Types et Classification des Hypersensibilités

Les Hypersensibilités (HS) : Réactions Immunitaires Excessives

Les hypersensibilités sont des réactions immunitaires devenues excessives et inappropriées, causant des lésions tissulaires dans l'organe qu'elles devraient protéger. Elles sont déclenchées par divers antigènes (Ag) et n'apparaissent généralement pas au premier contact avec l'Ag, mais lors de contacts ultérieurs.

Elles se déroulent en deux phases : une phase de sensibilisation et une phase effective.

Classification de Gell et Combs : 4 Types d'Hypersensibilités

La classification se base sur l'Ag, l'anticorps (Ac) impliqué, le mécanisme effecteur et le délai d'apparition des symptômes.

• HS immédiate (Type I)

  • Délai : moins de 15 minutes

  • Ag : Étranger

  • Ac : IgE

  • Mécanisme : Dégranulation des basophiles et mastocytes

• HS cytotoxique (Type II)

  • Délai : 1 à 2 heures

  • Ag : Ag de surface cellulaire

  • Ac : IgG ou IgM

  • Mécanisme : Cytotoxicité Ac dépendante ou complément dépendante

• HS à complexes immuns (Type III)

  • Délai : 3 à 10 heures

  • Ag : Étranger ou auto-antigène

  • Ac : IgG

  • Mécanisme : Dépôt de complexes immuns (CI) et inflammation

• HS retardée (Type IV)

  • Délai : 24 à 48 heures

  • Ag : Étranger

  • Ac : Aucun

  • Mécanisme : Activation des macrophages et inflammation (médiation cellulaire)

Hypersensibilité Immédiate (HSI - Type I) : L'Allergie

Réaction allergique immédiate à des allergènes environnementaux. Les termes associés sont :

• Allergie : Hypersensibilité dépendante des IgE.

• Anaphylaxie : Manifestation systémique severe par allergène injecté/ingéré.

• Atopie : Tendance personnelle ou familiale à produire des IgE en réponse à des allergènes.

Facteurs de risque :

• Génétiques : Forte prédisposition familiale (50% si les deux parents sont allergiques, 30% si un seul).

• Épigénétiques : Facteurs environnementaux (pollution, mode de vie, alimentation, infections, microbiote) influencent la transcription génomique.

Types d'Allergènes et Pathologies Associées (Type I)

• Pneumallergènes : Inhalés (pollens, acariens, poils d'animaux) → Asthme (pathologie type de l'HSI).

• Trophallergènes : Alimentaires.

• Médicamenteux : Pénicillines, céphalosporines.

• Contact cutané : Latex, parfums, conservateurs.

• Piqûres d'insectes : Venins d'hyménoptères.

Mécanismes d'Action de l'HSI (Type I)

1. Phase de Sensibilisation :

   • Activation Immunité Innée : L'allergène est reconnu par les cellules dendritiques (CD) et macrophages via les TLR.

   • Activation Immunité Adaptative :

     • Les CD présentent l'allergène aux lymphocytes T helper (THCD4) dans les ganglions.

     • Chez les allergiques, la balance TH1/TH2 penche vers TH2, sécrétant IL4.

     • Les lymphocytes B se différencient en plasmocytes, sécrétant des Ig.

     • L'IL4 et IL13 favorisent le switch vers les IgE.

   • Sensibilisation Mastocytes/Basophiles : Les IgE se fixent sur les mastocytes, basophiles et éosinophiles → cellules sensibilisées.

   • Homing : Cellules sensibilisées migrent vers les muqueuses et restent quiescentes. Cette phase est cliniquement silencieuse.

2. Phase Effective (Deuxième Contact avec l'Allergène) :

   • Phase Précoce (Quelques secondes) :

     • L'allergène crée des liaisons croisées entre IgE sur basophiles et mastocytes.

     • Dégranulation → libération de médiateurs préformés (histamine, héparine) et néoformés (prostaglandines, leucotriènes).

     • Effets : spasmes (bronchiques), inflammation (vasodilatation, œdème).

   • Phase Tardive (6 à 24 heures) :

     • Conséquence des cytokines libérées.

     • Inflammation chronique : lésions tissulaires (occlusion bronchique), accumulation de fluide (œdème), hypertrophie musculaire.

Explorations et Approches Thérapeutiques (Type I)

• Explorations :

  • Enquête clinique : Recherche terrain allergique, antécédents, type d'allergène.

  • Tests in vivo : Tests cutanés (prick tests, IDR).

  • Tests in vitro :

    • Numération des éosinophiles : 10-20% chez atopiques (vs 1-3% normal).

    • Dosage des IgE totales : > 100 UI/ml.

    • Dosage des IgE spécifiques : Caractérise l'allergène.

• Approches Thérapeutiques (Trépied) :

  • 1. Éviction : Réduire l'exposition aux allergènes.

  • 2. Médicaments :

    • Antihistaminiques : Atténuer la dégranulation.

    • Glucocorticoïdes : Réduire l'inflammation.

  • 3. Désensibilisation : Agir sur la balance TH1/TH2.

  • 4. Biothérapies ciblées (pour l'asthme) :

    • Anti-IgE (Omalizumab) : Inhibe la liaison IgE-récepteur.

    • Anti-IL5 (Mepolizumab) : En cas d'éosinophilie.

    • Anti-IL4 et Anti-IL13 (Dupilumab).

Hypersensibilité Cytotoxique (Type II)

Manifestations cliniques apparaissent 1 à 2 heures après contact. Implique des Ac dirigés contre des Ag de surface cellulaire ou tissulaire. Les Ac sont IgG et IgM.

• Mécanismes :

  • Ac fixent le complément → Lyse directe par le Complexe d'Attaque Membranaire (CAM) ou opsonisation.

  • Lyse Ac-dépendante (ADCC) par cellules Natural Killer (NK) via perforines et granzymes.

  • Cellules incriminées : Monocytes, Macrophages, Cellules NK.

• Pathologies associées :

  • Allo-immunisation : Ac contre Ag étrangers (non-soi) suite à greffe/transfusion. Ex: Incompatibilité Rhésus, accidents transfusionnels ABO, rejet de greffe.

  • Cytopénies auto-immunes : Auto-Ac contre molécules de membrane des cellules sanguines.

    • Anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) : Contre globules rouges.

    • Purpura thrombopénique auto-immun (PTAI) : Contre plaquettes.

    • Neutropénies auto-immunes : Contre polynucléaires neutrophiles (PNN).

Hypersensibilité à Complexes Immuns (Type III)

Manifestations cliniques apparaissent 3 à 10 heures après contact.

• Formation des Complexes Immuns (CI) :

  • Les CI sont formés d'Ag solubles, d'Ac (souvent IgG) et de complément.

  • Normalement, les CI sont éliminés physiologiquement par les cellules phagocytaires mononucléées.

  • En cas d'anomalies de formation ou défaut de clairance, les CI s'accumulent.

• Dépôt des CI :

  • Les CI en excès se déposent dans les veinules post-capillaires de divers tissus (reins, peau, articulations, vaisseaux, poumons).

  • Ce dépôt est facilité par le ralentissement du flux sanguin, l'encombrement stérique des CI et la présence de récepteurs (Fc des Ig, C1q, C3b).

• Conséquences du dépôt des CI :

  • Activation de types cellulaires :

    • Plaquettes : Agrégation → micro-trombi.

    • Basophiles : Libération d'amines vasoactives → augmentation perméabilité vasculaire.

    • Polynucléaires neutrophiles (PNN) : Phagocytent les CI et libèrent des enzymes lysosomiales → lésions tissulaires.

  • Inflammation et lésions tissulaires.

• Pathologies associées :

  • Après infection (Ag microbien) : Dépôt dans l'organe infecté (ex: rein).

  • Après exposition environnementale (Ag non-infectieux) : Poumon souvent atteint.

  • Auto-immunes (Ag est un auto-Ag) : Reins, peau, articulations, vaisseaux.

• Types de pathologies à CI :

  • CI formés in situ : Alvéolites allergiques extrinsèques (poumon de fermiers, maladie des éleveurs d'oiseaux).

  • CI circulants qui se déposent : Lupus, Polyarthrite rhumatoïde, Périartérite noueuse, Cryoglobulinémies.

• Explorations des CI :

  • Physico-chimiques : Précipitation par PEG, quantification Ig précipitées (ELISA, RIA).

  • Biologiques : Propriété de fixation au complément (C1q radiomarqué), utilisation de cellules (Raji) avec récepteurs Fc ou complément.

Hypersensibilité Retardée (HSR - Type IV) : Médiation Cellulaire

Réactions qui nécessitent plus de 24 heures pour se développer et impliquent une médiation cellulaire.

• Acteurs de l'HSR :

  • Antigènes (Ag) :

    • Ag microbiens intracellulaires (ex: Mycobacterium tuberculosis).

    • Haptènes (alcaloïdes, sels de métaux, médicaments).

    • Ag de greffe (molécules HLA allogéniques).

    • Auto-Ag (ex: Diabète insulino-dépendant).

  • Cellules effectrices :

    • Lymphocytes TH1 : Expriment IL12R, sécrètent INF, IL2.

    • Macrophages : Expriment INFR, sécrètent IL12, IL6, IL1, TNF.

• Développement de l'HSR :

  • Phase de Sensibilisation (1 à 2 semaines) :

    • Premier contact avec l'Ag.

    • Activation des cellules dendritiques (CD) immatures et macrophages.

    • Macrophages activés sécrètent IL1, IL6, TNF.

    • CD migrent vers ganglions, présentent l'Ag aux TH naïfs.

    • TH s'active, se différencie en TH1 (sécréteur d'INF) et TH17.

    • Les médiateurs entraînent une réponse inflammatoire aiguë.

  • Phase Effective (Deuxième Contact ou Persistance Ag) :

    • Persistance microbe intracellulaire ou deuxième contact Ag → inflammation persistante.

    • Recrutement de cellules inflammatoires : PNN, monocytes, macrophages, TH1 sensibilisés.

    • Coopération TH1-Macrophage : TH1 sécrète INF → sur-activation macrophages.

    • Si élimination Ag incomplète : Granulome épithélioïde (macrophages activés s'accumulent) et cellules géantes (fusion de macrophages).

• Explorations (Type IV) :

  • Tests in vivo :

    • Tests cutanés : Intradermo-réaction (IDR / Monotest pour HS tuberculinique), Patch-test (dermatite de contact).

  • Étude histopathologique : Infiltrat de cellules mononucléées.

  • Tests in vitro : Test de transformation lymphoblastique.

• Implication dans les pathologies (Type IV) :

  • Pathologies infectieuses : Tuberculose, lèpre, listériose, mycoses profondes, parasitoses.

  • Maladies auto-immunes : Thyroïdite d'Hashimoto, diabète insulino-dépendant, vitiligo, polyarthrite rhumatoïde.

  • Réactions allergiques : Dermatite de contact.

  • Rejet des allogreffes.