LAS ICM 1: Pharmacology Course Summary

Initiation à la Connaissance du Médicament 1 (ICM1)

La pharmacologie est l'étude du devenir, des effets et des usages des médicaments chez l'Homme. C'est une discipline médicale fondamentale.

Définitions clés en Pharmacologie

Chapitre 1 : La diversité des médicaments

I. Définition légale du médicament (Code de la Santé Publique)

1. Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives pour les maladies humaines ou animales.

   • Inclut les médicaments destinés à l’Homme et à la médecine vétérinaire.

   • Finalités : guérir ou prévenir une maladie.

2. Toute substance ou composition pouvant être utilisée ou administrée chez l’homme ou chez l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical.

3. Action pharmacologique, immunologique ou métabolique.

Attention : Cette définition inclut les médicaments homéopathiques même sans preuve d'efficacité, au même titre que les médicaments allopathiques.

II. Finalités d'utilisation des médicaments

III. Origines des médicaments

Aujourd'hui, la majorité des médicaments proviennent de la synthèse chimique ou des biotechnologies.

IV. Structures chimiques des principes actifs (PA)

Important : La parenté chimique n'est pas synonyme d'effet pharmacologique. Des PA de structures proches peuvent avoir des effets très différents.

• Exemple :

  • 5-flucytosine (analogue des bases puriques) : antifongique.

  • 5-fluorouracile (analogue des bases puriques) : anticancéreux.

  • Gliclazide (sulfamide) : antidiabétique oral.

  • Sulfaméthoxazole (sulfamide) : antibiotique.

V. Statuts juridiques des médicaments

Spécialités pharmaceutiques

• Médicament préparé à l'avance, sous un conditionnement particulier et avec une dénomination spéciale.

• Fabrication industrielle, nécessitent une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).

• Peuvent être génériques après expiration du brevet (20 ans).

  • Médicament princeps : original, commercialisé par le laboratoire ayant mené la recherche.

  • Médicament générique : produit par d'autres laboratoires, avec la même "recette" (biosimilaires pour les biotechnologies).

• Désignés par une dénomination spéciale (nom commercial) souvent différente de la Dénomination Commune Internationale (DCI).

  Dénomination Spéciale	DCI
  Doliprane®, Efferalgan®	Paracétamol
  Augmentin®	Amoxicilline + Acide clavulanique

• Peuvent avoir des présentations et formes galéniques très diverses (comprimés, effervescents, suppositoires, sirops) même si elles contiennent des PA communs.

Préparations magistrales, hospitalières, officinales

• Préparées pour les besoins spécifiques d'un ou plusieurs patients, en l'absence de spécialités adaptées et disponibles.

Chapitre 2 : La pharmacocinétique

La pharmacocinétique est l'étude du devenir du médicament dans l'organisme, décrite par les processus ADME :

• Absorption

• Distribution

• Métabolisation

• Élimination

Ces phases ne sont pas toutes obligatoires pour un médicament donné. Par exemple, l'administration intraveineuse (IV) contourne la phase d'absorption car le médicament est directement introduit dans la circulation générale.

Le franchissement des barrières biologiques par le principe actif est essentiel pour atteindre la circulation générale, les tissus cibles et exercer son effet pharmacologique.

I. Franchissement des barrières biologiques

1. Diffusion passive

• Passage inter ou intra cellulaire des PA.

• Se fait selon un gradient de concentration (du milieu le plus concentré au moins concentré).

• Ne consomme pas d'énergie.

• Processus non saturable.

• Dépend des propriétés physico-chimiques des PA : favorise les molécules apolaires et non ionisées.

• La bicouche lipidique membranaire est perméable aux substances liposolubles et imperméable aux ions. Le pH du milieu est donc crucial.

  • Un médicament acide faible sera sous forme moléculaire (non ionisée) en milieu acide (ex: estomac) et donc mieux absorbé. Il sera ionisé en milieu basique (ex: intestin grêle) et faiblement absorbé par diffusion passive.

• Surface d'échange : Un facteur crucial. Plus la surface est importante, plus la diffusion est élevée. L'intestin grêle, avec sa grande surface, est un lieu majeur de résorption.

Loi de Fick pour la diffusion passive :

Flux =

2. Diffusion facilitée

• Passage transmembranaire de grosses molécules non liposolubles ou ionisées (ex: sucre, ions Na⁺, K⁺).

• Se fait selon le gradient de concentration (du plus concentré au moins concentré).

• Nécessite des protéines transmembranaires (canaux ou tunnels).

• Ne consomme pas d'énergie.

3. Transport actif

• Nécessite des transporteurs (protéines transmembranaires plus ou moins spécifiques).

• Peut s'effectuer contre un gradient de concentration.

• Nécessite de l'énergie sous forme d'ATP.

• Processus saturable.

• Il existe des transporteurs d'influx (permettent l'entrée du PA dans la cellule) et des transporteurs d'efflux (empêchent l'entrée ou facilitent l'expulsion du PA).

4. Les différents types de transporteurs

• Généralement localisés sur la membrane basolatérale ou apicale. Peuvent être ubiquitaires et fonctionnent de manière coordonnée.

• Deux grandes familles :

  • Famille ABC (ATP-binding cassette) :

    • Ce sont des pompes d'efflux favorisant l'extrusion de la substance hors de la cellule.

    • Exemple : glycoprotéine P (P-gp), très importante.

    • Impliqués dans l'absorption (intestin), le transport hépatobiliaire (foie), la sécrétion tubulaire (rein) et la fonction de barrière (capillaires cérébraux).

  • Famille SLC (Solute Carrier) :

    • Transporteurs d'influx ou d'efflux.

    • Abondamment exprimés au niveau intestinal, hépatobiliaire, rénal et de la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour faciliter ou limiter l'entrée du PA.

    • Exemples : Transporteurs d'anions organiques (OAT), Transporteurs de cations organiques (OCT).

II. L'absorption

L'absorption (ou résorption) est le passage du principe actif dans la circulation générale.

• Ne concerne pas l'administration IV.

• Implique la libération et la dissolution du PA, puis son passage à travers les membranes biologiques pour atteindre le sang.

• Les propriétés physico-chimiques du PA influencent fortement cette phase.

Absorption digestive

• Peut se faire à différents niveaux : bouche, tube digestif (voie orale), rectum (suppositoires).

• Estomac :

  • Surface d'échange de ~1 m².

  • pH acide.

  • Débit sanguin faible.

  • Concerne les molécules acides (forme moléculaire).

  • Temps de contact faible, donc absorption généralement faible.

  • Modification du pH gastrique (ex: par antiulcéreux) peut diminuer la résorption des acides faibles.

• Intestin grêle :

  • Surface d'échange très importante (200 à 300 m²).

  • pH plutôt alcalin.

  • Débit sanguin élevé (1 L/min).

  • L'absorption des médicaments (bases faibles) se fait majoritairement ici.

Biodisponibilité (F)

• Paramètre pharmacocinétique quantifiant l'absorption.

• Fraction de la dose du PA administré qui atteint la circulation générale.

• Par définition, après administration IV, la biodisponibilité est de 100%.

Biodisponibilité absolue

• Lorsque le médicament est administré par voie extravasculaire, F peut varier de 0 à 100%.

• Elle est calculée par : , où AUC est l'Area Under The Curve (aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps).

• Attention : La dose contenue dans un comprimé ne reflète pas toujours la quantité qui passe dans la circulation générale.

Biodisponibilité relative

• Permet de comparer deux formes du même médicament administrées par la même voie (ex: gélule vs comprimé).

• Calculée par : .

• Utilisée pour évaluer la bioéquivalence, critère essentiel pour la reconnaissance des médicaments génériques (comparabilité des AUC entre générique et princeps).

Vitesse d'absorption

• Paramètre pharmacocinétique quantifiant la rapidité de l'absorption.

• Appréciée par le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale .

La biodisponibilité et la vitesse d'absorption conditionnent les effets thérapeutiques et indésirables, en termes de délai d'apparition et d'intensité.

Facteurs influençant l'absorption

• Variations inter ou intra-individuelles.

• Propriétés physico-chimiques du PA : taille, poids moléculaire, pKa, liposolubilité.

• Forme galénique et modalités d'administration.

• Paramètres intrinsèques :

  • pH digestif, vitesse de la vidange gastrique, motilité.

  • Prise de médicaments associés (antiulcéreux, pansements digestifs).

  • Âge, pathologies.

  • Expression des transporteurs (ex: glycoprotéine P).

Facteurs limitant l'absorption : Effet de premier passage

• Perte d'une proportion du médicament ingéré avant son arrivée dans la circulation générale.

• Se produit lors du premier contact avec un organe doté de capacités de biotransformation (intestin ou foie, riches en enzymes).

III. La distribution

La distribution est la répartition du principe actif au niveau tissulaire pour atteindre son site d'action pharmacologique (effet) ou se diriger vers les organes d'élimination (métabolisation).

1. Transport sanguin et liaison aux protéines plasmatiques

Dans le compartiment plasmatique, le PA peut :

• Se dissoudre dans l'eau plasmatique.

• Se distribuer dans les éléments figurés du sang (globules rouges, blancs, plaquettes).

• Se lier (ou non) aux protéines plasmatiques circulantes (albumine, alpha-1-glycoprotéine).

Cet équilibre est décrit par la loi d'action de masse :

2. Notion de formes libre et liée du principe actif

La liaison aux protéines plasmatiques peut varier de 0 à 99% selon le PA.

Important : Seule la forme libre du PA est responsable de l'effet pharmacologique, de la diffusion tissulaire, de la biotransformation et de l'élimination.

3. Paramètres affectant la liaison du PA aux protéines plasmatiques

• Affinité : La préférence du PA pour l'albumine ou l'alpha-1-glycoprotéine. Une forte affinité signifie une liaison > 90-99%.

• Concentration en protéines plasmatiques : Peut varier selon la situation physiologique ou pathologique du patient.

• Compétition :

  • Entre un médicament et un produit endogène (ex: bilirubine).

  • Entre deux médicaments.

4. Diffusion des médicaments à travers la barrière fœto-placentaire

• Certains médicaments passent la barrière fœto-placentaire ou dans le lait maternel, ce qui peut les rendre contre-indiqués pendant la grossesse ou l'allaitement.

5. Volume de distribution ()

• C'est un volume apparent (théorique) dans lequel l'intégralité de la dose de médicament semble se répartir pour que sa concentration plasmatique soit égale à celle des tissus.

• Définit l'importance de la distribution dans les tissus, mais la distribution n'est jamais homogène.

• Calculé par : .

• Un grand ( pour un adulte) indique une distribution tissulaire élevée par rapport à la concentration plasmatique (ex: digoxine 380 L, flunitrazépam 5230 L).

• Un petit (proche du volume plasmatique, 3-4 L, ex: gentamicine 18 L) indique que le PA reste majoritairement dans le compartiment plasmatique.

IV. La métabolisation (Biotransformation)

La métabolisation est le processus biochimique et irréversible de conversion d'une espèce chimique en une autre.

• Finalité : la détoxication de l'organisme, en éliminant les xénobiotiques par modification de leurs structures chimiques (passage de molécules liposolubles apolaires à des molécules hydrosolubles polaires pour faciliter leur élimination, notamment urinaire).

• Exception des pro-médicaments (prodrogues) : ce sont des médicaments inactifs dans leur forme initiale qui nécessitent une biotransformation pour devenir actifs. Le métabolite est alors la forme active.

Lieu principal de la biotransformation : le foie

• Mais aussi : cerveau (BHE), poumons, reins, sang, tube digestif (entérocytes).

• Transformation des PA en métabolites polaires et hydrosolubles pour faciliter leur élimination.

Les réactions de phase I (réactions de fonctionnalisation)

• Visent à augmenter l'hydrophilie ou à diminuer la lipophilie du PA.

• Types de réactions :

  • Hydroxylation, oxydation.

  • N-oxydation, S-oxydation.

  • N ou O désalkylation.

• Enzymes de la phase I : principalement la superfamille des cytochromes P450 (CYP450).

  • Nombreuses isoenzymes (classées en familles et sous-groupes).

  • Chaque famille métabolise des substrats spécifiques.

Les réactions de phase II (réactions de conjugaison)

• Réalisées par des transférases.

• Types de conjugaison :

  • À l'acide glucuronique (glucurono-conjugaison) par les UDP-glucuronyltransférases.

  • À un groupe sulfate (sulfo-conjugaison).

  • À un glutathion.

• Autres transférases impliquées : NAT (N-acétyltransférase), GST (Glutathion-S-Transférase).

Exemple de la morphine

Un même PA peut subir différentes réactions, et les métabolites peuvent être actifs ou inactifs.

Pourquoi connaître la biotransformation des médicaments ?

1. Interactions médicamenteuses

   • Certains médicaments induisent la synthèse des CYP450 (augmentation activité enzymatique → diminution conc. méd. → perte d'efficacité ou toxicité si métabolite toxique).

   • Certains médicaments inhibent l'activité des CYP450 (diminution activité enzymatique → augmentation conc. méd. → renforcement efficacité ou toxicité).

   • Cas particulier pour les pro-médicaments où l'inhibition peut réduire l'activation et l'induction peut l'augmenter.

2. Susceptibilité génétique

   • Polymorphisme génétique : Existence de différentes versions alléliques d'un même gène (>1% de fréquence).

     • Duplication du gène : risque d'inefficacité ou de toxicité.

     • Délétion du gène : risque de toxicité.

     • Mutation du gène : risque de toxicité.

   • Exemple : CYP2D6, enzyme transformant la codéine en morphine.

     • Patients "métaboliseurs ultra-rapides" (duplication du gène) transforment plus de codéine en morphine, entraînant sédation et douleurs abdominales.

   • Le polymorphisme concerne aussi les enzymes de phase II.

V. L'élimination (Excrétion)

L'élimination est l'excrétion des principes actifs de l'organisme.

• Voie principale : élimination rénale/urinaire (pour molécules hydrophiles).

• Voies secondaires : biliaire (foie), fécale et pulmonaire. En cas d'insuffisance d'un organe, risque de toxicité.

• Voies accessoires : sueur, phanères (cheveux, poils, ongles), salive.

Excrétion urinaire

Processus complexe impliquant plusieurs étapes au niveau du rein :

1. Filtration glomérulaire :

   • Processus passif de filtration du plasma pour former l'urine primitive (~200L/24h).

   • Concerne les solutés de poids moléculaire (l'albumine à n'est pas filtrée).

   • Seule la fraction libre du médicament est filtrée (rôle crucial de la liaison aux protéines plasmatiques).

2. Sécrétion tubulaire :

   • Transport des substances du plasma péritubulaire vers la lumière tubulaire.

   • Phénomène actif, implique des transporteurs, est saturable et peut subir des phénomènes de compétition.

   • Concerne la forme libre ou liée du PA (si l'affinité pour le transporteur est supérieure à celle pour les protéines plasmatiques).

3. Réabsorption tubulaire :

   • Passage d'une molécule de la lumière du néphron vers le sang.

   • Peut être active (Na⁺, K⁺, glucose, acides aminés, certains médicaments) ou passive (dépend du pH, pour l'eau, molécules neutres et liposolubles).

Au final, la quantité de médicament excrétée (Q) est : .

Notion de Clairance (Cl)

• La clairance est le volume de plasma totalement épuré d'une substance par unité de temps.

• Quantifie l'élimination d'un médicament et est spécifique à chaque organe ou globale.

• Clairance = Débit sanguin Coefficient d'extraction de l'organe.

• Le coefficient d'extraction (E) mesure l'efficacité d'un organe à extraire une substance du sang : .

Calcul de la clairance

• Clairance totale : .

• Après administration IV : .

• Après administration orale : (où F est la biodisponibilité).

Notion de Demi-vie d'élimination ()

• Temps nécessaire pour diviser par deux la concentration plasmatique d'un médicament.

• Calculée par : .

• Permet de prédire :

  • Quand un médicament atteindra l'état d'équilibre après administrations répétées : après .

  • L'élimination quasi-totale () du médicament : après .

Chapitre 3 : Médicaments et cibles

Les médicaments agissent en interagissant avec des cibles moléculaires spécifiques dans l'organisme.

I. La diversité des cibles – les récepteurs

Les récepteurs sont des protéines qui lient spécifiquement un ligand (molécule endogène ou médicament) et répondent à cette liaison en initiant une cascade d'événements cellulaires.

A. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) – Récepteurs métabotropes

• Les plus nombreux, cibles d'un grand nombre de médicaments.

• Récepteurs à 7 domaines transmembranaires.

• Couplés à des protéines G (Gs, Gi, Go, Gq).

• Mécanisme d'action :

  1. Fixation du ligand au récepteur.

  2. Activation d'une protéine G.

  3. Transduction du signal aux effecteurs (adénylate cyclase, phospholipases).

• Exemples : récepteurs adrénergiques, récepteurs opioïdes.

• Phénomène de désensibilisation : perte de réactivité cellulaire à un médiateur après exposition prolongée. Tous les RCPG le présentent.

• Phénomène de tolérance : besoin d'augmenter les doses d'un médicament pour obtenir le même effet (directement lié à la désensibilisation).

  • Exemples : récepteurs β2 adrénergiques (β2-mimétiques pour l'asthme), récepteurs opioïdes (morphine, codéine).

• Exemple des récepteurs adrénergiques (dans SNC, poumons, vaisseaux, cœur) :

  • Récepteurs β2 adrénergiques dans les poumons : la fixation des catécholamines active une protéine Gs, puis l'adénylate cyclase, produisant de l'AMP cyclique. Une cascade de signalisation aboutit à la relaxation des cellules musculaires lisses et à la bronchodilatation.

B. Récepteurs-canaux (canaux activés par ligand) – Récepteurs ionotropes

• Glycoprotéines membranaires à pore central sélectivement perméable à certains ions après activation par un ligand.

• Phénomènes de désensibilisation possibles après exposition soutenue.

• Exemples :

  • Récepteurs nicotiniques : ligand naturel = acétylcholine (Ach).

  • Récepteurs GABA-A : ligand naturel = GABA. À la surface des neurones, leur activation ouvre le canal, laissant passer les ions Cl⁻ à l'intérieur du neurone, entraînant une hyperpolarisation et une inhibition. Les benzodiazépines (alprazolam, bromazépam) sont des agonistes qui facilitent cette ouverture, produisant des effets anxiolytiques et anticonvulsivants.

C. Récepteurs à activité enzymatique intrinsèque (guanylate cyclase, tyrosine kinase, sérine/thréonine kinase)

• La fixation du ligand provoque une dimérisation du récepteur, puis une autophosphorylation sur certains acides aminés intracellulaires, activant des protéines enzymatiques.

• Exemple : récepteur à l'insuline : C'est un dimère même à l'état basal. L'activation entraîne une cascade de signalisation qui conduit à l'exocytose des transporteurs de glucose GLUT-4 à la surface cellulaire, permettant l'entrée du glucose.

D. Récepteurs intracellulaires (nucléaires)

• Famille de protéines comportant un site de liaison au ligand et un site de liaison à l'ADN.

• Impliqués dans la régulation de l'expression des gènes (activation ou répression de la transcription).

• Les ligands sont lipophiles pour traverser la membrane cellulaire.

• Mécanisme de fonctionnement :

  • En l'absence de ligand, certains récepteurs nucléaires sont associés à des protéines HSP (Heat Shock Proteins).

  • En présence du ligand, il se fixe au récepteur, libérant les HSP. Le complexe ligand-récepteur activé se dimérise, migre dans le noyau, et se fixe sur des régions spécifiques de l'ADN, modulant la transcription.

• Exemples : récepteurs aux stéroïdes.

  • Récepteurs GR (glucocorticoïdes), MR (minéralocorticoïdes), AR (androgènes), ER (œstrogènes), PR (progestagènes).

  • Exemple : la dexaméthasone (agoniste GR) a une action anti-inflammatoire. Le tamoxifène (antagoniste ER) est un anticancéreux pour certains cancers du sein.

II. La diversité des cibles : les canaux, pompes, transporteurs et enzymes

Canaux ioniques

• Glycoprotéines membranaires avec une structure hydrophile interne permettant le passage des ions.

• Caractérisés par une sélectivité et ne consomment pas d'énergie.

• Activés par divers stimuli (voltage, stress mécanique).

• Exemple : canaux calciques voltage-dépendants (LTCC) sur les cellules musculaires lisses. Activés par le voltage, ils permettent l'entrée de Ca²⁺, essentiel à la contraction. Les bloqueurs de ces canaux (vérapamil, diltiazem, dihydropyridines) réduisent le Ca²⁺ intracellulaire, entraînant une vasodilatation et une baisse de la tension artérielle (traitement de l'HTA).

Transporteurs et pompes ioniques

• Protéines assurant le transport d'ions ou petites molécules à travers les membranes.

• Les pompes consomment de l'énergie (ATPases).

• Exemple : pompe à protons (H⁺/K⁺-ATPase) sur les cellules pariétales de l'estomac. Maintient le pH acide de la lumière gastrique. Les inhibiteurs de la pompe à protons (pantoprazole, oméprazole) réduisent l'acidité gastrique, traitant l'ulcère gastrique.

• Exemple : transporteurs de la sérotonine (SERT) sur les neurones présynaptiques. Assurent la recapture de la sérotonine dans la fente synaptique. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, sertraline) augmentent la concentration de sérotonine dans la fente, ayant des propriétés antidépressives.

Enzymes

• Protéines qui catalysent la transformation d'un substrat en un métabolite. Très nombreuses.

• Peuvent être des enzymes humaines ou des enzymes d'agents infectieux.

• Exemples d'enzymes humaines cibles :

  • Cyclooxygénases (COX) : Produisent des prostaglandines à partir de l'acide arachidonique. Les prostaglandines induisent l'inflammation (vasodilatation, douleur, œdème) et protègent la muqueuse gastrique. Les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) comme l'ibuprofène inhibent les COX, ayant un effet anti-inflammatoire et antalgique, mais avec un risque de toxicité gastrique.

  • Enzymes de conversion de l'angiotensine (ECA), phosphodiestérases.

• Exemples d'enzymes d'agents infectieux cibles :

  • Transcriptase inverse du VIH, β-lactamases (bactéries).

III. La diversité des mécanismes d'action des médicaments

Mécanismes d'action principaux

• Effet de substitution : Remplacement d'une substance ou d'un type cellulaire déficient.

  • Exemple : Insuline chez les diabétiques de type 1 (défaut de synthèse d'insuline par le pancréas).

• Interaction physico-chimique : Effet pharmacologique indépendant de la liaison à une cible spécifique.

  • Effets osmotiques, chélateurs, neutralisants, absorbants, électrostatiques.

  • Exemple : Gaviscon (antiacide, base composé de sodium et alginate de sodium).

• Interaction avec le métabolisme basal : Modification du métabolisme cellulaire ou d'un processus biochimique.

  • Exemple : AINS (diclofénac, ibuprofène) inhibent les cyclooxygénases, réduisant l'inflammation et la douleur.

• Modification des échanges ioniques : Blocage ou activation de canaux, récepteurs-canaux ou pompes ioniques.

  • Exemple : Benzodiazépines (agonistes GABA-A) augmentent l'entrée de chlorure dans le neurone.

  • Bloqueurs des canaux calciques (vérapamil, diltiazem).

  • Digoxine (bloque la pompe Na⁺/K⁺-ATPase).

• Interaction avec un agent infectieux : Ciblage des constituants spécifiques des bactéries, champignons, virus, parasites.

  • Exemple : β-lactamines (antibiotiques) inhibent la synthèse de la paroi bactérienne.

  • Antiviraux (inhibiteurs de protéases VIH).

  • Antifongiques, antiparasitaires.

Important : Des médicaments avec des mécanismes d'action différents peuvent avoir le même effet thérapeutique.

Chapitre 4 : Notions de pharmacodynamie

La pharmacodynamie quantifie un effet pharmacologique et étudie la relation entre la dose de PA et l'effet pharmacologique observé.

I. Introduction

La pharmacodynamie s'étudie à deux niveaux :

• Études de liaison : mesurent la capacité du PA à se lier à une cible moléculaire.

• Études fonctionnelles : mesurent la capacité du PA à induire un effet pharmacologique.

Ces études peuvent être menées in vitro (récepteurs purifiés, fragments membranaires, cellules isolées, organes isolés) ou in vivo.

Schéma : PA + Récepteur → Formation du complexe PA-Récepteur → Effet pharmacologique.

II. Les études de liaison

Généralités

• La capacité de liaison dépend des propriétés physico-chimiques du PA et de son affinité pour la cible.

• L'occupation des récepteurs par le ligand obéit à la loi d'action de masse, avec un équilibre dynamique dépendant des concentrations.

• Formule : (où = ligand, = récepteur, = complexe ligand-récepteur).

Liaison du PA à une cible moléculaire

• Le pourcentage de récepteurs occupés augmente avec la concentration du ligand jusqu'à un plateau (saturation des récepteurs).

Constante de dissociation (Kd)

• Quantifie l'affinité d'un ligand pour une cible moléculaire.

• est la concentration de ligand nécessaire pour occuper 50% des récepteurs.

• Plus est faible, plus l'affinité est élevée.

Sélectivité de la liaison ligand-récepteur

• Dépend de l'affinité préférentielle du ligand pour un récepteur et de sa concentration.

• La sélectivité est relative à la concentration :

  • À faible dose, un ligand peut avoir un effet sélectif (Effet 1).

  • À forte dose, il peut se lier à d'autres cibles, entraînant des effets additionnels (Effets 1 + 3).

III. Les études fonctionnelles

Généralités

Deux types de réponses pharmacologiques évaluées :

• Quantitative : mesure l'intensité de l'effet en fonction de la concentration de PA (ex: force de contraction d'un vaisseau isolé).

• Qualitative (tout-ou-rien) : étudie le pourcentage d'individus qui présentent une réponse (ex: survenue de la mort, succès/échec thérapeutique).

Relation concentration-effet (Courbes dose-réponse)

• Les courbes ont souvent une forme sigmoïdienne.

• La partie centrale montre un effet proportionnel au logarithme de la concentration.

• est le paramètre qui quantifie l'efficacité d'un agoniste.

Activité intrinsèque

Capacité du ligand à produire un effet plus ou moins intense en se liant au récepteur. Elle définit :

• Les agonistes entiers : induisent un effet pharmacologique maximal, activité intrinsèque = 1.

  • L'occupation d'une faible proportion de récepteurs peut suffire pour atteindre l'effet maximal grâce à l'amplification du signal. Les récepteurs non mobilisés sont les "récepteurs de réserve".

• Les agonistes partiels : induisent un effet mais dont la réponse maximale est inférieure à celle d'un agoniste entier, activité intrinsèque entre 0 et 1 (exclusivement).

  • Nécessitent plus de récepteurs pour un effet maximal, et l'effet maximal est plus faible.

• Les antagonistes : activité intrinsèque nulle, n'induisent pas de réponse pharmacologique propre, mais empêchent la fixation d'autres ligands endogènes ou médicamenteux.

Concentration efficace 50 (CE50)

• Courbe quantitative : Concentration en PA qui induit 50% de l'effet maximal.

• Courbe qualitative : Concentration en PA qui induit l'effet chez 50% des individus.

• La CE50 mesure la puissance de l'agoniste (plus CE50 est faible, plus l'agoniste est puissant).

Comparaison de la puissance et de l'efficacité

• La puissance () et l'efficacité () sont des paramètres essentiels pour le screening pharmacologique.

Notion d'antagoniste

Molécule avec une activité intrinsèque nulle, dont l'effet est étudié indirectement, visant à empêcher ou limiter la liaison d'un agoniste à un récepteur.

• Antagoniste compétitif :

  • Se fixe sur le même site de liaison que l'agoniste.

  • Affinité souvent supérieure, il déplace l'agoniste.

  • Provoque un décalage de la courbe dose-réponse de l'agoniste vers la DROITE, l' restant identique (car un supplément d'agoniste peut surmonter l'antagonisme).

• Antagoniste non compétitif :

  • Se lie sur le même récepteur que l'agoniste mais sur un site de liaison distinct (allostérique).

  • Induit des modifications conformationnelles du récepteur, diminuant l'efficacité de l'agoniste.

  • Provoque une baisse de l' de l'agoniste et peut décaler la courbe vers la droite.

IV. Marge thérapeutique et index thérapeutique

Marge thérapeutique

• Un médicament peut générer des effets indésirables, souvent dose-dépendants et liés à une perte de sélectivité.

• On distingue :

  • La courbe dose-effet thérapeutique.

  • La courbe dose-effet toxique (observée à des concentrations plus élevées, où la CE50 devient une CT50 pour la toxicité).

• La marge thérapeutique est l'intervalle de concentration (ou de doses) pour lequel l'utilisation du médicament offre le meilleur rapport bénéfice/risque.

  • Au-delà : risque accru de toxicité.

  • En deçà : risque d'inefficacité.

• Marge thérapeutique étroite : Si les CE50 (efficacité) et CT50 (toxicité) sont très proches. Ces médicaments nécessitent un suivi thérapeutique pharmacologique strict.

  • Exemples : Digoxine, Phénobarbital, Carbamazépine.

Index thérapeutique

• Utilisé en toxicologie, notamment en développement préclinique.

• DL50 (Dose Létale 50) : Dose entraînant la mort de 50% des animaux testés.