Souris nonobèses diabétiques (NOD) présentent une immunodéficience qui mime le DT1 humain. L'ablation des cellules pancréatiques par la streptozotocine (STZ) est la méthode la plus courante pour induire le DT1 expérimentalement.
• Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) : Souvent causée par une duplication du gène PMP22, entraînant une problématique de démyélinisation et une réduction de la vitesse de conduction nerveuse.

4.3. Techniques d'Étude In Vivo

• Mesure de conduction nerveuse : Évalue la vitesse à laquelle l'influx nerveux se propage.
• Mesure de réponse aux stimuli : Tests de Von Frey pour la mécanosensibilité, évaluation des réponses thermiques.
• Analyse histologique et perméabilité : Étude de la structure des nerfs et de la fonction des barrières.
• Imagerie in vivo : Permet de visualiser l'innervation (ex: poisson zèbre amputé).
• Techniques de transparisation des tissus : Par exemple, l'élimination des lipides dans des embryons de souris (système sensoriel en violet, moteur en rouge) permet une visualisation profonde sans altérer les protéines.

5. Avancées et Stratégies Thérapeutiques Potentielles

Les objectifs de la recherche et du développement thérapeutique sont de promouvoir la régénération, réduire l'impact de la dégénérescence et trouver des traitements efficaces.

5.1. Stratégies de Régénération

• Promotion de la régénération : Par des mécanismes endogènes (activation des cellules souches/progénitrices) et exogènes (administration de facteurs de croissance).
• Réduction de la dégénérescence : Diminuer la mort neuronale avant qu'elle ne devienne irréversible.

5.2. Thérapies Géniques pour les Neuropathies Héréditaires (Ex: CMT1A)

En cas de CMT1A, où la duplication du gène PMP22 cause la maladie, une approche prometteuse est de réduire l'expression de ce gène.

• ARN interférents (ARNi) : Utilisation d'ARN complémentaires (shRNA) qui se collent à l'ARNm de PMP22. Le complexe protéique (RISC) de la cellule, avec l'endoribonucléase Dicer, reconnaît et découpe l'ARN double brin, réduisant ainsi le niveau de PMP22.
• Vecteurs viraux : L'adénovirus associé (AAV) est un vecteur couramment utilisé pour délivrer l'ARN shRNA. L'AAV9 est particulièrement efficace pour cibler les nerfs périphériques :
  • Transduction élevée et spécifique : Jusqu'à 90 % des nerfs ciblés sont transduits chez les rongeurs et les PNH.
  • Diffusion large : Une seule injection intraneurale permet une diffusion significative le long du nerf sciatique (jusqu'à 30 % chez les PNH).
  • Spécificité des cellules de Schwann : Environ 90 % des cellules transduites peuvent être des cellules de Schwann.
  • Inocuité : L'adénovirus ne s'intègre pas dans le génome de l'hôte, et la biodistribution est principalement limitée aux nerfs injectés, avec une réponse immunitaire très limitée.

Des études chez le rat modèle de CMT1A ont montré que l'injection néonatale d'AAV9-shRNA anti-PMP22 (avec une seconde injection 7 jours plus tard) conduit à une amélioration de la vitesse de conduction nerveuse et à la préservation de la force musculaire et des performances locomotrices à long terme (jusqu'à 12 mois).

5.3. Ciblage de la Douleur et des Problèmes Sensoriels (Ex: Autisme)

Certains troubles, comme certains types d'autisme, peuvent impliquer un dysfonctionnement des neurones sensoriels périphériques.

• Approches pharmacologiques : Un agoniste des récepteurs GABA restreint périphériquement, l'isoguvacine, a montré une réduction de la sensibilité tactile et une amélioration d'un sous-ensemble de phénotypes liés à l'autisme chez la souris. Ces recherches suggèrent que des approches ciblant spécifiquement le SNP peuvent avoir des répercussions sur des comportements complexes.

5.4. Traitement des Tumeurs Associées aux Nerfs

La visualisation des neurones innervant les tumeurs (par exemple, par des traceurs comme la toxine cholérique B ou AAV-GFP qui migrent vers le corps cellulaire) peut aider à comprendre l'identité de ces neurones et, dans certains cas, à envisager de bloquer le développement tumoral en coupant le nerf.

6. Méthodes Génétiques Avancées pour l'Étude du SNP

La manipulation génétique est un outil puissant pour décrypter les fonctions des gènes dans le SNP.

6.1. Invalidation Génique Création de Modèles

• Invalidation génique classique : Initialement, les gènes étaient inactivés partout, ce qui posait des problèmes si le gène avait des fonctions pléiotropiques.
• Système Cre-Lox : Permet une inactivation conditionnelle d'un gène dans un tissu spécifique.
  • Un ADN "floxé" est créé, incorporant des sites autour du gène d'intérêt (par exemple, gène B). Ce vecteur est introduit dans des cellules souches embryonnaires.
  • Une deuxième lignée de souris est générée, exprimant la recombinase Cre sous le contrôle d'un promoteur spécifique du tissu d'intérêt (par exemple, un gène spécifique des cellules de Schwann).
  • En croisant ces deux lignées, la Cre recombinase n'est exprimée que dans les cellules de Schwann, où elle excise le gène B flanqué des sites , inactivant ainsi spécifiquement le gène B dans ces cellules.

Ceci permet d'étudier la fonction d'un gène dans un type cellulaire précis, comme les cellules de Schwann, sans affecter le fonctionnement d'autres tissus. Ces approches détaillées illustrent la complexité des neuropathies périphériques et la diversité des stratégies de recherche visant à améliorer leur diagnostic et leur traitement.