Biologie Cellulaire : Molécules d'Adhérence

Ce document résume les points clés sur les molécules d'adhérence et les jonctions cellulaires, essentielles à l'organisation tissulaire, à la communication et à la cohésion cellulaire.

I. Introduction aux Molécules d'Adhérence

• Organisation Tissulaire : Implique des jonctions intercellulaires (cellule-cellule) et des jonctions entre cellules et la Matrice Extracellulaire (MEC).

• Communication :

  • Types de communication chimique : autocrine, paracrine, endocrine.

  • Communication directe via jonctions GAP ou fixation de ligands sur récepteurs.

• Fonctions des Adhésions :

  • Embryogenèse : Compaction, gastrulation, neurulation, organogenèse.

  • Migration cellulaire.

  • Cohésion : Maintien de l'intégrité des tissus adultes (épithéliums).

  • Communication : Reconnaissance cellulaire et homogénéité des réactions tissulaires.

• Types de Jonctions [Source 6]:

  • Ceinture (entoure la cellule) : Jonctions étanches/serrées, ceinture d'adhérence.

  • Point (ponctiforme) : Desmosomes (cellule-cellule), hémidesmosomes (cellule-MEC), points de contact focaux (cellule-MEC).

  • Communicantes GAP : Permettent la communication directe.

• Molécules d'Adhérence (CAM/SAM) [Source 6]:

  • CAM (Cell Adhesion Molecule) : Molécules de la membrane.

  • SAM (Substrate Adhesion Molecule) : Molécules de la MEC.

  • Processus spécifiques, dépendent de glycoprotéines membranaires, conservés au cours de l'évolution, fondamentaux dans la transduction du signal.

• Modes d'Interaction [Source 7]:

  • Homophilie : Liaisons entre molécules de la même famille (ex: 2 cadhérines).

  • Hétérophilie : Liaisons entre molécules de familles différentes (ex: intégrine et IgSF).

  • Homotypie : Cellules de même type (ex: 2 cellules endothéliales).

  • Hétérotypie : Cellules de nature différente.

II. Jonctions Communicantes : Jonctions GAP

Généralités

• Indépendantes du cytosquelette : Rôle mécanique négligeable.

• Cruciales pour la circulation d'informations et de substances entre cellules.

• Retrouvées chez les animaux, équivalent fonctionnel chez les végétaux : plasmodesmes.

Microscopie électronique (MET)

• Apparaissent comme un rapprochement des membranes plasmiques (disques de 0,2 à 0,3 microns).

• Espace intercellulaire très réduit (2-3 nm), les membranes ne se touchent pas.

Structure

• Constituées de connexons (canaux hydrophiles).

• Un connexon = 6 connexines.

• Les connexines (26 types chez l'homme) sont des molécules homo- ou hétérodimériques.

• Possèdent 2 boucles de 3 cystéines conservées, impliquées dans des ponts disulfures intramoléculaires, conférant une conformation rigide.

• Les connexons de deux cellules interagissent, notamment grâce au calcium, pour former des canaux.

Fonctions

• Passage de petites molécules hydrophiles (PM < 1-1,5 kDa, taille ~1,5 nm) : ions, sucres, AA, nucléotides.

• Entre neurones, elles forment les synapses électriques.

• Régulation par l'activité cellulaire et les hormones.

• Pathologies associées : certains cancers (hépatocarcinomes), neuropathie de Charcot Marie Tooth, surdités héréditaires (connexine 26), cataracte, épilepsie, maladies cardiaques, athérosclérose.

III. Molécules d'Adhérence Cellulaire (CAM)

4 Superfamilles Majeures

Toutes sont des glycoprotéines transmembranaires avec des domaines extracellulaires (EC) et intracellulaires (IC).

1. Intégrines

2. Cadhérines

3. Membres de la superfamille des Immunoglobulines (IgSF)

4. Sélectines

Caractéristiques Communes [Source 11]:

• Glycoprotéines transmembranaires (domaine EC et IC).

• Sauf intégrines (dimères) et cadhérines (parfois), sont des monomères.

• Capables de reconnaître et lier des ligands.

• Dépendance au Ca²⁺/Mg²⁺:

  • Ca²⁺ dépendantes : Sélectines, Cadhérines, Intégrines.

  • Mg²⁺ dépendantes : Intégrines.

  • Indépendantes Ca²⁺/Mg²⁺ : IgSF.

• Reconnaissance intercellulaire spécifique : expérience sur embryons de poulet (neurorétine et ébauche hépatique) montrant la réassociation sélective en présence/absence de calcium.

A. Les Intégrines

• Hétérodimères (pour être actives) : 1 sous-unité Alpha (17 types) et 1 sous-unité Bêta (9 types).

• Région N-ter (EC) :

  • Reconnaît la séquence RGD (Arginine, Glycine, Acide Aspartique) sur fibronectine, laminine, collagène.

  • Peut réaliser des liaisons hétérophiliques avec IgSF.

• Région C-ter (IC) : Associée au cytosquelette.

  • D'actine dans les points de contact focaux.

  • De filaments intermédiaires (kératine) dans les hémidesmosomes.

• Calcium et Magnésium dépendantes.

• Spécificités des sous-unités Bêta [Source 14]:

  • Bêta 1 (ou Bêta 4) : Liaison avec MEC (fibronectine, laminine, collagène).

  • Bêta 3 : Récepteur au fibrinogène (plaquettes, coagulation).

  • Bêta 2 : Récepteurs pour cellules leucocytaires (reconnaissent IgSF).

• Rôle : Transmetteur dynamique entre cytosquelette et MEC ; lien physique entre intérieur et extérieur de la cellule.

• Un mécanisme spécifique : la séquence RGD est essentielle pour l'adhésion.

B. Les Cadhérines

• Glycoprotéines (120-140 Kda), Calcium dépendantes.

• 3 Catégories [Source 16]:

  • Cadhérines classiques : Interactions homophiliques.

  • Cadhérines desmosomales : Interactions hétérophiliques.

  • Protocadhérines : Interactions homophiliques.

Cadhérines classiques

• 4 à 5 domaines EC (EC1 à EC5) dont EC1-EC3 très conservés.

• Domaine EC1 contient la séquence HAV (His-Ala-Val) pour l'adhésion, sa spécificité est définie par les AA environnants.

• Liaison au cytosquelette via les caténines (alpha, bêta, gamma/plakoglobine).

• Activation : Nécessite une concentration spécifique de calcium (>0,5 mM) pour un changement de conformation et la formation d'homodimères.

Fonctions Multiples

• Embryogenèse [Source 17]:

  • Compaction de la morula : E-cadhérine essentielle ; les anticorps anti-E-cadhérine inhibent la compaction.

  • Formation du tube neural : Perte de E-cadhérine et acquisition de N-cadhérine.

  • Migration des cellules de la crête neurale : Perte d'expression des cadhérines pour permettre la migration.

• Différenciation cellulaire/tissulaire : Expériences de transfection de fibroblastes par un gène de cadhérine montrent l'organisation épithélioïde et la reconnaissance sélective.

• Molécules suppresseurs de tumeurs : L'E-cadhérine est une suppresseur de tumeurs ; son expression est inversement proportionnelle au pouvoir métastasique (mutations inactivatrices dans plusieurs cancers).

Protocadhérines

• Large famille (50 membres), préférentiellement dans le système nerveux central.

• Considérées comme des formes anciennes des cadhérines classiques.

• Domaines EC > 5, domaine IC très variable (contrairement aux cadhérines classiques).

• Fonctions mal connues : maintien de la structure des synapses, spécificité de reconnaissance, signalisation intracellulaire.

C. Membres de la Superfamille des Immunoglobulines (IgSF)

• Partie EC contient des domaines comparables aux immunoglobulines.

• Composées d'une seule chaîne protéique.

• Activités adhésives hétérophiliques ou homophiliques.

• Indépendantes du calcium et du Mg²⁺.

• Participent aux phénomènes d'adhérence dans le système nerveux (neurones, cellules gliales, neurone-cellules musculaires) et entre cellules immunocompétentes (lymphocyte-lymphocyte, lymphocyte-endothélium).

• Autres glycoprotéines sans activité adhésive, ayant des rôles de reconnaissance (ex: CMH I et II).

• Classées selon le nombre de domaines immunologiques (110 AA) et leur localisation.

Membres Clés des IgSF [Source 26]:

• N-CAM (Neural Cell Adhesion Molecule) :

  • Molécule d'adhésion des cellules nerveuses, reconnues comme les premières.

  • Adhérence homophilique (reconnaissent d'autres N-CAM).

  • Abondantes dans le SN, mais aussi dans d'autres tissus.

  • Homodimères, 3 formes (120, 140, 180 kDa) avec des domaines IC de longueur variable.

  • Participe au maintien des contacts intercellulaires, notamment des synapses.

  • Variantes spécifiques : 180 kDa (neurones), 140 kDa (neurones et cellules musculaires), 120 kDa (cellules gliales/astrocytes).

• I-CAM 1 et 2 (Intercellular Adhesion Molecule) :

  • Présentes sur cellules sanguines et endothéliales.

  • Expression constitutive ou inductible (par cytokines).

  • Reconnaissent les intégrines (liaison hétérotypique).

• Autres : MAG (Myelin Associated Glycoprotein), Ng-CAM (Neuroglial Cell Adhesion Molecule).

D. Les Sélectines

• Appartiennent aux CAM sous forme de monomères, forment des liaisons hétérophiliques.

• Mode de reconnaissance spécifique des structures oligosaccharidiques (sucres comme sialyl Lewis X et A, Lewis X).

• Constituées d'un domaine de type lectine (N-ter), un domaine EGF-like et des séquences de consensus répétées.

• Impliquées dans la reconnaissance entre leucocytes et cellules endothéliales.

• Trois types [Source 29]:

  • E-sélectine : Surface de l'endothélium vasculaire.

  • P-sélectine : Surface des plaquettes.

  • L-sélectine : Surface des lymphocytes.

Fonctions

• Participent à des adhésions brèves et très spécifiques.

• Non présentes en permanence : exprimées rapidement et transitoirement suite à une stimulation (à partir de vésicules intracellulaires, puis endocytées et dégradées).

• Implication dans l'inhibition de contact en cultures cellulaires.

• Participent à la migration des leucocytes (diapédèse) à travers la barrière endothéliale lors de l'inflammation [Source 30]:

  1. Activation des cellules endothéliales (PAF, E-sélectine) reconnaissant les résidus sucrés des leucocytes/monocytes.

  2. Phénomène de Rolling : ralentissement des cellules sanguines sur la paroi vasculaire grâce aux sélectines et au PAF.

  3. Les intégrines Bêta 2 activées se lient à I-CAM1 pour une adhésion plus forte.

  4. Modification du cytosquelette d'actine des cellules endothéliales.

  5. Rétraction des cellules endothéliales et extravasation (diapédèse) des monocytes vers les tissus.

IV. Les CMJ : Molécules de Complexes Jonctionnels

Généralités

• Certaines CAMs forment des systèmes plus complexes et stables.

• Rôle de renforcement de l'adhésion cellule-cellule ou cellule-MEC.

• Régions différenciées de la membrane plasmique, regroupant des molécules spécifiques.

• Structures dynamiques, se modifiant au cours de l'embryogenèse, cicatrisation ou cancérisation.

• Distinguées par forme/structure/taille : Zonula (ceinture), Fascia (moins étendue), Macula (ponctiforme).

• Fonctionnellement, on distingue : Jonctions serrées et Jonctions d'ancrage.

A. Les Jonctions Serrées (Zonula Occludens)

• Ceinture la cellule du côté apical (essentiellement les épithéliums).

• Contact très étroit des feuillets externes des membranes, sans fusion.

• Contrôle le passage de substances de la lumière vers le sous-épithélium.

• Composées majoritairement d'Occludines et Claudines (molécules transmembranaires).

• Liées à des molécules intracytoplasmiques : ZO1 et ZO2 (Zonula Occludens).

• Liaison au cytosquelette d'actine via ZO1/ZO2 et cinguline/maluque.

• Marqueurs de la polarité des cellules, empêchent la diffusion latérale des protéines.

B. Les Jonctions d'Ancrage

• Ancrent les cellules :

  • Entre cellules : Ceintures d'adhérence, desmosomes.

  • À la MEC : Hémidesmosomes, points de contact focaux.

• Distinguées selon le cytosquelette associé :

  • Jonctions desmosomales : Liaison aux filaments intermédiaires.

  • Jonctions d'adhérence : Liaison aux microfilaments d'actine.

1. Les Desmosomes (Macula Adherens)

• Zones d'ancrage ponctiformes (400-500 nm), souvent sur la face latérale des épithéliums.

• Lient les filaments intermédiaires (cytokératine dans épithéliales, desmine dans musculaires).

• Chaque cellule apporte une moitié du desmosome, laissant un espace de ~20 nm.

• Espace intercellulaire contient la partie EC des cadhérines desmosomales (desmogléines, desmocollines).

• Plaque dense cytoplasmique : Contient partie IC des cadhérines et molécules de stabilisation (plakoglobine, plakophiline, kératocalmine, desmoyokine, desmoplakine).

• La desmoplakine joint les cadhérines aux filaments intermédiaires.

• Pathologie : Pemphigus Vulgaris (maladie auto-immune) : Anticorps anti-desmogléine, désorganisation des desmosomes, formation de bulles intra-épithéliales.

2. Les Hémidesmosomes

• Appartiennent à l'adhérence desmosomale (0,1-0,5 μm de diamètre).

• Assurent l'adhésion des cellules à la lame basale, à la MEC.

• Reliés aux filaments intermédiaires.

• Ressemblent à une moitié de desmosome, localisés dans la partie basale de la cellule.

3. Points de Contact Focaux

• Lient la MEC aux microfilaments d'actine.

• Zones de regroupement des intégrines.

• Intégrines liées aux MF d'actine par des protéines associées : Taline et Vinculine.

• Interviennent dans l'ancrage, la régulation de la locomotion cellulaire, la forme des cellules, et la réponse aux facteurs de croissance.

4. Ceintures d'Adhérence (Zonula Adherens)

• Jonctions localisées dans la partie apicale des cellules polarisées, sous les jonctions serrées.

• Font le tour de la cellule.

• Contiennent des glycoprotéines transmembranaires de la famille des cadhérines (E-cadhérines).

• Dans le cytoplasme (IC) : le domaine C-ter est associé aux alpha et bêta caténines.

• Les microfilaments d'actine s'insèrent sur la caténine alpha.

• La caténine gamma (plakoglobine) stabilise la structure.

• Fonctions:

  • Stabilité des épithéliums (rôle structural).

  • Embryogenèse : formation des feuillets, différenciation du tube neural.

  • Voies de transmission de signaux intercellulaires (par phosphorylation/déphosphorylation des caténines, notamment bêta-caténine).

  • Indispensables à la formation des jonctions serrées.

  • Disparaissent dans des phénomènes de cancérisation.